Dankie dat u Nature.com besoek het. Die blaaierweergawe wat u gebruik, het beperkte CSS-ondersteuning. Vir die beste ervaring beveel ons aan dat u 'n opgedateerde blaaier gebruik (of Verenigbaarheidsmodus in Internet Explorer deaktiveer). Intussen, om voortgesette ondersteuning te verseker, sal ons die webwerf sonder style en JavaScript weergee.
'n Karrousel wat drie skyfies gelyktydig wys. Gebruik die Vorige en Volgende knoppies om deur drie skyfies op 'n slag te beweeg, of gebruik die skuifknoppies aan die einde om deur drie skyfies op 'n slag te beweeg.
Additiewe vervaardiging verander die manier waarop navorsers en nyweraars chemiese toestelle ontwerp en vervaardig om aan hul spesifieke behoeftes te voldoen. In hierdie artikel rapporteer ons die eerste voorbeeld van 'n vloeireaktor wat gevorm word deur ultrasoniese additiewe vervaardiging (UAM) laminering van 'n soliede metaalplaat met direk geïntegreerde katalitiese onderdele en sensorelemente. UAM-tegnologie oorkom nie net baie van die beperkings wat tans verband hou met die additiewe vervaardiging van chemiese reaktore nie, maar brei ook die vermoëns van sulke toestelle aansienlik uit. 'n Aantal biologies belangrike 1,4-disubstitueerde 1,2,3-triasoolverbindings is suksesvol gesintetiseer en geoptimaliseer deur 'n Cu-gemedieerde 1,3-dipolêre Huisgen sikloadditiereaksie met behulp van die UAM-chemiefasiliteit. Deur die unieke eienskappe van UAM en deurlopende vloeiverwerking te gebruik, is die toestel in staat om voortdurende reaksies te kataliseer, asook om intydse terugvoer te verskaf om reaksies te monitor en te optimaliseer.
As gevolg van sy beduidende voordele bo sy grootmaat-eweknie, is vloeichemie 'n belangrike en groeiende veld in beide akademiese en industriële omgewings as gevolg van sy vermoë om die selektiwiteit en doeltreffendheid van chemiese sintese te verhoog. Dit strek van die vorming van eenvoudige organiese molekules1 tot farmaseutiese verbindings2,3 en natuurlike produkte4,5,6. Meer as 50% van reaksies in die fyn chemiese en farmaseutiese nywerhede kan baat vind by deurlopende vloei7.
In onlangse jare was daar 'n groeiende tendens van groepe wat tradisionele glasware- of vloeichemietoerusting wil vervang met aanpasbare chemiese "reaktore"8. Die iteratiewe ontwerp, vinnige vervaardiging en driedimensionele (3D) vermoëns van hierdie metodes is nuttig vir diegene wat hul toestelle wil aanpas vir 'n spesifieke stel reaksies, toestelle of toestande. Tot op hede het hierdie werk byna uitsluitlik gefokus op die gebruik van polimeer-gebaseerde 3D-druktegnieke soos stereolitografie (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 en inkstraaldrukwerk7,15,16. Die gebrek aan betroubaarheid en vermoë van sulke toestelle om 'n wye reeks chemiese reaksies/ontledings uit te voer17, 18, 19, 20 is 'n belangrike beperkende faktor vir die wyer toepassing van AM in hierdie veld17, 18, 19, 20.
As gevolg van die toenemende gebruik van vloeichemie en die gunstige eienskappe wat met AM geassosieer word, moet beter tegnieke ondersoek word wat gebruikers in staat sal stel om vloeireaksievate met verbeterde chemie en analitiese vermoëns te vervaardig. Hierdie metodes behoort gebruikers in staat te stel om te kies uit 'n reeks hoësterkte- of funksionele materiale wat onder 'n wye reeks reaksietoestande kan werk, asook om verskeie vorme van analitiese uitsette van die toestel te fasiliteer om monitering en beheer van die reaksie moontlik te maak.
