ጃቫ ስክሪፕት በአሁኑ ጊዜ በአሳሽህ ውስጥ ተሰናክሏል።ጃቫስክሪፕት ሲሰናከል የዚህ ድህረ ገጽ አንዳንድ ገፅታዎች አይሰሩም።
በልዩ ዝርዝሮችዎ እና በፍላጎት ልዩ መድሃኒት ይመዝገቡ እና እኛ በሰፊው የመረጃ ቋታችን ውስጥ ካሉ መጣጥፎች ጋር እናዛምዳለን እና ወዲያውኑ የፒዲኤፍ ቅጂ እንልክልዎታለን።
作者 ስቴላ ኤስ፣ ቪታሌ ኤስአር፣ ማርቶራና ኤፍ፣ ማሲሚኖ ኤም፣ ፓቮን ጂ፣ ላንዛፋሜ ኬ፣ ቢያንካ ኤስ፣ ባሮን ሲ፣ ጎርጎኔ ሲ፣ ፊቸራ ኤም፣ ማንዜላ ኤል
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6Marco Fichera, 12,Liviament of Medicine and 7 Department of Medical a, Catania, 95123, ጣሊያን; 2 የሙከራ ኦንኮሎጂ እና የደም ህክምና ማዕከል, AOU Policlinico "G.Rodolico - ሳን ማርኮ", ካታኒያ, 95123, ጣሊያን;3 ሜዲካል ኦንኮሎጂ፣ AOU Policlinico “ጂ.ሮዶሊኮ - ሳን ማርኮ", ካታኒያ, 95123, ጣሊያን;4 የሕክምና ጄኔቲክስ, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, ጣሊያን;5 መድሃኒት ጀነቲክስ, ASP, Syracuse, 96100, ጣሊያን;6 የባዮሜዲካል እና ባዮቴክኖሎጂ ሳይንሶች ክፍል, የካታኒያ ዩኒቨርሲቲ, የሕክምና ጄኔቲክስ, ካታኒያ, ጣሊያን, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italy Communications: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, ኢሜይል [ኢሜል የተጠበቀ];[email protected] ዓላማ፡ በ BRCA1 እና BRCA2 የጀርምላይን ሚውቴሽን እና የተቋቋመ የጡት ካንሰር (BC)፣ ኦቫሪ (ኦሲ) እና ሌሎች በህይወት ዘመን ከካንሰር ጋር የተቆራኙ ናቸው።የBRCA ጂን መሞከር የግለሰብን አደጋ ለመገምገም ቁልፍ ነው፣ እንዲሁም በጤና አጓጓዦች ላይ የመከላከያ ዘዴዎችን ለማግኘት እና በካንሰር በሽተኞች ላይ ያሉ ህክምናዎችን ለማስተካከል። በሲሲሊ ቤተሰቦች ውስጥ በሽታ አምጪ ተህዋሲያን ፣በተለይ በምስራቃዊ ሲሲሊ ውስጥ ያሉ ህዝቦችን ያነጣጠሩ ጥናቶች ይጎድላሉ።የእኛ የጥናት አላማ የ BRCA በሽታ አምጪ ጀርምላይን ለውጦችን ከምስራቃዊ ሲሲሊ ባሉት በሽተኞች ቡድን ውስጥ ያለውን ክስተት እና ስርጭት መመርመር እና በቀጣይ ትውልድ ቅደም ተከተል በመጠቀም ከተለዩ የBC ባህሪያት ጋር ያላቸውን ግንኙነት ለመገምገም ነበር ። (9%) የ BRCA በሽታ አምጪ ተለዋጭ ነበራቸው፣ 17 (49%) በBRCA1 እና 18 (51%) በBRCA2.BRCA1 ለውጦች በሶስትዮሽ-አሉታዊ BC ታካሚዎች ላይ ተንሰራፍተዋል፣ የBRCA2 ሚውቴሽን ግን በ luminal BC ታካሚዎች ላይ በብዛት ይታያል። በሲሲሊ ምስራቃዊ ሲሲሊ የሚመጡ የ BRCA ሚውቴሽን ሁኔታ አጠቃላይ እይታ እና በዘር የሚተላለፍ BC ያላቸውን ታካሚዎች በመለየት የ NGS ትንታኔ ያለውን ሚና ያረጋግጣል።በአጠቃላይ እነዚህ መረጃዎች የ BRCA ሚውቴሽን ተሸካሚዎችን በትክክል ለመከላከል እና ለማከም BRCA ምርመራን ከሚደግፉ ቀዳሚ ማስረጃዎች ጋር ይጣጣማሉ።
የጡት ካንሰር (BC) በአለም አቀፍ ደረጃ በጣም የተለመደ አደገኛ እና በሴቶች ላይ ገዳይ ነቀርሳ ነው.1 የBC ትንበያ እና ክሊኒካዊ ባህሪን የሚወስኑ ባዮሎጂያዊ ባህሪያት በጊዜ ሂደት በስፋት ጥናት እና በከፊል ተብራርተዋል.በእርግጥ በአሁኑ ጊዜ በርካታ ተተኪ ማርከሮች BCን በተለያዩ ሞለኪውላዊ ንዑስ ዓይነቶች ለመመደብ ጥቅም ላይ ይውላሉ.እነሱ ኢስትሮጅን (ER) እና / ወይም ፕሮጄስትሮን እድገት ተቀባይ ተቀባይ (ፒ.ኤች.ኤች.) ration index Ki-67 እና tumor grade (G) .2 የእነዚህ ተለዋዋጮች ጥምረት የሚከተሉትን የBC ምድቦች ለይቷል፡ 1) Luminal tumors, ER እና/ወይም PgR አገላለጽ የሚያሳዩ, 75% BCs ይሸፍናሉ.እነዚህ ዕጢዎች በተጨማሪ Luminal A, Ki-67 ከ 20% በታች እና HER2 አሉታዊ, HER2% አሉታዊ, እና Luminal B2 ሲገኝ, እና Luminal B2 ሲገኝ. የስርጭት ኢንዴክስ ምንም ይሁን ምን;2) HER2+ ዕጢዎች ER እና PgR አሉታዊ ነገር ግን HER2 ማጉላትን ያሳያሉ.ይህ ቡድን ከሁሉም የጡት እጢዎች 10% ይይዛል;3) የሶስትዮሽ-አሉታዊ የጡት ካንሰር (TNBC)፣ የ ER እና PgR አገላለፅን እና HER2 ማጉላትን የማያሳይ፣ ከጡት ካንሰሮች 15 በመቶውን ይይዛል።2-4
