شكرًا لك على زيارة Nature.com ، إصدار المتصفح الذي تستخدمه يحتوي على دعم محدود لـ CSS ، وللحصول على أفضل تجربة ، نوصيك باستخدام متصفح محدث (أو إيقاف تشغيل وضع التوافق في Internet Explorer) ، وفي غضون ذلك ، لضمان استمرار الدعم ، سنعرض الموقع بدون أنماط وجافا سكريبت.
يعمل التصنيع الإضافي على تغيير طريقة تصميم وتصنيع الباحثين والصناعيين للأجهزة الكيميائية لتلبية احتياجاتهم الخاصة ، وفي هذا العمل ، قمنا بالإبلاغ عن المثال الأول لمفاعل التدفق الذي تم تشكيله بواسطة تقنية تصفيح الصفائح المعدنية الصلبة (UAM) مع الأجزاء التحفيزية المتكاملة وعناصر الاستشعار ، ولا تتغلب تقنية UAM فقط على العديد من القيود المرتبطة حاليًا بإمكانيات التصنيع المضافة للمفاعلات الكيميائية ، بل إنها تزيد أيضًا بشكل كبير من سلسلة 1،2 من هذه المفاعلات الحيوية. تم تصنيع مركبات -Triazole وتحسينها بنجاح من خلال تفاعل Huisgen 1.3-dipolar cycloaddition بوساطة Cu باستخدام مجموعة كيمياء UAM. من خلال الاستفادة من الخصائص الفريدة لـ UAM ومعالجة التدفق المستمر ، يكون الجهاز قادرًا على تحفيز التفاعلات المستمرة مع توفير ردود فعل في الوقت الفعلي لمراقبة التفاعل وتحسينه.
نظرًا لمزاياها الكبيرة على نظيرتها السائبة ، تعد كيمياء التدفق مجالًا مهمًا ومتزايدًا في كل من الأوساط الأكاديمية والصناعية نظرًا لقدرتها على زيادة انتقائية وكفاءة التخليق الكيميائي ، ويمتد هذا من تكوين الجزيئات العضوية البسيطة 1 إلى المركبات الصيدلانية 2،3 والمنتجات الطبيعية 4،5،6.يمكن أن تستفيد أكثر من 50٪ من التفاعلات في الصناعات الكيميائية والدوائية الدقيقة من استخدام معالجة التدفق المستمر 7.
في السنوات الأخيرة ، كان هناك اتجاه متزايد للمجموعات التي تتطلع إلى استبدال الأواني الزجاجية التقليدية أو معدات كيمياء التدفق مع تصنيع المواد المضافة القابلة للتخصيص (AM) "أوعية التفاعل" الكيميائية .8 التصميم التكراري والإنتاج السريع والقدرات ثلاثية الأبعاد (3D) لهذه التقنيات مفيدة لأولئك الذين يرغبون في تخصيص أجهزتهم لمجموعة محددة من التفاعلات أو الأجهزة أو الظروف. ing (FDM) 8،12،13،14 والطباعة النافثة للحبر 7 ، 15 ، 16. يعد الافتقار إلى متانة هذه الأجهزة وقدرتها على إجراء مجموعة واسعة من التفاعلات / التحليلات الكيميائية 17 ، 18 ، 19 ، 20 عاملاً مقيدًا رئيسيًا للتنفيذ الأوسع لـ AM في هذا المجال.
بسبب الاستخدام المتزايد لكيمياء التدفق والخصائص المفضلة المرتبطة بـ AM ، هناك حاجة لاستكشاف تقنيات أكثر تقدمًا تمكن المستخدمين من تصنيع أوعية تفاعل التدفق مع قدرات كيميائية وتحليلية محسّنة ، وينبغي أن تتيح هذه التقنيات للمستخدمين الاختيار من بين مجموعة من المواد شديدة القوة أو الوظيفية القادرة على التعامل مع مجموعة واسعة من ظروف التفاعل ، مع تسهيل أشكال مختلفة من المخرجات التحليلية من الجهاز للسماح بمراقبة التفاعل والتحكم فيه.