Een additiewe vervaardigingsproses wat gebruik kan word om pasgemaakte chemiese reaktore te ontwikkel, is Ultrasoniese Additiewe Vervaardiging (UAM). Hierdie vastetoestand-plaatlamineringsmetode pas ultrasoniese vibrasies toe op dun metaalfoelies om hulle laag vir laag aan mekaar te bind met minimale volumetriese verhitting en 'n hoë mate van plastiese vloei 21, 22, 23. Anders as die meeste ander AM-tegnologieë, kan UAM direk geïntegreer word met subtraktiewe produksie, bekend as 'n hibriede vervaardigingsproses, waarin periodieke in-situ numeriese beheer (CNC) freeswerk of laserverwerking die netto vorm van die laag gebonde materiaal 24, 25 bepaal. Dit beteken dat die gebruiker nie beperk is tot die probleme wat verband hou met die verwydering van oorblywende oorspronklike boumateriaal uit klein vloeistofkanale nie, wat dikwels die geval is in poeier- en vloeistofstelsels AM26,27,28. Hierdie ontwerpvryheid strek ook tot die keuse van beskikbare materiale – UAM kan kombinasies van termies soortgelyke en uiteenlopende materiale in 'n enkele prosesstap bind. Die keuse van materiaalkombinasies verder as die smeltproses beteken dat die meganiese en chemiese vereistes van spesifieke toepassings beter nagekom kan word. Benewens soliede binding, is 'n ander verskynsel wat met ultrasoniese binding voorkom, die hoë vloeibaarheid van plastiekmateriale by relatief lae temperature29,30,31,32,33. Hierdie unieke kenmerk van UAM laat toe dat meganiese/termiese elemente tussen metaallae geplaas word sonder skade. Ingeboude UAM-sensors kan die aflewering van intydse inligting vanaf die toestel aan die gebruiker deur middel van geïntegreerde analise fasiliteer.
Vorige werk deur die outeurs32 het die vermoë van die UAM-proses gedemonstreer om metaalagtige 3D-mikrofluidiese strukture met ingebedde sensoriese vermoëns te skep. Hierdie toestel is slegs vir moniteringsdoeleindes. Hierdie artikel bied die eerste voorbeeld van 'n mikrofluidiese chemiese reaktor wat deur UAM vervaardig word, 'n aktiewe toestel wat nie net chemiese sintese met struktureel geïntegreerde katalitiese materiale beheer nie, maar ook veroorsaak. Die toestel kombineer verskeie voordele wat verband hou met UAM-tegnologie in die vervaardiging van 3D-chemiese toestelle, soos: die vermoë om 'n volledige 3D-ontwerp direk vanaf 'n rekenaargesteunde ontwerp (CAD) model in 'n produk te omskep; multi-materiaal vervaardiging vir 'n kombinasie van hoë termiese geleidingsvermoë en katalitiese materiale, sowel as termiese sensors wat direk tussen die reaktantstrome ingebed is vir presiese beheer en bestuur van die reaksietemperatuur. Om die funksionaliteit van die reaktor te demonstreer, is 'n biblioteek van farmaseuties belangrike 1,4-gedisubstitueerde 1,2,3-triasoolverbindings gesintetiseer deur koper-gekataliseerde 1,3-dipolêre Huisgen sikloaddisie. Hierdie werk beklemtoon hoe die gebruik van materiaalkunde en rekenaargesteunde ontwerp nuwe moontlikhede en geleenthede vir chemie deur interdissiplinêre navorsing kan oopmaak.
Alle oplosmiddels en reagense is aangekoop van Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI, of Fischer Scientific en gebruik sonder voorafgaande suiwering. 1H- en 13C-NMR-spektra wat onderskeidelik by 400 en 100 MHz opgeneem is, is verkry op 'n JEOL ECS-400 400 MHz-spektrometer of 'n Bruker Avance II 400 MHz-spektrometer met CDCl3 of (CD3)2SO3 as oplosmiddel. Alle reaksies is uitgevoer met behulp van die Uniqsis FlowSyn-vloeichemieplatform.
UAM is gebruik om al die toestelle in hierdie studie te vervaardig. Die tegnologie is in 1999 uitgevind en die tegniese besonderhede, bedryfsparameters en ontwikkelings sedert die uitvinding daarvan kan bestudeer word met behulp van die volgende gepubliseerde materiaal34,35,36,37. Die toestel (Fig. 1) is geïmplementeer met behulp van 'n swaar 9 kW SonicLayer 4000® UAM-stelsel (Fabrisonic, Ohio, VSA). Die materiale wat vir die vloeitoestel gekies is, was Cu-110 en Al 6061. Cu-110 het 'n hoë koperinhoud (minimum 99.9% koper), wat dit 'n goeie kandidaat maak vir kopergekataliseerde reaksies en word dus as 'n "aktiewe laag binne die mikroreaktor" gebruik. Al 6061O word as die "bulk"-materiaal gebruik. , sowel as die interkalasielaag wat vir analise gebruik word; interkalasie van hulplegeringskomponente en gegloeide toestand in kombinasie met die Cu-110-laag. is chemies stabiel gevind met die reagense wat in hierdie werk gebruik is. Al 6061O in kombinasie met Cu-110 word ook beskou as 'n versoenbare materiaalkombinasie vir UAM en is dus 'n geskikte materiaal vir hierdie studie38,42. Hierdie toestelle word in Tabel 1 hieronder gelys.