ከእነዚህ ዓ.ዓ. ንዑስ ዓይነቶች መካከል፣ የዕጢ ደረጃ እና የፕሮላይዜሽን ኢንዴክስ በቀጥታ እና በገለልተኛነት ከዕጢ ጠበኛነት እና ትንበያ ጋር የተገናኙ ተሻጋሪ ባዮማርከርን ይወክላሉ።5፣6
ከላይ ከተጠቀሱት ባዮሎጂያዊ ባህሪያት በተጨማሪ, በዘር የሚተላለፉ የዘረመል ለውጦች ለBC እድገት የሚያመጣው ሚና ባለፉት ጥቂት አመታት ውስጥ እየጨመረ መጥቷል.7 ከ 10 የጡት እጢዎች ውስጥ 1 የሚሆኑት በዘር የሚተላለፉት በተወሰኑ ጂኖች ውስጥ በጀርምላይን ለውጥ ምክንያት ነው. CHK2, PALB2, RAD51C እና RAD51D) በዋነኛነት በዘር የሚተላለፍ BC.. ከእነዚህ ጂኖች መካከል BRCA1 እና BRCA2 (ከዚህ በኋላ BRCA1/2 እየተባለ የሚጠራው) ከጡት እጢዎች እድገት ጋር በጣም ጠንካራ ግንኙነት አሳይተዋል. ክሪቲክ፣ ኮሎሬክታል እና ሜላኖማ።ከ13 እስከ 80 ዓመት ባለው ጊዜ ውስጥ ከክርስቶስ ልደት በፊት ያለው ድምር ክስተት በሴቶች BRCA1 pathogenic variant (PV) 72% እና BRCA2 PV.14 ባላቸው ሴቶች 69%
በተለይ በቅርቡ የወጣ ህትመት የBC ስጋት በፒ.ቪ አይነት ላይ የተመሰረተ እንደሆነ ይጠቁማል።በእርግጥ ከበሽታ አምጪ ተቆርጦ መቆራረጥ ጋር ሲወዳደር በተለይ በBRCA1 ዘረ-መል (BRCA1 ጂን) ውስጥ የሚታዩ የስህተት ልዩነቶች ከክርስቶስ ልደት በፊት በተለይም በዕድሜ የገፉ ሴቶች ላይ የመቀነሱ እድል አላቸው።15
የ BRCA1 ወይም BRCA2 PV መገኘት ከተለያዩ ባዮሎጂካል እና ክሊኒካዊ ባህሪያት ጋር የተቆራኘ ነው.16,17 BRCA1-የተያያዙ BCs ክሊኒካዊ ጠበኛ, ደካማ ልዩነት እና በጣም የተስፋፉ ናቸው. es.እነዚህ እብጠቶች በ lumen B ውስጥ በብዛት የሚከሰቱ ሲሆን አብዛኛውን ጊዜ በአዋቂዎች ላይ ይከሰታሉ።16-18 በተለይ በBRCA1 እና BRCA2 የሚውቴሽን ለውጥ ፕላቲነም ጨዎችን እና እንደ ፖሊ(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) ያሉ የታለሙ መድኃኒቶችን ጨምሮ ለተወሰኑ ሕክምናዎች ያለውን ስሜት ይጨምራል።19,20
ባለፉት ጥቂት አመታት የቀጣይ ትውልድ ቅደም ተከተል (NGS) በክሊኒካዊ ልምምድ መተግበሩ BRCA1/2.21 ን ጨምሮ ለካንሰር ተጋላጭነት ሲንድረም ሞለኪውላዊ ምርመራ እንዲያደርጉ አስችሏል ቁጥራቸው እየጨመረ የመጣ የቢሲ ታካሚዎች ለካንሰር የተጋላጭነት ሲንድሮም ምርመራ እንዲያደርጉ አስችሏቸዋል. /2 የማጣሪያ ምርመራ በተወሰኑ ሰዎች ላይ፣ በጂኦግራፊያዊ ክልሎች ያሉ ልዩነቶችን በማጉላት።24-27 ምንም እንኳን በምዕራብ ሲሲሊ ስለ BC ቡድን ሪፖርቶች ቢኖሩም በምስራቃዊ የሲሲሊ ህዝብ ውስጥ በBRCA1/2 ማጣሪያ ላይ ጥቂት መረጃዎች ይገኛሉ።28,29
እዚህ ላይ የ BRCA1 ወይም BRCA2 ሚውቴሽን መኖር ከእነዚህ እጢዎች ዋና ዋና የክሊኒኮፓቶሎጂ ባህሪያት ጋር በማዛመድ ከBCኤ.ሲ. ሲሲሊ በመጡ በሽተኞች ላይ የጀርም BRCA1/2 ምርመራ ውጤትን እንገልፃለን።
በፖሊክሊኒኮ ሆስፒታል ውስጥ "የሙከራ ኦንኮሎጂ እና ሄማቶሎጂ ማእከል" ውስጥ የኋላ ጥናት ተካሂዶ ነበር. ሮዶሊኮ - ሳን ማርኮ በካታኒያ ውስጥ. ከጃንዋሪ 2017 እስከ መጋቢት 2021 ድረስ በአጠቃላይ 455 የጡት እና ኦቫሪያን, ሜላኖማ, የጣፊያ ወይም የፕሮስቴት ካንሰር የላቦራቶሪ ወይም የፕሮስቴት ካንሰር በጄኔቲክ ሞለኪውላር ምርመራ መሠረት 455 ታካሚዎች ተመርጠዋል. የሄልሲንኪ ራሽን እና ሁሉም ተሳታፊዎች ከሞለኪውላር ትንተና በፊት በጽሁፍ የተደገፈ ስምምነት ሰጥተዋል።
የ BC ሂስቶሎጂካል እና ባዮሎጂካል ባህሪያት (ER, PgR, HER2 ሁኔታ, Ki-67 እና grade) በዋና ባዮፕሲ ወይም በቀዶ ጥገና ናሙናዎች ላይ ተመርኩዘዋል, ኃይለኛ ዕጢ ክፍሎችን ብቻ ግምት ውስጥ በማስገባት. 7≥20%)፣ luminal B-HER2+ (ER እና/ወይም PgR+፣ HER2+)፣ HER2+ (ER እና PgR-፣ HER2+) ወይም ሶስቴ አሉታዊ (ER እና PgR-፣ HER2-)።