إحدى عمليات التصنيع المضافة التي لديها القدرة على تطوير مفاعلات كيميائية مخصصة هي التصنيع بالموجات فوق الصوتية المضافة (UAM). تطبق تقنية تصفيح الصفائح ذات الحالة الصلبة هذه التذبذبات فوق الصوتية على الرقائق المعدنية الرقيقة من أجل ضمها معًا طبقة تلو الأخرى مع الحد الأدنى من التسخين بالجملة ودرجة عالية من تدفق البلاستيك 21 ، 22 ، 23. تحدد المعالجة الآلية الشكل الصافي لطبقة من المواد المستعبدة 24 ، 25 ، وهذا يعني أن المستخدم غير مقيد بالمشكلات المرتبطة بإزالة مواد البناء الخام المتبقية من قنوات السوائل الصغيرة ، وهو ما يحدث غالبًا مع أنظمة البودرة والسائل AM 26 ، 27 ، 28. الظاهرة التي تمت مواجهتها أثناء الترابط بالموجات فوق الصوتية هي التدفق العالي للمواد البلاستيكية عند درجات حرارة منخفضة نسبيًا 29،30،31،32،33 هذه الميزة الفريدة لـ UAM يمكن أن تسهل دمج العناصر الميكانيكية / الحرارية بين الطبقات المعدنية دون تلف ، يمكن لأجهزة الاستشعار المدمجة UAM تسهيل تسليم المعلومات في الوقت الحقيقي من الجهاز إلى المستخدم من خلال التحليلات المتكاملة.
أظهر العمل السابق للمؤلفين قدرة عملية UAM على إنشاء هياكل موائع جزيئية ثلاثية الأبعاد معدنية ذات قدرات استشعار متكاملة. هذا هو جهاز مراقبة فقط. تقدم هذه الورقة المثال الأول لمفاعل كيميائي ميكروفلويديك تم تصنيعه بواسطة UAM.جهاز نشط لا يراقب فحسب ، بل يحفز أيضًا التخليق الكيميائي من خلال مواد محفزة متكاملة هيكليًا. ويجمع الجهاز بين العديد من المزايا المرتبطة بتقنية UAM في تصنيع الأجهزة الكيميائية ثلاثية الأبعاد ، مثل: القدرة على تحويل التصميمات ثلاثية الأبعاد الكاملة مباشرةً من نماذج التصميم بمساعدة الكمبيوتر (CAD) إلى منتجات ؛تصنيع متعدد المواد للجمع بين الموصلية الحرارية العالية والمواد التحفيزية ؛ودمج المستشعرات الحرارية مباشرة بين تيارات الكاشف لمراقبة درجة حرارة التفاعل والتحكم فيها بدقة. لإثبات وظيفة المفاعل ، تم تصنيع مكتبة ذات أهمية صيدلانية 1،4 مركبات 1،2،3-تريازول بواسطة Huisgen 1،3-dipolar cycloaddition المحفز بالنحاس ، وهذا العمل يسلط الضوء على كيفية الاستفادة من علم المواد وإمكانيات البحث الكيميائي الجديدة التي يمكن أن تفتح فرصًا للتصميم.
تم شراء جميع المذيبات والكواشف من Sigma-Aldrich أو Alfa Aesar أو TCI أو Fischer Scientific واستخدمت دون تنقية مسبقة. تم تسجيل أطياف H و 13 C NMR عند 400 ميجاهرتز و 100 ميجاهرتز ، على التوالي ، باستخدام مطياف JEOL ECS-400 ميجاهرتز أو مطياف Bruker Avance II 400 MHz أو CD 2. منصة كيمياء التدفق owSyn.