Reaktorvervaardigingstappe (1) 6061 aluminiumlegeringsubstraat (2) Vervaardiging van onderste kanaal van koperfoelie (3) Invoeging van termokoppels tussen lae (4) Boonste kanaal (5) Inlaat en uitlaat (6) Monolitiese reaktor.
Die vloeistofkanaalontwerpfilosofie is om 'n kronkelende pad te gebruik om die afstand wat die vloeistof binne die skyfie aflê, te verhoog terwyl 'n hanteerbare skyfiegrootte gehandhaaf word. Hierdie toename in afstand is wenslik om die kontaktyd tussen katalisator en reaktant te verhoog en uitstekende produkopbrengste te lewer. Die skyfies gebruik 90°-buigings aan die punte van 'n reguit pad om turbulente vermenging binne die toestel44 te veroorsaak en die kontaktyd van die vloeistof met die oppervlak (katalisator) te verhoog. Om die vermenging wat bereik kan word verder te verbeter, sluit die ontwerp van die reaktor twee reaktansinlate in wat in 'n Y-verbinding gekombineer is voordat dit die mengspoelgedeelte binnegaan. Die derde ingang, wat die vloei halfpad deur sy verblyfplek kruis, is ingesluit in die plan vir toekomstige meerstadium-sintesereaksies.
Alle kanale het 'n vierkantige profiel (geen tapshoeke nie), wat die resultaat is van die periodieke CNC-freeswerk wat gebruik word om die kanaalgeometrie te skep. Die kanaalafmetings word gekies om 'n hoë (vir 'n mikroreaktor) volumetriese opbrengs te bied, maar klein genoeg om interaksie met die oppervlak (katalisators) vir die meeste van die vloeistowwe wat dit bevat, te vergemaklik. Die toepaslike grootte is gebaseer op die outeurs se vorige ervaring met metaal-vloeistof-reaksietoestelle. Die interne afmetings van die finale kanaal was 750 µm x 750 µm en die totale reaktorvolume was 1 ml. 'n Ingeboude konnektor (1/4″-28 UNF-draad) is in die ontwerp ingesluit om maklike koppelvlak van die toestel met kommersiële vloeichemie-toerusting moontlik te maak. Kanaalgrootte word beperk deur die dikte van die foeliemateriaal, die meganiese eienskappe daarvan en die bindingsparameters wat met ultrasonika gebruik word. By 'n sekere breedte vir 'n gegewe materiaal sal die materiaal in die geskepte kanaal "sak". Daar is tans geen spesifieke model vir hierdie berekening nie, dus word die maksimum kanaalwydte vir 'n gegewe materiaal en ontwerp eksperimenteel bepaal, in welke geval 'n breedte van 750 µm nie deursakking sal veroorsaak nie.
Die vorm (vierkant) van die kanaal word bepaal met behulp van 'n vierkantige snyer. Die vorm en grootte van die kanale kan op CNC-masjiene verander word met behulp van verskillende snygereedskap om verskillende vloeisnelhede en eienskappe te verkry. 'n Voorbeeld van die skep van 'n geboë kanaal met 'n 125 µm-gereedskap kan gevind word in Monaghan45. Wanneer die foelielaag plat aangebring word, sal die aanwending van die foeliemateriaal op die kanale 'n plat (vierkantige) oppervlak hê. In hierdie werk is 'n vierkantige kontoer gebruik om die kanaalsimmetrie te behou.
Tydens 'n geprogrammeerde pouse in produksie word termokoppeltemperatuursensors (tipe K) direk in die toestel ingebou tussen die boonste en onderste kanaalgroepe (Fig. 1 – stadium 3). Hierdie termokoppels kan temperatuurveranderinge van -200 tot 1350 °C beheer.