BRCA1 እና BRCA2 ሚውቴሽን ሁኔታን ከመገምገም በፊት፣ ኦንኮሎጂስት፣ ጄኔቲክስ ባለሙያ እና የሥነ ልቦና ባለሙያን ጨምሮ ሁለገብ ቡድን የ BRCA1 እና/ወይም BRCA1 መኖርን ለመወሰን ለእያንዳንዱ ታካሚ የቲዩመር ጄኔቲክስ ምክክር አድርጓል።ወይም በ BRCA2 ዘረ-መል ውስጥ ከፍተኛ የ PV ተጋላጭነት ያላቸው ግለሰቦች የታካሚ ምርጫ የተካሄደው በጣሊያን የሕክምና ኦንኮሎጂ (AIOM) መመሪያዎች እና በአካባቢው የሲሲሊ ምክሮች መሰረት ነው.30,31 እነዚህ መመዘኛዎች የሚከተሉትን ያካትታሉ: (i) በተጋላጭ ጂኖች ውስጥ የሚታወቁ ተህዋሲያን ልዩነቶች የቤተሰብ ታሪክ (ለምሳሌ BRCA1, BRCA2, TP53, PT);(ii) ከBC ጋር ወንዶች;(iii) BC እና OC ያላቸው;(iv) ዓ.ዓ. ያላቸው ሴቶች <36 ዓመት፣ TNBC <60 ዓመት ወይም የሁለትዮሽ ዓ.ዓ <50 ዓመታት;(v) የBC የግል የሕክምና ታሪክ <50 ዓመታት እና ቢያንስ አንድ የመጀመሪያ ዲግሪ ዘመድ፡ (a) ዓክልበ < 50 ዓመታት;(ለ) በማንኛውም ዕድሜ ላይ ያለ ሙዚየም እና ድንበር-አልባ OC;(ሐ) የሁለትዮሽ ዓ.ዓ.;(መ) ወንድ ዓ.ዓ.;(ሠ) የጣፊያ ካንሰር;(ረ) የፕሮስቴት ካንሰር;(vi) ሁለት ወይም ከዚያ በላይ የBC> 50 ዓመታት የግል ታሪክ እና የቤተሰብ ታሪክ BC፣ OC፣ ወይም የጣፊያ ካንሰር አንዳቸው ለሌላው የመጀመሪያ ደረጃ ዘመድ ለሆኑ ዘመዶች (የመጀመሪያ ደረጃ ዘመዶች ለሆኑ ዘመዶችም ጨምሮ)።(vii) የ OC የግል ታሪክ እና ቢያንስ አንድ የመጀመሪያ ዲግሪ ዘመድ፡ (a) ዓክልበ <50 ዓመታት;(ለ) NOC;(ሐ) የሁለትዮሽ ዓ.ዓ.;(መ) ወንድ ዓ.ዓ.;(vii) ሴት ከፍተኛ-ደረጃ serous OC ጋር.
ከእያንዳንዱ ታካሚ የ 20 ሚሊ ሊትር የደም ናሙና ተገኝቷል እና ወደ ኤዲቲኤ ቱቦዎች (BD Biosciences) ተሰብስቧል።ጂኖሚክ ዲ ኤን ኤ ከ 0.7 ሚሊር ሙሉ የደም ናሙናዎች ተለይቶ በ QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italy) በአምራቹ መመሪያ መሰረት እና በኩዊፊሊ, ኤምኤኤምኤ ኤምኤሜትር ኤስ.ኤም.ኤ. ) የቁጥር መጠን ያከናውኑ።የዒላማ ማበልጸግ እና የቤተ መፃህፍት ዝግጅት የሚከናወነው በOncomine™ BRCA Research Assay ሼፍ ነው፣ ወደ Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit ለአውቶሜትድ ቤተመፃህፍት ዝግጅት በአምራቹ መመሪያ መሰረት። ኪቱ ሁሉንም BRCA1 (NM_2.0007) እና 50000000 ፒሲአር ፕሪመር ገንዳዎችን ያቀፈ ነው። በአጭሩ፣ 15 μL ከእያንዳንዱ የተዳቀለ ናሙና ዲ ኤን ኤ (10 ng) ለቤተ-መጻህፍት ዝግጅት በባርኮድ የታሸጉ ሰሌዳዎች ላይ ተጨምሯል እና ሁሉም ሬጀንቶች እና የፍጆታ እቃዎች በ Ion Chef™ መሳሪያ ላይ ተጭነዋል። አውቶማቲክ የቤተመፃህፍት ዝግጅት እና ባርኮድ የተደረገ የናሙና ቤተመፃህፍት ገንዳ በ Ion Chef™ መሳሪያ ላይ ተከናውኗል። የተዘጋጁት ቤተ-መጻሕፍት ብዛት በ 3.0 ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤም ኤፍ ኤፍ ኤም ኤፍ ኤፍ ኤፍ ኤም ኤፍ ኤፍ ኤም ኤፍ. , USA) በአምራቹ መመሪያ መሰረት።በመጨረሻም ቤተ-መጻህፍት በ Ion Chef™ ላይብረሪ ናሙና ቱቦዎች (ባርኮድ የተደረገባቸው ቱቦዎች) በተመጣጣኝ ሬሾ ይጣመራሉ እና በ Ion Chef™ መሳሪያ ላይ ተጭነዋል። ተከታታይነት ያለው Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) መሳሪያ (ቴርሞ ፊሸር ሳይንቲፊክ ሳይንቲፊክስ) መሣሪያን (ቴርሞ ፊሸር ሳይንቲፊክ ሳይንቲፊክ) በ አይ ቺፕሊታሳይንት ትንታኔ በመጠቀም ነው። Suite (SmartSeq srl) እና Ion ሪፖርተር ሶፍትዌር።
ሁሉም ተለዋጭ ስያሜዎች በመስመር ላይ (HGVS፣ http://www.hgvs.org/mutnomen) ላይ የሚገኘውን የሂውማን ጂኖም ልዩነት ኮንሰርቲየም ወቅታዊ መመሪያዎችን ተከትለዋል።የBRCA1/2 ልዩነቶች ክሊኒካዊ ጠቀሜታ የተገለፀው የአለም አቀፍ ኮንሰርቲየም ENIGMA (በማስረጃ ላይ የተመሰረተ አውታረመረብ ለትርጓሜ የተለያዩ ሙኦርጅምሊን) https://www.hgvs.org/mutnomen) ነው። እንደ ARUP፣ BRCAEXCHANGE፣ ClinVar፣ IARC_LOVD እና UMD ያሉ አምስት የተለያዩ የአደጋ ምድቦችን ያጠቃልላል፡- ጥሩ (ምድብ I)፣ ምናልባት ጨዋ (ምድብ II)፣ እርግጠኛ ያልሆነ ጠቀሜታ ልዩነት (VUS፣ ምድብ III)፣ በሽታ አምጪ ተህዋሲያን (ምድብ IV) እና በሽታ አምጪ ተህዋስያን (የቪአርኤስ 3 ፕሮቲን ተደራሽነት ተግባርን ያሳያል)። 0 ዳታቤዝ.32