تم استخدام UAM لتصنيع جميع الأجهزة في هذه الدراسة ، وقد تم اختراع التكنولوجيا في عام 1999 ، ويمكن دراسة تفاصيلها الفنية ومعلمات التشغيل والتطورات منذ اختراعها من خلال المواد المنشورة التالية 34،35،36،37. تم تنفيذ الجهاز (الشكل 1) باستخدام نظام عالي الطاقة 9kW SonicLayer 4000® UAM (Fabrisonic ، OH ، الولايات المتحدة الأمريكية). ) ، مما يجعلها مرشحًا جيدًا للتفاعلات المحفزة بالنحاس ، وبالتالي فهي تستخدم كـ "طبقة نشطة داخل مفاعل دقيق.يتم استخدام Al 6061 O كمادة "سائبة" ، وكذلك طبقة التضمين المستخدمة في التحليل ؛دمج مكون إضافي من السبائك وحالة ملدنة مع طبقة Cu-110.Al 6061 O هي مادة ثبت أنها متوافقة بشكل كبير مع عمليات UAM 38 ، 39 ، 40 ، 41 وتم اختبارها ووجد أنها مستقرة كيميائيًا مع الكواشف المستخدمة في هذا العمل.يعتبر الجمع بين Al 6061 O و Cu-110 أيضًا مزيجًا متوافقًا من المواد لـ UAM وبالتالي فهو مادة مناسبة لهذه الدراسة.38،42 تم سرد هذه الأجهزة في الجدول 1 أدناه.
مراحل تصنيع المفاعل (1) ركيزة Al 6061 (2) تصنيع القناة السفلية لتعيين رقائق نحاسية (3) دمج مزدوجات حرارية بين الطبقات (4) قناة علوية (5) مدخل ومخرج (6) مفاعل متآلف.
تتمثل فلسفة تصميم مسار المائع في استخدام مسار معقد لزيادة مسافة انتقال السائل داخل الرقاقة ، مع الحفاظ على الرقاقة في حجم يمكن التحكم فيه ، وهذه الزيادة في المسافة مرغوبة لزيادة وقت تفاعل المحفز / الكاشف وتوفير عوائد ممتازة للمنتج. تستخدم الرقائق منحنيات 90 درجة في نهايات المسار المستقيم للحث على الخلط المضطرب داخل الجهاز وزيادة وقت التلامس الذي يحققه مفاعل المحفز مع زيادة تصميم المفاعل. يتم دمج مداخل gent عند التقاطع Y قبل الدخول إلى قسم خلط السربنتين. يتم تضمين المدخل الثالث ، الذي يتقاطع مع التيار في منتصف الطريق من خلال موقعه ، في تصميم توليفات التفاعل متعددة الخطوات المستقبلية.
تحتوي جميع القنوات على ملف تعريف مربع (بدون زوايا سحب) ، نتيجة طحن CNC الدوري المستخدم لإنشاء هندسة القناة ، ويتم اختيار أبعاد القناة لضمان إخراج حجم مرتفع (لمفاعل دقيق) ، بينما تكون صغيرة بما يكفي لتسهيل التفاعلات السطحية (المحفزات) لمعظم السوائل المحتواة ، ويستند الحجم المناسب إلى تجربة المؤلفين السابقة مع الأجهزة المعدنية السائلة للتفاعل الكلي ، وكانت الأبعاد الداخلية للقناة 750 ميكرون و 750 ميكرون للقناة النهائية. تم تضمين 1/4 ″ -28 UNF) في التصميم للسماح بالتفاعل البسيط للجهاز مع معدات كيمياء التدفق التجارية.حجم القناة محدود بسماكة مادة الرقائق وخصائصها الميكانيكية ومعلمات الترابط المستخدمة مع الموجات فوق الصوتية.عند عرض محدد لمادة معينة ، فإن المادة "تتدلى" في القناة التي تم إنشاؤها.لا يوجد حاليًا نموذج محدد لهذا الحساب ، لذلك يتم تحديد الحد الأقصى لعرض القناة لمادة وتصميم معينين بشكل تجريبي ؛في هذه الحالة ، لن يتسبب عرض 750 ميكرومتر في الترهل.
يتم تحديد الشكل (المربع) للقناة باستخدام قاطع مربع ، ويمكن تغيير شكل وحجم القنوات بواسطة ماكينات CNC باستخدام أدوات قطع مختلفة للحصول على معدلات تدفق وخصائص مختلفة ، ويمكن العثور على مثال لإنشاء قناة ذات شكل منحني باستخدام أداة 125 ميكرومتر في عمل Monaghan ، وعندما يتم ترسيب طبقة الرقائق بطريقة مستوية ، فإن تراكب مادة الرقائق تحافظ على شكل مستوٍ فوق القنوات. تم استخدام مخطط مربع.