Die metaalafsettingsproses word deur die UAM-horing uitgevoer met behulp van metaalfoelie van 25,4 mm breed en 150 mikron dik. Hierdie lae foelie word in 'n reeks aangrensende stroke verbind om die hele bou-area te bedek; die grootte van die afgezette materiaal is groter as die finale produk, aangesien die aftrekproses die finale skoon vorm skep. CNC-bewerking word gebruik om die eksterne en interne kontoere van die toerusting te bewerkstellig, wat lei tot 'n oppervlakafwerking van die toerusting en kanale wat ooreenstem met die gekose gereedskap en CNC-prosesparameters (in hierdie voorbeeld, ongeveer 1,6 µm Ra). Deurlopende, deurlopende ultrasoniese materiaalbespuiting en bewerkingsiklusse word dwarsdeur die toestel se vervaardigingsproses gebruik om te verseker dat dimensionele akkuraatheid gehandhaaf word en dat die voltooide onderdeel aan CNC-fynfreespresisievlakke voldoen. Die breedte van die kanaal wat vir hierdie toestel gebruik word, is klein genoeg om te verseker dat die foeliemateriaal nie in die vloeistofkanaal "sak" nie, dus het die kanaal 'n vierkantige dwarssnit. Moontlike gapings in die foeliemateriaal en die parameters van die UAM-proses is eksperimenteel deur die vervaardigingsvennoot (Fabrisonic LLC, VSA) bepaal.
Studies het getoon dat daar by die koppelvlak 46, 47 van die UAM-verbinding min diffusie van elemente is sonder addisionele hittebehandeling, dus vir die toestelle in hierdie werk bly die Cu-110-laag anders as die Al 6061-laag en verander dramaties.
Installeer 'n voorafgekalibreerde terugdrukreguleerder (BPR) teen 250 psi (1724 kPa) stroomaf van die reaktor en pomp water deur die reaktor teen 'n tempo van 0.1 tot 1 ml min-1. Die reaktordruk is gemonitor met behulp van die FlowSyn-druktransduktor wat in die stelsel ingebou is om te verseker dat die stelsel 'n konstante, bestendige druk kon handhaaf. Potensiële temperatuurgradiënte in die vloeireaktor is getoets deur te kyk vir enige verskille tussen die termokoppels wat in die reaktor ingebou is en die termokoppels wat in die verhittingsplaat van die FlowSyn-skyfie ingebou is. Dit word bereik deur die geprogrammeerde warmplaattemperatuur tussen 100 en 150 °C in 25 °C-inkremente te verander en enige verskille tussen die geprogrammeerde en aangetekende temperature te monitor. Dit is bereik met behulp van die tc-08-datalogger (PicoTech, Cambridge, VK) en die gepaardgaande PicoLog-sagteware.
Die toestande vir die sikloaddisiereaksie van fenielasetileen en jodoëtaan is geoptimaliseer (Skema 1-Sikloaddissie van fenielasetileen en jodoëtaan, Skema 1-Sikloaddissie van fenielasetileen en jodoëtaan). Hierdie optimalisering is uitgevoer met behulp van 'n volledige faktoriële ontwerp van eksperimente (DOE) benadering, met behulp van temperatuur en verblyftyd as veranderlikes terwyl die alkyn:asiedverhouding op 1:2 vasgestel is.
Afsonderlike oplossings van natriumasied (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoëtaan (0.25 M, DMF) en fenielasetileen (0.125 M, DMF) is voorberei. 'n 1.5 ml-aliquot van elke oplossing is gemeng en deur die reaktor gepomp teen die verlangde vloeitempo en temperatuur. Die respons van die model is geneem as die verhouding van die piekarea van die triasoolproduk tot die uitgangsmateriaal van fenielasetileen en is bepaal met behulp van hoëprestasievloeistofchromatografie (HPLC). Vir analise-konsekwentheid is alle reaksies onmiddellik nadat die reaksiemengsel die reaktor verlaat het, geneem. Die parameterreekse wat vir optimalisering gekies is, word in Tabel 2 getoon.
Alle monsters is geanaliseer met behulp van 'n Chromaster HPLC-stelsel (VWR, PA, VSA) wat bestaan ​​uit 'n kwaternêre pomp, kolomoond, veranderlike golflengte UV-detektor en outomatiese monsternemer. Die kolom was 'n Equivalence 5 C18 (VWR, PA, VSA), 4.6 x 100 mm, 5 µm deeltjiegrootte, gehou by 40°C. Die oplosmiddel was isokratiese metanol:water 50:50 teen 'n vloeitempo van 1.5 ml·min-1. Die inspuitvolume was 5 μl en die detektorgolflengte was 254 nm. Die % piekarea vir die DOE-monster is bereken uit slegs die piekarea van die oorblywende alkyn- en triasoolprodukte. Die invoer van die uitgangsmateriaal maak dit moontlik om die ooreenstemmende pieke te identifiseer.