ለእያንዳንዱ VUS እምቅ ክሊኒካዊ ጠቀሜታ ለመመደብ የሚከተሉት የስሌት ፕሮቲን ትንበያ ስልተ ቀመሮች ጥቅም ላይ ውለዋል፡ MUTATION TASTER፣ 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php)፣ POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) እና Align-GVag.puta .php).እንደ 1ኛ እና 2ኛ ክፍል የተከፋፈሉ ልዩነቶች እንደ ዱር አይነት ይቆጠሩ ነበር።
የሳንገር ቅደም ተከተል እያንዳንዱ በሽታ አምጪ ተለዋጭ መኖሩን አረጋግጧል።በአጭር ጊዜ፣ ለእያንዳንዱ የተገኘ ልዩነት ጥንድ የተወሰኑ ፕሪመርሮች የተነደፉት BRCA1 እና BRCA2 ጂን ማጣቀሻ ቅደም ተከተሎችን (NG_005905.2፣ NM_007294.3 እና NG_007294.3 እና NG_012772.3፣ NM_0300re) ተከትለው PC፣ NM_0300re ተከትለው ነበር፣ quencing.
ለ BRCA1/2 ዘረ-መል አሉታዊ ምርመራ ያደረጉ ታካሚዎች በአምራቹ መመሪያ መሠረት ትላልቅ የጂኖሚክ ማስተካከያዎች (LGR) መኖራቸውን ለመገምገም በ multix ligation-dependent probe amplification (MLPA) ተፈትነዋል።በአጭሩ የዲኤንኤ ናሙናዎች ተጥለዋል እና እስከ 60 BRCA1 እና BRCA2 ዘረመል-ተኮር የዲ ኤን ኤ ርዝመት በግምት 6 ፕሮጄክቶች ጥቅም ላይ ይውላሉ። ልዩ የሆነ PCR amplicons ያቀፈ የማጉያ ምርቶች ይሁኑ፣ ከዚያም በካፒላሪ ኤሌክትሮፊዮርስስ እና በCofalyser.Net ሶፍትዌር ከተገቢው ባች-ተኮር ኮፋላይዘር ሰንጠረዦች (www.mrcholland.com) ጋር በጥምረት ተተነተኑ።
የተመረጡ የክሊኒኮፓቶሎጂካል ተለዋዋጮች (ሂስቶሎጂካል ግሬድ እና Ki-67% ፕሮላይዜሽን ኢንዴክስ) ከBRCA1/2 PV መገኘት ጋር ተያይዘዋል፣ የPrism software v. 8.4 በመጠቀም የተሰሉት የFisher ትክክለኛ ፈተና p-value <0.05 ጉልህ ነው ተብሎ ይታሰባል።
በጃንዋሪ 2017 እና በማርች 2021 መካከል 455 ታካሚዎች ለጀርም BRCA1/2 ሚውቴሽን ምርመራ ተካሂደዋል.የሚውቴሽን ምርመራ በፖሊክሊኒኮ ሆስፒታል የሙከራ ኦንኮሎጂ እና የደም ህክምና ማእከል ተካሂዷል.በሲሲሊ መመሪያ (http://www.gurs.regione.sicilia.Vindicep1.ith0) o 2020)፣ የካታኒያ ሮዶሊኮ - ሳን ማርኮ” በአጠቃላይ፣ 389 ታካሚዎች የጡት ካንሰር፣ 37 የማህፀን ካንሰር፣ 16 የጣፊያ ካንሰር፣ 8 የፕሮስቴት ካንሰር እና 5 ሜላኖማ ነበሩ።የታካሚዎች ስርጭት እንደ ካንሰር ዓይነት እና የትንታኔ ውጤቶች በስእል 1 ይታያል።
ምስል 1 የጥናቱን አጠቃላይ እይታ የሚያሳይ የፍሰት ሠንጠረዥ ያሳያል።የጡት፣ ሜላኖማ፣ፓንጀሮቲክ፣ፕሮስቴት ወይም ኦቭቫርስ እጢ ያለባቸው ታካሚዎች በBRCA1 እና BRCA2 ጂኖች ውስጥ ለሚውቴሽን ተፈትነዋል።
አጽሕሮተ ቃላት: ፒ.ቪ., በሽታ አምጪ ተለዋጭ;VUS, የማይታወቅ ጠቀሜታ ልዩነት;WT፣ የዱር አይነት BRCA1/2 ቅደም ተከተል።
ጥናቶቻችንን በጡት ካንሰር ቡድኖች ላይ መርጠን አተኩረን ነበር። ታማሚዎቹ መካከለኛ እድሜያቸው 49 ዓመት (ከ23-89) እና በአብዛኛው ሴቶች (n=376 ወይም 97%) ነበሩ።
ከእነዚህ ጉዳዮች ውስጥ 64 (17%) BRCA1/2 ሚውቴሽን ያላቸው እና ሁሉም ሴቶች ናቸው። 35 (9%) PV እና 29 (7.5%) VUS. አስራ ሰባት (48.6%) 35 በሽታ አምጪ ተለዋጭ ዓይነቶች በBRCA1 እና 18 (51.4%) የተከሰቱት በ BRCA2፣ በ 7.2% (51.4%) (51.4%) (በ 5CAUS) ውስጥ ተከስተዋል። BRCA2 (ምስል 1 እና 2) .LGR በ MLPA ትንታኔ ውስጥ አልነበረም።
ምስል 2. በ 389 የጡት ካንሰር በሽተኞች ውስጥ የ BRCA1 እና BRCA2 ሚውቴሽን ትንተና.(ለ) 389 የጡት ካንሰር ታማሚዎች ሠላሳ አምስት (9%) BRCA1/2 በሽታ አምጪ ተሕዋስያን (PVs) ነበሯቸው። ከነሱ መካከል 17 (48.6%) BRCA1 PV ተሸካሚዎች (ጥቁር ቀይ) እና 18 (51.4%) የ BRCA2 ተሸካሚዎች (ቀላል ቀይ) ነበሩ፤(ሐ) 29 (7.5%) ከ 389 ርእሶች VUS, 5 (17.2%) BRCA1 ጂኖች (ጥቁር ብርቱካንማ) እና 24 (82.8%) BRCA2 ጂኖች (ቀላል ብርቱካን).