أثناء التوقف المبرمج مسبقًا في التصنيع ، يتم تضمين مجسات درجة الحرارة المزدوجة الحرارية (النوع K) مباشرة داخل الجهاز بين مجموعتي القناة العلوية والسفلية (الشكل 1 - المرحلة 3) ، ويمكن لهذه المزدوجات الحرارية مراقبة التغيرات في درجات الحرارة من -200 إلى 1350 درجة مئوية.
يتم تنفيذ عملية ترسيب المعادن بواسطة بوق UAM باستخدام رقائق معدنية بعرض 25.4 مم وسمك 150 ميكرون. يتم ربط طبقات الرقائق هذه في سلسلة من الأشرطة المجاورة لتغطية منطقة البناء بالكامل ؛حجم المادة المودعة أكبر من المنتج النهائي حيث أن عملية الطرح تنتج الشكل النهائي الصافي. يتم استخدام ماكينات CNC لآلة الخطوط الخارجية والداخلية للمعدات ، مما يؤدي إلى تشطيب السطح للمعدات والقنوات المساوية للأداة المحددة ومعلمات عملية CNC (حوالي 1.6 ميكرون رع في هذا المثال). هذا الجهاز صغير بما يكفي للتأكد من أن مادة الرقائق لا "تتدلى" في قناة السوائل ، لذلك تحتفظ القناة بمقطع عرضي مربع. تم تحديد الفجوات المحتملة في مادة الرقائق ومعلمات عملية UAM بشكل تجريبي من قبل شريك التصنيع (Fabrisonic LLC ، الولايات المتحدة الأمريكية).
أظهرت الدراسات أن القليل من الانتشار الأولي يحدث في واجهة الترابط UAM 46 ، 47 بدون معالجة حرارية إضافية ، لذلك بالنسبة للأجهزة في هذا العمل ، تظل طبقة Cu-110 متميزة عن طبقة Al 6061 وتتغير فجأة.
قم بتثبيت منظم ضغط خلفي (BPR) تمت معايرته مسبقًا 250 رطل لكل بوصة مربعة (1724 كيلو باسكال) إلى مخرج المفاعل وضخ الماء عبر المفاعل بمعدل 0.1 إلى 1 مل دقيقة -1. تمت مراقبة ضغط المفاعل باستخدام مستشعر ضغط نظام FlowSyn المدمج للتحقق من أن النظام يمكن أن يحافظ على ضغط ثابت ثابت. صفيحة تسخين رقاقة yn يتم تحقيق ذلك من خلال تغيير درجة حرارة لوحة التسخين القابلة للبرمجة بين 100 و 150 درجة مئوية بزيادات 25 درجة مئوية مع ملاحظة أي اختلافات بين درجات الحرارة المبرمجة والمسجلة ، وقد تم تحقيق ذلك باستخدام مسجل بيانات tc-08 (PicoTech ، كامبريدج ، المملكة المتحدة) وبرنامج PicoLog المصاحب.
تم تحسين ظروف تفاعل cycloaddition للفينيل أسيتيلين و iodoethane (مخطط 1-Cycloaddition من فينيل أسيتيلين و iodoethane مخطط 1-cycloaddition من فينيل أسيتيلين و iodoethane). تم إجراء هذا التحسين من خلال تصميم عاملي كامل للتجارب (DOE) ، باستخدام نسبة متغيرة ، مع تحديد درجة الحرارة ووقت المكوث.
تم تحضير محاليل منفصلة من أزيد الصوديوم (0.25 م ، 4: 1 DMF: H2O) ، يود إيثان (0.25 م ، DMF) ، فينيل أسيتيلين (0.125 م ، DMF) تم خلط قسامة 1.5 مل من كل محلول وضخها من خلال المفاعل عند معدل التدفق المطلوب ودرجة الحرارة ، وتم أخذ استجابة النموذج على أنها نسبة منطقة بداية عالية من مادة الفينازول. اتساق التحليل ، تم أخذ عينات من جميع التفاعلات مباشرة بعد مغادرة خليط التفاعل للمفاعل. تظهر نطاقات المعلمات المختارة للتحسين في الجدول 2.