Deur die resultate van die reaktoranalise met die MODDE DOE-sagteware (Umetrics, Malmö, Swede) te kombineer, is 'n deeglike tendensanalise van die resultate en die bepaling van die optimale reaksietoestande vir hierdie sikloaddisie moontlik gemaak. Deur die ingeboude optimiseerder te gebruik en alle belangrike modelterme te kies, word 'n stel reaksietoestande geskep wat ontwerp is om die piekarea van die produk te maksimeer terwyl die piekarea vir die asetileen-voermateriaal verminder word.
Oksidasie van die koperoppervlak in die katalitiese reaksiekamer is bewerkstellig deur 'n waterstofperoksiedoplossing (36%) te gebruik wat deur die reaksiekamer vloei (vloeitempo = 0.4 ml min-1, verblyftyd = 2.5 min) voor die sintese van elke triasoolverbinding.
Sodra die optimale stel toestande bepaal is, is dit op 'n reeks asetileen- en haloalkaanderivate toegepas om die samestelling van 'n klein sintesebiblioteek moontlik te maak, waardeur die moontlikheid gevestig is om hierdie toestande op 'n wyer reeks potensiële reagense toe te pas (Fig. 1).
Berei afsonderlike oplossings van natriumasied (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkane (0.25 M, DMF), en alkyne (0.125 M, DMF) voor. Porties van 3 ml van elke oplossing is gemeng en deur die reaktor gepomp teen 'n tempo van 75 µl/min en 'n temperatuur van 150°C. Die hele volume is in 'n flessie versamel en verdun met 10 ml etielasetaat. Die monsteroplossing is met 3 x 10 ml water gewas. Die waterige lae is gekombineer en met 10 ml etielasetaat geëkstraheer, daarna is die organiese lae gekombineer, met 3×10 ml pekelwater gewas, oor MgSO4 gedroog en gefiltreer, waarna die oplosmiddel in vakuum verwyder is. Monsters is gesuiwer deur silikagelkolomchromatografie met etielasetaat voor analise deur 'n kombinasie van HPLC, 1H NMR, 13C NMR en hoëresolusiemassaspektrometrie (HR-MS).
Alle spektra is verkry met behulp van 'n Thermofischer Precision Orbitrap massaspektrometer met ESI as die ionisasiebron. Alle monsters is voorberei met asetonitriel as oplosmiddel.
DLC-analise is uitgevoer op silikaplate met 'n aluminiumsubstraat. Die plate is gevisualiseer met UV-lig (254 nm) of vanillienkleuring en verhitting.
Alle monsters is geanaliseer met behulp van 'n VWR Chromaster-stelsel (VWR International Bpk., Leighton Buzzard, VK) toegerus met 'n outomatiseerder, 'n binêre pomp met 'n kolomoond en 'n enkelgolflengtedetektor. 'n ACE Equivalence 5 C18-kolom (150 x 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Bpk., Aberdeen, Skotland) is gebruik.
Inspuitings (5 µl) is direk vanaf die verdunde ru-reaksiemengsel (1:10 verdunning) gemaak en met water:metanol (50:50 of 70:30) geanaliseer, behalwe vir sommige monsters wat 'n 70:30 oplosmiddelstelsel (aangedui as stergetal) teen 'n vloeitempo van 1.5 ml/min gebruik het. Die kolom is by 40°C gehou. Die golflengte van die detektor is 254 nm.
Die % piekarea van die monster is bereken vanaf die piekarea van die oorblywende alkyn, slegs die triasoolproduk, en die invoer van die uitgangsmateriaal het dit moontlik gemaak om die ooreenstemmende pieke te identifiseer.
Alle monsters is geanaliseer met behulp van Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alle kalibrasiestandaarde is voorberei met behulp van 'n 1000 dpm Cu-standaardoplossing in 2% salpetersuur (SPEX Certi Prep). Alle standaarde is voorberei in 'n oplossing van 5% DMF en 2% HNO3, en alle monsters is 20 keer verdun met 'n monsteroplossing van DMF-HNO3.