አጽሕሮተ ቃላት: ፒ.ቪ., በሽታ አምጪ ተለዋጭ;VUS, የማይታወቅ ጠቀሜታ ልዩነት;WT፣ የዱር አይነት BRCA1/2 ቅደም ተከተል።
በመቀጠልም በ BRCA1/2 PV በሽተኞች ውስጥ የ BC ሞለኪውላር ንዑስ ዓይነቶች ስርጭትን መርምረናል. ስርጭቱ 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ እና 13 (37.CA.1%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ እና 13 (37.CA.1%) -Tpositive ሕመምተኞች.BR. luminal B BC, 2 (11.8%) HER2+ በሽታ ነበረው, እና 10 (58.8%) TNBC ነበረው. የ BRCA1 ሚውቴሽን የሌላቸው እብጠቶች luminal A ወይም luminal B-HER2 + (ምስል 3) ናቸው. በ BRCA2-positive subgroup, 10 (55.6%), 3luminal 10 (55.6%), 3luminal 10 (55.6%), 3luminal B-luminal ዕጢዎች ነበሩ. 6.7%) TNBC እና 2 (11.1%) luminal A ናቸው (ምስል 3) በዚህ ቡድን ውስጥ ምንም ዓይነት የ HER2 + ዕጢዎች አልተገኙም.ስለዚህ የ BRCA1 ሚውቴሽን በ TNBC ታካሚዎች ላይ የተስፋፋ ሲሆን የ BRCA2 ለውጦች ግን በ lumen B ግለሰቦች ላይ ከፍተኛ ናቸው.
ምስል 3 በ BRCA1 እና BRCA2 ውስጥ በሽታ አምጪ ተህዋሲያን ባላቸው ታማሚዎች ላይ የጡት ካንሰር ንዑስ ዓይነቶች መስፋፋት የ BRCA1- (ጥቁር ቀይ) እና BRCA2- (ቀላል ቀይ) ፒቪ ስርጭትን የሚያሳዩ ሂስቶግራሞች በሞለኪውላዊ ንዑስ የጡት ካንሰር ታማሚዎች መካከል። በእያንዳንዱ ሳጥን ውስጥ የተዘገበው ቁጥሮች ለእያንዳንዱ የ BRCA1 እና BRCA2 የጡት ካንሰር በሽተኞች መቶኛን ያመለክታሉ።
አጽሕሮተ ቃላት: ፒ.ቪ., በሽታ አምጪ ተለዋጭ;HER2+, የሰው epidermal እድገት ምክንያት ተቀባይ 2 አዎንታዊ;TNBC፣ ባለሶስት-አሉታዊ የጡት ካንሰር።
በመቀጠል የBRCA1 እና BRCA2 PVs አይነት እና የጂን አከባቢን ገምግመናል።በ BRCA1 PV 7 ነጠላ ኑክሊዮታይድ ልዩነቶች (SNVs)፣ 6 ስረዛዎች፣ 3 ብዜቶች እና 1 ማስገባትን ተመልክተናል። አንድ ሚውቴሽን ብቻ (c.5522delPVs) አዲስ ግኝትን ይወክላል።በሁለቱም በጣም የተለመዱ ሲቲ 3 AAT.ይህ ለውጥ በ BRCA1 exon 15 ውስጥ አምስት ኑክሊዮታይድ (CTAAT) መሰረዙን ያካትታል፣ በዚህም ምክንያት አሚኖ አሲድ ሉሲንን በታይሮሲን በ coden 1679 በመተካት እና በትርጉም ፍሬም ለውጥ ምክንያት በተገመተው አማራጭ የማቆሚያ ኮድን ወደ ፕሮቲን መቆራረጥ ያመራል ። ሁሉም ለውጦች በአንድ ቦታ ላይ ብቻ ተገኝተዋል። c.4357+1G>T) (ሠንጠረዥ 1)
BRCA2 PVን በተመለከተ 6 ስረዛዎችን፣ 6 SNVs እና 2 ብዜቶችን ተመልክተናል። ከተገኙት ለውጦች መካከል ምንም አዲስ ነገር የለም።በህዝባችን ውስጥ ሶስት ሚውቴሽን ተደጋጋሚ ሲ.428dup እና c.8487+1G>በ3 ጉዳዮች ላይ የታየ ​​ሲሆን በመቀጠልም c.5851_5854delterved intt2.8. በ 5 የ BRCA2 ፣ የተቆረጠ ፣ የማይሰራ ፕሮቲንን እንደሚያመለክት ተንብየዋል ። c.8487+1G>ሚውቴሽን በ BRCA2 intron 19 (± 1,2) ውስጥ ባለው የውስጥ ክፍል ውስጥ ይከሰታል እና የስምምነት ቅደም ተከተል ላይ ተጽዕኖ ያሳድራል ፣ በዚህም ምክንያት የተቀየረ ፕሮቲን ያስከትላል ፣ ይህም ያልተለመደ ፕሮቲን 5AG ወይም absent 8. ወደ 4-ኑክሊዮታይድ መሰረዝ ከኒክሊዮታይድ ቦታዎች 5851 እስከ 5854 በኮዲንግ ኤክስዮን 10 የ BRCA2 ጂን እና የትርጉም ፍሬም ሽግሽግ ከተተነበየ አማራጭ ማቆሚያ ኮድን (p.S1951WfsTer) ጋር ያስገኛል ። በተለይም ቀደም ሲል እንደተዘገበው ሁለቱም ለውጦች c.631.7T> 3 ውስጥ ተመሳሳይ ለውጦች ተገኝተዋል። በ BRCA2 exon 7 ውስጥ adenosine (A) በጉዋኒን (ጂ) በያዘው ኑክሊዮታይድ በመተካት በኮዶን 211 ላይ የቫሊን ወደ ኢሶሌሉሲን እንዲቀየር ያደርጋል ፣ isoleucine አሚኖ አሲድ በጣም ተመሳሳይ ባህሪ ያለው አሚኖ አሲድ ነው። 