تم تحليل جميع العينات باستخدام نظام Chromaster HPLC (VWR ، PA ، الولايات المتحدة الأمريكية) الذي يتكون من مضخة رباعية ، وفرن عمودي ، وكاشف للأشعة فوق البنفسجية بأطوال موجية متغيرة وجهاز أخذ عينات تلقائي ، وكان العمود مكافئًا 5 C18 (VWR ، PA ، الولايات المتحدة الأمريكية) ، بحجم 4.6 × 100 مم ، حجم جسيم 5 ميكرومتر ، تم الحفاظ عليه عند 40 دقيقة ، وكان معدل تدفق المذيب هو 1.5 لتر. وكان الطول الموجي للكاشف 254 نانومتر. تم حساب مساحة الذروة المئوية لعينة DOE من مناطق الذروة لمنتجات alkyne و triazole المتبقية فقط. يسمح حقن مادة البداية بتحديد القمم ذات الصلة.
سمح اقتران ناتج تحليل المفاعل ببرنامج MODDE DOE (Umetrics ، Malmö ، السويد) بإجراء تحليل شامل لاتجاهات النتائج وتحديد ظروف التفاعل المثلى لهذا cycloaddition. يؤدي تشغيل المحسن المدمج واختيار جميع شروط النموذج المهمة إلى مجموعة من ظروف التفاعل المصممة لزيادة مساحة ذروة المنتج مع تقليل منطقة الذروة لمواد بدء الأسيتيلين.
تم تحقيق أكسدة النحاس السطحي داخل حجرة التفاعل الحفاز باستخدام محلول بيروكسيد الهيدروجين (36٪) يتدفق عبر غرفة التفاعل (معدل التدفق = 0.4 مل دقيقة -1 ، زمن الإقامة = 2.5 دقيقة) قبل تخليق كل مكتبة مركب تريازول.
بمجرد تحديد مجموعة الشروط المثلى ، تم تطبيقها على مجموعة من مشتقات الأسيتيلين والهالوكين للسماح بتجميع تركيب مكتبة صغيرة ، وبالتالي إنشاء القدرة على تطبيق هذه الشروط على نطاق أوسع من الكواشف المحتملة (الشكل 1) .2).
تحضير محاليل منفصلة من أزيد الصوديوم (0.25 م ، 4: 1 DMF: H2O) ، هالو ألكانات (0.25 م ، DMF) والألكينات (0.125 م ، DMF) تم خلط 3 مل من قسامات كل محلول وضخها عبر المفاعل عند 75 ميكرولتر دقيقة -1 و 150 درجة مئوية. تم تجميع طبقات ous واستخلاصها باستخدام 10 مل من أسيتات الإيثيل ؛تم بعد ذلك دمج الطبقات العضوية ، وغسلها بـ 3 × 10 مل من محلول ملحي ، وتجفيفها فوق MgSO4 وترشيحها ، ثم تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. تمت تنقية العينات بواسطة كروماتوجرافيا العمود على هلام السيليكا باستخدام أسيتات الإيثيل قبل التحليل باستخدام مزيج من HPLC ، و 1 H NMR ، و 13 C NMR ومقياس الطيف الكتلي عالي الدقة (HR-MS).
تم الحصول على جميع الأطياف باستخدام مطياف الكتلة بدقة Thermofischer Orbitrap مع ESI كمصدر التأين. تم تحضير جميع العينات باستخدام الأسيتونيتريل كمذيب.
تم إجراء تحليل TLC على ألواح السيليكا المدعمة بالألمنيوم ، وتم تصور الألواح بواسطة ضوء الأشعة فوق البنفسجية (254 نانومتر) أو تلطيخ وتسخين الفانيلين.
تم تحليل جميع العينات باستخدام نظام VWR Chromaster (VWR International Ltd. ، Leighton Buzzard ، المملكة المتحدة) المجهز بجهاز أخذ العينات الأوتوماتيكي ومضخة الفرن ثنائية العمود وكاشف الطول الموجي الفردي ، وكان العمود المستخدم هو ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 مم ، Advanced Chromatography Technologies Ltd. ، أبردين ، اسكتلندا).