UAM gebruik ultrasoniese metaalsweiswerk as 'n metode om die metaalfoelie wat gebruik word om die finale samestelling te skep, te verbind. Ultrasoniese metaalsweiswerk gebruik 'n vibrerende metaalgereedskap (genoem 'n horing of ultrasoniese horing) om druk toe te pas op die foelie/voorheen gekonsolideerde laag wat gebind/voorheen gekonsolideer moet word deur die materiaal te vibreer. Vir deurlopende werking het die sonotrode 'n silindriese vorm en rol dit oor die oppervlak van die materiaal en plak die hele area vas. Wanneer druk en vibrasie toegepas word, kan die oksiede op die oppervlak van die materiaal kraak. Konstante druk en vibrasie kan lei tot die vernietiging van die ruheid van die materiaal 36. Noue kontak met gelokaliseerde hitte en druk lei dan tot 'n vastefasebinding by die materiaal-koppelvlakke; dit kan ook kohesie bevorder deur die oppervlakenergie 48 te verander. Die aard van die bindingsmeganisme oorkom baie van die probleme wat verband hou met die veranderlike smelttemperatuur en hoë temperatuur-effekte wat in ander additiewe vervaardigingstegnologieë genoem word. Dit laat direkte verbinding (d.w.s. sonder oppervlakmodifikasie, vulstowwe of kleefmiddels) van verskeie lae van verskillende materiale in 'n enkele gekonsolideerde struktuur toe.
Die tweede gunstige faktor vir CAM is die hoë mate van plastiese vloei wat in metaalmateriale waargeneem word, selfs by lae temperature, d.w.s. ver onder die smeltpunt van metaalmateriale. Die kombinasie van ultrasoniese vibrasies en druk veroorsaak 'n hoë vlak van plaaslike korrelgrensmigrasie en herkristallisasie sonder die beduidende temperatuurverhoging wat tradisioneel met grootmaatmateriale geassosieer word. Tydens die skep van die finale samestelling kan hierdie verskynsel gebruik word om aktiewe en passiewe komponente tussen lae metaalfoelie, laag vir laag, in te bed. Elemente soos optiese vesel 49, versterking 46, elektronika 50 en termokoppels (hierdie werk) is suksesvol in UAM-strukture geïntegreer om aktiewe en passiewe saamgestelde samestellings te skep.
In hierdie werk is beide verskillende materiaalbindingsvermoëns en UAM-interkalasievermoëns gebruik om 'n ideale mikroreaktor vir katalitiese temperatuurbeheer te skep.
In vergelyking met palladium (Pd) en ander algemeen gebruikte metaalkatalisators, het Cu-katalise verskeie voordele: (i) Ekonomies is Cu goedkoper as baie ander metale wat in katalise gebruik word en is dus 'n aantreklike opsie vir die chemiese industrie (ii) die reeks Cu-gekataliseerde kruiskoppelingsreaksies brei uit en blyk ietwat komplementêr te wees tot Pd51, 52, 53-gebaseerde metodologieë (iii) Cu-gekataliseerde reaksies werk goed in die afwesigheid van ander ligande. Hierdie ligande is dikwels struktureel eenvoudig en goedkoop. Indien verlang, terwyl dié wat in Pd-chemie gebruik word, dikwels kompleks, duur en lugsensitief is (iv) Cu, veral bekend vir sy vermoë om alkyne in sintese te bind, soos Sonogashira se bimetalliese gekataliseerde koppeling en sikloaddisie met asiede (klikchemie) (v) Cu kan ook die arilering van sommige nukleofiele in Ullmann-tipe reaksies bevorder.
Onlangs is voorbeelde van heterogenisering van al hierdie reaksies in die teenwoordigheid van Cu(0) gedemonstreer. Dit is grootliks te danke aan die farmaseutiese industrie en die groeiende fokus op die herwinning en hergebruik van metaalkatalisators55,56.
Die 1,3-dipolêre sikloadditiereaksie tussen asetileen en asied aan 1,2,3-triasool, wat die eerste keer deur Huisgen in die 1960's57 voorgestel is, word beskou as 'n sinergistiese demonstrasiereaksie. Die gevolglike 1,2,3-triasoolfragmente is van besondere belang as 'n farmakofoor in geneesmiddelontdekking as gevolg van hul biologiese toepassings en gebruik in verskeie terapeutiese middels 58.