2.የ c.7008-2A>T ለውጥ የተለያየ ርዝመት ያላቸው በርካታ ግልባጮችን ሊያመነጭ ይችላል።ከዚህም በተጨማሪ በBRCA2 PVs ቡድን ውስጥ ከ18 ለውጦች (22.2%) 4ቱ ውስጣዊ ናቸው።
ከዚያም BRCA1/2 deleterious ሚውቴሽን በተግባራዊ ጎራዎች እና በፕሮቲን ትስስር ክልሎች (ምስል 4) ላይ ካርታ አዘጋጅተናል። ክልል እና 42.8% ሚውቴሽን በ OCCR (ምስል 4B) ውስጥ ተቀምጠዋል። በመቀጠልም በ BRCA1 እና BRCA2 ፕሮቲን ጎራዎች ውስጥ የ PV መገኛን ገምግመናል ለ BRCA1 ፕሮቲን በ loop እና በጥቅል ጥቅል ጎራዎች ውስጥ ሶስት ፒቪዎች እና በ BRCT ጎራ ውስጥ ሁለት ሚውቴሽን (ምስል 4CA2) በ oligo/oligosaccharide-binding (OB) እና tower (T) ጎራዎች (ምስል 4B) ውስጥ ውስጣዊ እና 3 ውጫዊ ለውጦች ተገኝተዋል።
ምስል 4 የ BRCA1 እና BRCA2 ፕሮቲኖች እቅድ ማውጣት እና በሽታ አምጪ ተህዋሲያን መገኛን ያሳያል።ይህ አኃዝ የ BRCA1 (A) እና BRCA2 (B) በሽታ አምጪ ተሕዋስያን ስርጭትን ያሳያል የጡት ካንሰር በሽተኞች። Exonic ሚውቴሽን በሰማያዊ ይታያል ፣ ውስጣዊ ልዩነቶች በብርቱካናማ ይታያሉ ። የአሞሌ ቁመቱ የጉዳዮቹን ብዛት እና CABRA ፕሮቲን ያሳያል። ፕሮቲን የ loop ዶሜይን (RING) እና የኒውክሌር ለትርጉም ቅደም ተከተል (NLS)፣ የተጠቀለለ-ኮይል ጎራ፣ SQ/TQ ክላስተር ጎራ (SCD) እና BRCA1 C-terminal domain (BRCT) ይዟል። እና ኤንኤልኤስ በ C በኩል። የጡት ካንሰር ክላስተር ክልል (BCCR) እና ኦቫሪያን ካንሰር ክላስተር ክልል (ኦ.ሲ.አር.) ​​የሚባሉት ከታች ይታያሉ።* የማቆሚያ ኮዶችን የሚወስኑ ሚውቴሽንን ይወክላል።
ከዚያም ከ BRCA1/2 PV ጋር ሊዛመዱ የሚችሉ የ BC ክሊኒካዊ ባህሪያትን መርምረናል. ለ 181 BRCA1 / 2-አሉታዊ ታካሚዎች (ተሸካሚ ያልሆኑ) እና ሁሉም ተሸካሚዎች (n = 35) የተሟሉ ክሊኒካዊ መዛግብት ተገኝተዋል.
የኪ-67 ስርጭትን በቡድናችን አማካኝ (25%, ክልል <10-90%) ላይ በመመስረት ያሰላል. Ki-67< 25% ያላቸው ርዕሰ ጉዳዮች "ዝቅተኛ Ki-67" ተብሎ ይገለጻል, ነገር ግን ≥ 25% እሴት ያላቸው ግለሰቦች "ከፍተኛ Ki-67″. በመኪና እና በሲኤአርሪ መካከል ያሉ ጉልህ ልዩነቶች ተገኝተዋል (ሲኤአርሪ)<001p" ምስል 5A).
ምስል 5 የኪ-67 የጡት ካንሰር ከ BRCA1 እና BRCA2 PVs ያለቸው እና ከሌላቸው የጡት ካንሰር ሴቶች የክፍል ስርጭት ጋር ያለው ግንኙነት። በ BRCA1 እና BRCA2 ሚውቴሽን ሁኔታ (WT ርዕሰ ጉዳዮች፣ BRCA1 እና BRCA2 PVs ተሸካሚዎች) መሠረት ወደ ሂስቶሎጂካል ክፍል ቡድኖች (G2 እና G3)።
እንደዚሁም, የቲዩመር ደረጃ ከ BRCA1 / 2 PV መኖር ጋር የተዛመደ መሆኑን መርምረናል. G1 BC በህዝባችን ውስጥ ስለሌለ, ታማሚዎቹን በሁለት ቡድን (G2 ወይም G3) እንከፍላቸዋለን. ከ Ki-67 ውጤቶች ጋር በመስማማት, ትንታኔው በእብጠት እና በ BRCA1 ሚውቴሽን መካከል በስታቲስቲክስ ጉልህ የሆነ ትስስር, ከ BRCA1 ካልሆኑ የ GCA0 ጋር ሲነፃፀር ከፍተኛ መጠን ያለው የካርፕፐርስ መጠን. 005) (ምስል 5B).