تم عمل الحقن (5 ميكرولتر) مباشرة من خليط التفاعل الخام المخفف (التخفيف 1:10) وتم تحليلها بالماء: الميثانول (50:50 أو 70:30) ، باستثناء بعض العينات باستخدام نظام المذيبات 70:30 (المشار إليه كرقم نجم) بمعدل تدفق 1.5 مل / دقيقة ، وتم الاحتفاظ بالعمود عند 40 درجة مئوية ، وطول موجة الكاشف هو 254 نانومتر.
تم حساب النسبة المئوية لمساحة الذروة للعينة من منطقة الذروة للألكين المتبقي ، فقط منتج التريازول ، وحقن مادة البداية سمح بتحديد القمم ذات الصلة.
تم تحليل جميع العينات باستخدام Thermo iCAP 6000 ICP-OES ، وتم تحضير جميع معايير المعايرة باستخدام 1000 جزء في المليون من محلول النحاس القياسي في 2٪ حمض النيتريك (SPEX Certi Prep) ، وتم تحضير جميع المعايير في محلول 5٪ DMF و 2٪ HNO3 ، وتم تخفيف جميع العينات 20 ضعفًا في عينة محلول DMF-HNO3.
تستخدم UAM اللحام بالموجات فوق الصوتية للمعادن كتقنية ربط لمادة الرقائق المعدنية المستخدمة في بناء التجميع النهائي ، ويستخدم اللحام المعدني بالموجات فوق الصوتية أداة معدنية اهتزازية (تسمى بوقًا أو بوقًا فوق صوتيًا) للضغط على طبقة الرقائق / الطبقة المدمجة سابقًا ليتم ربطها أثناء اهتزاز المادة. يمكن أن يؤدي الضغط والاهتزاز المستمران إلى انهيار المادة.يمكن أن يساعد أيضًا في الالتصاق من خلال التغييرات في طاقة السطح. تتغلب طبيعة آلية الترابط على العديد من المشكلات المرتبطة بدرجة حرارة الذوبان المتغيرة والآثار اللاحقة لدرجة الحرارة المرتفعة المذكورة في تقنيات تصنيع المواد المضافة الأخرى ، مما يسمح بالترابط المباشر (أي بدون تعديل السطح أو الحشو أو المواد اللاصقة) لطبقات متعددة من مواد مختلفة في هيكل واحد موحد.
العامل المفضل الثاني لـ UAM هو الدرجة العالية لتدفق البلاستيك الملحوظ في المواد المعدنية ، حتى في درجات الحرارة المنخفضة ، أي أقل بكثير من نقطة انصهار المواد المعدنية ، ويؤدي الجمع بين التذبذب والضغط بالموجات فوق الصوتية إلى مستويات عالية من انتقال حدود الحبوب المحلية وإعادة التبلور دون زيادة درجة الحرارة الكبيرة المرتبطة تقليديًا بالمواد السائبة. تم دمج ements 46 ، والالكترونيات 50 ، والمزدوجات الحرارية (هذا العمل) بنجاح في هياكل UAM لإنشاء تجميعات مركبة نشطة وسلبية.
في هذا العمل ، تم استخدام كل من إمكانيات الترابط والاقحام المختلفة للمواد UAM لإنشاء مفاعل دقيق لمراقبة درجة الحرارة التحفيزية النهائية.