Hierdie reaksie het hernude aandag gekry toe Sharpless en ander die konsep van "klikchemie"59 bekendgestel het. Die term "klikchemie" word gebruik om 'n robuuste en selektiewe stel reaksies te beskryf vir die vinnige sintese van nuwe verbindings en kombinatoriese biblioteke met behulp van heteroatomiese binding (CXC)60. Die sintetiese aantrekkingskrag van hierdie reaksies is te danke aan die hoë opbrengste wat daarmee geassosieer word. Die toestande is eenvoudig, die weerstand teen suurstof en water, en die produkskeiding is eenvoudig61.
Die klassieke 1,3-dipool Huisgen sikloaddisie val nie in die "klikchemie"-kategorie nie. Medal en Sharpless het egter gedemonstreer dat hierdie asied-alkyn-koppelingsgebeurtenis 107–108 ondergaan in die teenwoordigheid van Cu(I) in vergelyking met 'n beduidende versnelling in die tempo van nie-katalitiese 1,3-dipolêre sikloaddisie 62,63. Hierdie gevorderde reaksiemeganisme benodig nie beskermende groepe of strawwe reaksietoestande nie en bied byna volledige omskakeling en selektiwiteit na 1,4-disubstitueerde 1,2,3-triasole (anti-1,2,3-triasole) oor tyd (Fig. 3).
Isometriese resultate van konvensionele en koper-gekataliseerde Huisgen sikloaddisies. Cu(I)-gekataliseerde Huisgen sikloaddisies gee slegs 1,4-disubstitueerde 1,2,3-triasole, terwyl termies geïnduseerde Huisgen sikloaddisies tipies 1,4- en 1,5-triasole 'n 1:1 mengsel van asool stereoisomere gee.
Die meeste protokolle behels die reduksie van stabiele bronne van Cu(II), soos die reduksie van CuSO4 of die Cu(II)/Cu(0)-verbinding in kombinasie met natriumsoute. In vergelyking met ander metaalgekataliseerde reaksies, het die gebruik van Cu(I) die hoofvoordele dat dit goedkoop en maklik hanteerbaar is.
Kinetiese en isotopiese studies deur Worrell et al. 65 het getoon dat in die geval van terminale alkyne, twee ekwivalente koper betrokke is by die aktivering van die reaktiwiteit van elke molekule met betrekking tot asied. Die voorgestelde meganisme verloop deur 'n sesledige kopermetaalring wat gevorm word deur die koördinasie van asied tot σ-gebonde koperasetielied met π-gebonde koper as 'n stabiele skenkerligand. Kopertriasolielderivate word gevorm as gevolg van ringkontraksie gevolg deur protonontbinding om triasoolprodukte te vorm en die katalitiese siklus te sluit.
Alhoewel die voordele van vloeichemie-toestelle goed gedokumenteer is, is daar 'n begeerte om analitiese gereedskap in hierdie stelsels te integreer vir intydse prosesmonitering in situ66,67. VMB het bewys dat dit 'n geskikte metode is vir die ontwerp en vervaardiging van baie komplekse 3D-vloeireaktore van katalisaties aktiewe, termies geleidende materiale met direk ingebedde sensorelemente (Fig. 4).
Aluminium-koper vloeireaktor vervaardig deur ultrasoniese additiewe vervaardiging (UAM) met 'n komplekse interne kanaalstruktuur, ingeboude termokoppels en 'n katalitiese reaksiekamer. Om die interne vloeistofpaaie te visualiseer, word 'n deursigtige prototipe wat met behulp van stereolitografie gemaak is, ook getoon.
Om te verseker dat reaktore vir toekomstige organiese reaksies gemaak word, moet oplosmiddels veilig bo hul kookpunt verhit word; hulle word onder druk- en temperatuurtoetsing geplaas. Die druktoetsing het getoon dat die stelsel 'n stabiele en konstante druk handhaaf, selfs by verhoogde druk in die stelsel (1.7 MPa). Hidrostatiese toetse is by kamertemperatuur uitgevoer met H2O as die vloeistof.