የዲኤንኤ ቅደም ተከተል ቴክኖሎጂ እድገት በ BRCA1/2 የዘረመል ምርመራ ታይቶ የማይታወቅ እድገት አስችሏል ፣ ይህም በቤተሰብ የካንሰር ታሪክ ውስጥ ላሉት ህመምተኞች ወሳኝ አንድምታ አለው ። እስካሁን ድረስ 20,000 BRCA1/2 ልዩነቶች በአሜሪካ ሜዲካል ጄኔቲክስ 35 እና በ ENIGMA ስርዓት መሠረት ተከፋፍለዋል ። 37 በጣሊያን ውስጥ የ BRCA1/2 PVs መጠን ከ 8% ወደ 37% ነበር ፣ ይህም የሀገር ውስጥ ልዩነትን ያሳያል ።
በምስራቅ ሲሲሊ ውስጥ በቢአርሲኤ1/2 ፒቪ በ BC ታማሚዎች ላይ ስለመከሰቱ የመጀመሪያ ሪፖርቶች ጥናታችን አንዱ ነው።28 ይህ በቡድናችን ውስጥ በጣም የተለመደ በሽታ ስለሆነ ትንታኔያችንን በBC ላይ አተኮርን።
የ 389 BC ታካሚዎችን ሲመረመሩ 9% BRCA1/2 PVs ተሸክመዋል, በ BRCA1 እና BRCA2 መካከል እኩል ይሰራጫሉ. እነዚህ ውጤቶች ቀደም ሲል በጣሊያን ህዝብ ውስጥ ከተገለጹት ጋር የሚጣጣሙ ናቸው.28 የሚገርመው, 3% (13/389) የኛ ቡድን አባላት ወንድ ነበሩ. ይህ መጠን ለወንድ የጡት ካንሰር ከሚጠበቀው በላይ ነው (ከቢሲኤ 2 አጠቃላይ የህዝብ ብዛት 14%). ከእነዚህ ሰዎች መካከል አንዳቸውም ቢአርሲኤ1/2 ፒቪ አልፈጠሩም ስለዚህ ለተጨማሪ ሞለኪውላዊ ትንተና እጩዎች ነበሩ እንደ PALB2፣ RAD51C እና D እና ሌሎችም ያሉ ብዙም ያልተለመዱ ሚውቴሽን መኖራቸውን ለማስቀረት። እርግጠኛ ያልሆኑ ጠቀሜታዎች BRCA2 VUS በታየባቸው ርእሶች 7% ውስጥ ተሰርስሮ ተገኝቷል።
የ BC ሞለኪውላር ንዑስ ዓይነቶችን በ BRCA1/2 ሚውታንት ሴቶች ስርጭትን ስንመረምር በቲኤንቢሲ እና በ BRCA1 PV (58.8%) እና በ luminal B BC እና BRCA2 PV (55.6%) መካከል ያሉ የታወቁ ማህበሮችን አረጋግጠናል .16,43 የ luminal A እና HER2+ እጢዎች በ BRCA1 ውስጥ ያሉት እና HER2+ እጢዎች በ BRCA1 እና በነባር BRers46 ላይ ያሉ የተሽከርካሪዎች መረጃ BRers.1
ከዚያም በBRCA1/2 PV አይነት እና ቦታ ላይ እናተኩራለን።በእኛ ቡድን ውስጥ በጣም የተለመደው BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT ነበር።ምንም እንኳን ኢንኮርቫያ እና ሌሎችም።ይህንን ልዩነት በሲሲሊ ቡድን ውስጥ አልገለጹትም፣ ሌሎች ደራሲዎች እንደ ጀርም BRCA1 PV.34 በርካታ BRCA1 ፒቪዎች በቡድናችን ውስጥ ተገኝተዋል - ለምሳሌ c.181T>G፣ c.514del፣ c.3253dupA እና c.5266dupC - እነዚህ ሁለት በሲሲኤ1 ውስጥ ተገኝተዋል። T>G እና c.5266dupC) በምስራቅ እና መካከለኛው አውሮፓ በሚገኙ አሽከናዚ አይሁዶች (ፖላንድ፣ ቼክ)፣ ስሎቪኛ፣ ኦስትሪያዊ፣ ሃንጋሪ፣ ቤላሩስኛ እና ጀርመን) 44,45 እና በዩናይትድ ስቴትስ እና አርጀንቲና በቅርብ ጊዜ እንደ "ተደጋጋሚ የጀርም ልዩነት" ተብሎ ይገለጻል በጣሊያን ታካሚዎች BC እና 4 variant ውስጥ ቀደም ሲል በ 4 OC. በፓሌርሞ እና በሜሲና.የሚገርመው, ኢንኮርቫያ et al.በካታኒያ ውስጥ በአንዳንድ ቤተሰቦች ውስጥ የc.3253dupA ልዩነትን አግኝቷል።28 በጣም ተወካይ የሆኑት BRCA2 ፒቪዎች c.428dup፣ c.5851_5854delAGTT እና የውስጥ ልዩነት c.8487+1G>A፣ በፓሌርሞ ውስጥ ያለ ታካሚ 28 ታይቷል c.45 በሰሜን ምዕራብ ሲሲሊ የሚገኙ አባወራዎች፣ በዋናነት በትራፓኒ እና በፓሌርሞ ክልሎች፣ ሲ.5851_5854ዴልAGTT ፒቪ በሰሜናዊ ምዕራብ ሲሲሊ በሚገኙ ቤተሰቦች ውስጥ ተስተውለዋል።ቀደም ሲል የ c.5851_5854delAGTT ለውጥ በኮሎምቢያ ውስጥ ተገልጿል.37 ሌላ BRCA2 PV, c.631+1G>A, ከBC እና OC ታካሚዎች ከሲሲሊ (አግሪጀንቶ, ሲራኩሳ እና ራጉሳ) ውስጥ ተገኝቷል. ቀደም ሲል እንደተገለጸው በሲስ ሁነታ ተለይተናል ብለን ገምተናል።34,46 እነዚህ BRCA2 uble ሚውቴሽን በጣሊያን ክልል ውስጥ በተደጋጋሚ የሚስተዋሉ እና ያለጊዜው የማቆሚያ ኮዶችን በማስተዋወቅ የሜሴንጀር አር ኤን ኤ መሰንጠቅን በመፍጠር የ BRCA2 ፕሮቲን ውድቀትን ያስከትላል።47,48