بالمقارنة مع البلاديوم (Pd) وغيره من المحفزات المعدنية الشائعة الاستخدام ، فإن تحفيز النحاس له العديد من المزايا: (1) اقتصاديًا ، يعتبر النحاس أقل تكلفة من العديد من المعادن الأخرى المستخدمة في التحفيز وبالتالي يعد خيارًا جذابًا لصناعة المعالجة الكيميائية (2) يتزايد نطاق تفاعلات الاقتران المتقاطع المحفز بالنحاس ويبدو أنه مكمل إلى حد ما للمنهجيات القائمة على عدم وجود النحاس (51 ، 52 ، 53). و s غالبًا ما تكون بسيطة من الناحية الهيكلية وغير مكلفة إذا رغبت في ذلك ، في حين أن تلك المستخدمة في كيمياء Pd غالبًا ما تكون معقدة ومكلفة وحساسة للهواء (iv) Cu ، والمعروف بشكل خاص بقدرته على ربط الألكينات في التوليف ، على سبيل المثال ، اقتران Sonogashira المحفز ثنائي المعدن وتفاعلات cycloaddition مع azides (انقر فوق كيمياء) (v) يمكن أيضًا استخدام Cury لنوع من الأزيدات.
تم مؤخرًا إثبات أمثلة على التغاير لجميع هذه التفاعلات في وجود النحاس (0) ، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى الصناعة الصيدلانية والتركيز المتزايد على استعادة المحفز المعدني وإعادة استخدامه.
رائد بواسطة Huisgen في 1960s57 ، يعتبر تفاعل cycloaddition 1.3-dipolar بين الأسيتيلين والأزيد إلى 1،2،3-تريازول تفاعلًا تآزريًا تآزريًا. تعتبر شقوق التريازول 1،2،3 الناتجة ذات أهمية خاصة كحامل دوائي في مجال اكتشاف الأدوية بسبب تطبيقاتها البيولوجية واستخدامها في العديد من العوامل العلاجية.
ظهر هذا التفاعل موضع التركيز مرة أخرى عندما قدم شاربلس وآخرون مفهوم "كيمياء النقر" 59. يُستخدم مصطلح "كيمياء النقر" لوصف مجموعة تفاعلات قوية وموثوقة وانتقائية من أجل التوليف السريع للمركبات الجديدة والمكتبات التوافقية عبر ارتباط ذرة غير متجانسة (CXC) 60.
لا ينتمي محرك Huisgen 1،3 ثنائي القطب الكلاسيكي إلى فئة "كيمياء النقر". ومع ذلك ، أوضح Medal و Sharpless أن حدث اقتران azide-alkyne هذا يخضع لـ 107 إلى 108 في وجود Cu (I) مقارنة مع 1،2-dipolar cycloaddition غير المحفز 62،63 تسريع معدل كبير وآلية تفاعلية محسّنة لا تتطلب تفاعلًا محسّنًا. ، 3-تريازول (مضاد -1 ، 2 ، 3-تريازول) على نطاق زمني (الشكل 3).
نتائج متساوية القياس من Huisgen cycloadditions المحفزة بالنحاس والتقليدية. ينتج عن تحفيز Huisgen cycloadditions cu (I) فقط 1،2،3-triazoles ، في حين أن عمليات التحميل الحلقية Huisgen المستحثة حرارياً عادةً ما تنتج 1.4- و 1.5-triazoles 1: 1 خليط من الأيزومرات الفراغية للأزولات.
تتضمن معظم البروتوكولات تقليل مصادر Cu (II) المستقرة ، مثل تقليل أنواع CuSO4 أو Cu (II) / Cu (0) بالاشتراك مع أملاح الصوديوم ، وبالمقارنة مع التفاعلات الأخرى المحفزة بالمعادن ، فإن استخدام Cu (I) له المزايا الرئيسية لكونه غير مكلف وسهل التعامل معه.
دراسات وضع العلامات الحركية والنظيرية بواسطة Worrell et al.أظهر 65 أنه في حالة الألكينات الطرفية ، يشترك معادلان من النحاس في تنشيط تفاعل كل جزيء تجاه أزيد. تستمر الآلية المقترحة من خلال حلقة معدنية نحاسية مكونة من ستة أعضاء تتكون من تنسيق أزيد إلى أسيتيل نحاسي مرتبط بـ مع رابطة مانحة ثابتة ، ويتم تشكيل مشتقات نحاس تريزوليل عن طريق الانكماش الحلقي.