Deur die ingeboude (Figuur 1) termokoppel aan die temperatuurdatalogger te koppel, is getoon dat die termokoppeltemperatuur 6 °C (± 1 °C) onder die geprogrammeerde temperatuur in die FlowSyn-stelsel was. Tipies verdubbel 'n temperatuurverhoging van 10 °C die reaksiespoed, dus kan 'n temperatuurverskil van net 'n paar grade die reaksiespoed aansienlik verander. Hierdie verskil is te wyte aan die temperatuurverlies dwarsdeur die RPV as gevolg van die hoë termiese diffusiwiteit van die materiale wat in die vervaardigingsproses gebruik word. Hierdie termiese drywing is konstant en kan dus in ag geneem word wanneer die toerusting opgestel word om te verseker dat akkurate temperature tydens die reaksie bereik en gemeet word. Dus vergemaklik hierdie aanlyn moniteringsinstrument streng beheer van die reaksietemperatuur en dra dit by tot meer akkurate prosesoptimalisering en die ontwikkeling van optimale toestande. Hierdie sensors kan ook gebruik word om eksotermiese reaksies op te spoor en wegholreaksies in grootskaalse stelsels te voorkom.
Die reaktor wat in hierdie artikel aangebied word, is die eerste voorbeeld van die toepassing van UAM-tegnologie op die vervaardiging van chemiese reaktore en spreek verskeie groot beperkings aan wat tans verband hou met AM/3D-drukwerk van hierdie toestelle, soos: (i) Oorkoming van die opgemerkte probleme wat verband hou met die verwerking van koper- of aluminiumlegering (ii) verbeterde interne kanaalresolusie in vergelyking met poeierbed-smeltmetodes (PBF) soos selektiewe lasersmelt (SLM)25,69 Swak materiaalvloei en growwe oppervlaktekstuur26 (iii) laer verwerkingstemperatuur, wat direkte verbinding van sensors vergemaklik, wat nie moontlik is in poeierbedtegnologie nie, (v) oorkoming van die swak meganiese eienskappe en sensitiwiteit van polimeer-gebaseerde komponente vir verskeie algemene organiese oplosmiddels17,19.
Die funksionaliteit van die reaktor is gedemonstreer deur 'n reeks kopergekataliseerde alkinasied-sikloaddisie-reaksies onder deurlopende vloeitoestande (Fig. 2). Die ultrasoniese gedrukte koperreaktor wat in fig. 4 getoon word, is geïntegreer met 'n kommersiële vloeistelsel en gebruik om 'n asiedbiblioteek van verskeie 1,4-disubstitueerde 1,2,3-triasole te sintetiseer deur 'n temperatuurbeheerde reaksie van asetileen en alkielgroephaliede in die teenwoordigheid van natriumchloried te gebruik (Fig. 3). Die gebruik van die deurlopende vloei-benadering verminder die veiligheidskwessies wat in bondelprosesse kan ontstaan, aangesien hierdie reaksie hoogs reaktiewe en gevaarlike asied-tussenprodukte produseer [317], [318]. Aanvanklik is die reaksie geoptimaliseer vir die sikloaddisie van fenielasetileen en jodoëtaan (Skema 1 - Sikloaddisie van fenielasetileen en jodoëtaan) (sien Fig. 5).
(Links bo) Skematiese voorstelling van die opstelling wat gebruik word om 'n 3DP-reaktor in 'n vloeistelsel (regs bo) in te sluit, verkry vanaf die geoptimaliseerde (onder) skema van die Huisgen 57 sikloaddisieskema tussen fenielasetileen en jodoëtaan vir optimalisering en wat die geoptimaliseerde omskakelingskoersparameters van die reaksie toon.
Deur die verblyftyd van die reaktante in die katalitiese gedeelte van die reaktor te beheer en die reaksietemperatuur noukeurig te monitor met 'n direk geïntegreerde termokoppelsensor, kan reaksiekondisies vinnig en akkuraat geoptimaliseer word met 'n minimum van tyd en materiale. Daar is vinnig gevind dat die hoogste omskakeling bereik is met 'n verblyftyd van 15 minute en 'n reaksietemperatuur van 150°C. Dit kan uit die koëffisiëntgrafiek van die MODDE-sagteware gesien word dat beide die verblyftyd en die reaksietemperatuur as belangrike voorwaardes van die model beskou word. Deur die ingeboude optimiseerder met behulp van hierdie gekose voorwaardes te gebruik, skep 'n stel reaksiekondisies wat ontwerp is om produkpiekareas te maksimeer terwyl die uitgangsmateriaalpiekareas verminder word. Hierdie optimalisering het 'n 53% omskakeling van die triasoolproduk opgelewer, wat presies ooreenstem met die model se voorspelling van 54%.