እንዲሁም BRCA1 እና BRCA2 ፒቪዎችን በ putative OCCR እና BCCR የፕሮቲን ጎራዎች እና ጂኖች ውስጥ ካርታ አዘጋጅተናል።እነዚህ ክልሎች በሬቤክ እና ሌሎች ተገልጸዋል።እንደ ቅደም ተከተላቸው የኦቫሪያን እና የጡት ካንሰርን የሚያዳብሩ አደገኛ ቦታዎች .49 ይሁን እንጂ የጀርሞች ልዩነት እና የጡት ወይም የማህፀን ካንሰር አደጋ ተጋላጭነት መካከል ያለውን ትስስር በተመለከተ ያለው ማስረጃ አሁንም አከራካሪ ነው። የ OCCR እና BCCR ክልሎች እና የBC ባህሪያት ይህ ሊሆን የሚችለው BRCA1/2 ሚውቴሽን ባላቸው የታካሚዎች ቁጥር ውስን ነው።ከፕሮቲን ጎራ አንፃር BRCA1 PVs ከጠቅላላው ፕሮቲን ጋር ይሰራጫሉ፣ እና የBRCA2 ለውጦች በBRC ተደጋጋሚ ጎራ ውስጥ ይገኛሉ።
በመጨረሻም የቢሲ ክሊኒኮሎጂካል ባህሪያትን ከ BRCA1/2 PV ጋር እናዛምዳለን።በተካተቱት የታካሚዎች ውሱን ቁጥር ምክንያት በኪ-67 እና በቲዩመር ግሬድ መካከል ከፍተኛ ትስስር ብቻ አግኝተናል።ምንም እንኳን የ Ki-67 ግምገማ እና አተረጓጎም በተወሰነ መልኩ አከራካሪ ሆኖ ቢቆይም፣ ከፍተኛ የመራባት መጠን ከበሽታ የመዳን አደጋ ጋር የተቆራኘ መሆኑ የተረጋገጠ ነው። 7 20% ነው።ነገር ግን፣ ይህ ገደብ የ BRCA1/2 ሚውቴሽን በሽተኛ ህዝባችንን አይመለከትም ይህም አማካይ ኪ -67 ዋጋ 25% ነው። gnosis.53,54 ከትንተናችን ውጤቶች, ጉልህ የሆነ ግኑኝነት አያስገርምም.በከፍተኛ Ki-67 እና ክፍሎች እና በ BRCA1 PV መገኘት መካከል ይከሰታል.በእርግጥ ከ BRCA1 ጋር የተያያዙ ዕጢዎች የቲኤንቢሲ የተለመዱ እና የበለጠ ጠበኛ ባህሪያትን ያሳያሉ.16,17
በማጠቃለያው ይህ ጥናት የ BRCA1/2 ሚውቴሽን ሁኔታን አስመልክቶ ከሲሲሊ ምስራቃዊ ሲሲሊ በተባለው የቢሲሲ ቡድን ውስጥ ያለውን የሚውቴሽን ሁኔታ ዘገባ ያቀርባል።በአጠቃላይ ግኝቶቻችን ከቅድመ-ነባር ማስረጃዎች ጋር የሚጣጣሙ ናቸው፣ሁለቱም ሚውቴሽን ስርጭት እና BCV ውስጥ ያሉ የክሊኒካዊ ፓቶሎጂ ባህሪያት። BRCA1/2. ይህ በዘረመል ሚውቴሽን ሳቢያ ለካንሰር ተጋላጭነት እየጨመረ የሚሄደውን የትምህርት ዓይነቶች ለይቶ ማወቅ እና በትክክል ማስተዳደር ያስችላል።
በሄልሲንኪ መግለጫ መሠረት ታካሚዎች የነቀርሳ ናሙናዎቻቸውን ለምርምር እንዲለቁ በመረጃ የተደገፈ ስምምነት መፈረማቸውን አረጋግጠናል ። በኤኦ ፖሊክሊኒኮ “ጂ.ሮዶሊኮ - ኤስ ማርኮ” ፖሊሲ መሠረት ይህ ጥናት ከሥነ ምግባራዊ ግምገማ ነፃ ሆኗል ምክንያቱም የ BRCA1/2 ክሊኒካዊ ትንታኔዎች ለታካሚዎች በጽሑፍ የተሰጡ ናቸው ። ለምርምር ዓላማዎች ያላቸውን መረጃ.
በስነምግባር ኮሚቴ በተጠየቀው መሰረት ፕሮፌሰር ፓኦሎ ቪግኔሪ የጡት ካንሰር በሽተኞችን ለመንከባከብ ላደረጉት እገዛ እናመሰግናለን።
Federica Martorana ከኢስቲቱቶ ጀንቲሊ ፣ ኤሊ ሊሊ ፣ ኖቫርቲስ ፣ ፒፊዘር ክብርን ዘግቧል።ሌሎች ደራሲያን በዚህ ሥራ ውስጥ ምንም ዓይነት የፍላጎት ግጭት እንደሌለ አስታውቀዋል።
1. Sung H፣ Ferlay J፣ Siegel RL፣ et al.Global Cancer Statistics 2020፡ GLOBOCAN በአለም ዙሪያ በ185 ሀገራት ውስጥ የ36 ካንሰሮችን መከሰት እና ሞት ይገምታል።ሲኤ ካንሰር ጄ ክሊን.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322