في حين أن فوائد أجهزة كيمياء التدفق موثقة جيدًا ، كانت هناك رغبة في دمج الأدوات التحليلية في هذه الأنظمة من أجل مراقبة العمليات في الخط ، في الموقع ، وقد أثبتت UAM أنها طريقة مناسبة لتصميم وإنتاج مفاعلات تدفق ثلاثية الأبعاد شديدة التعقيد مصنوعة من مواد نشطة محفزًا وموصلة حراريًا مع عناصر استشعار مضمنة مباشرة (الشكل 4).
مفاعل تدفق الألمنيوم والنحاس المصنوع عن طريق تصنيع المواد المضافة بالموجات فوق الصوتية (UAM) بهيكل قناة داخلي معقد ، ومزدوجات حرارية مدمجة وغرفة تفاعل تحفيزي. لتصور مسارات السوائل الداخلية ، يظهر أيضًا نموذج أولي شفاف تم تصنيعه باستخدام الطباعة الحجرية المجسمة.
لضمان تصنيع المفاعلات للتفاعلات العضوية المستقبلية ، يجب تسخين المذيبات بأمان فوق نقطة الغليان ؛تم اختبار الضغط ودرجة الحرارة. أظهر اختبار الضغط أن النظام يحافظ على ضغط ثابت ومستقر حتى مع زيادة ضغط النظام (1.7 ميجا باسكال). تم إجراء الاختبار الهيدروستاتيكي في درجة حرارة الغرفة باستخدام H2O كسائل.
أظهر توصيل الازدواج الحراري المدمج (الشكل 1) بمسجل بيانات درجة الحرارة أن الازدواج الحراري كان 6 درجات مئوية (± 1 درجة مئوية) أكثر برودة من درجة الحرارة المبرمجة في نظام FlowSyn ، عادةً ما تؤدي زيادة درجة الحرارة بمقدار 10 درجات مئوية إلى مضاعفة معدل التفاعل ، لذلك يمكن أن يؤدي اختلاف درجة الحرارة بمقدار بضع درجات فقط إلى تغيير معدل التفاعل بشكل كبير ، ويرجع هذا الاختلاف إلى فقدان درجة حرارة الجسم المتسقة في جميع أنحاء عملية الانجراف الحراري. لذلك ، يمكن حسابها في إعداد المعدات لضمان الوصول إلى درجات حرارة دقيقة وقياسها أثناء التفاعل ، لذلك ، تسهل أداة المراقبة عبر الإنترنت هذه التحكم الدقيق في درجة حرارة التفاعل وتسهل عملية تحسين أكثر دقة للعملية وتطوير الظروف المثلى ، ويمكن أيضًا استخدام هذه المستشعرات لتحديد تفاعلات الحرارة ومنع التفاعلات الجامحة في الأنظمة واسعة النطاق.
المفاعل المقدم في هذا العمل هو المثال الأول لتطبيق تقنية UAM لتصنيع المفاعلات الكيميائية ويعالج العديد من القيود الرئيسية المرتبطة حاليًا بطباعة AM / 3D لهذه الأجهزة ، مثل: (1) التغلب على المشكلات المبلغ عنها المتعلقة بمعالجة النحاس أو سبائك الألومنيوم (2) دقة القناة الداخلية المحسنة مقارنة بتقنيات انصهار طبقة المسحوق (PBF) مثل تقنيات ذوبان السطح الانتقائي لليزر (SLM) ، وتدفق مادة السندات الخشنة (SLM) ، وتدفق المادة الخام المستشعر 26. غير ممكن في تقنية طبقة المسحوق ، (v) يتغلب على الخصائص الميكانيكية الضعيفة وحساسية المكونات القائمة على البوليمر لمجموعة متنوعة من المذيبات العضوية الشائعة.
تم توضيح وظيفة المفاعل من خلال سلسلة من تفاعلات cycloaddition alkyne azide المحفزة بالنحاس في ظل ظروف التدفق المستمر (الشكل 2). تم دمج مفاعل النحاس المطبوع بالموجات فوق الصوتية المفصل في الشكل 4 مع نظام تدفق تجاري واستخدم لتوليف أزيدات المكتبة من 1،2،3-تريازولات مختلفة 1،2،3-تريازول من خلال تفاعلات الكلوريد التي يتم التحكم في درجة حرارتها في الشكل 3. يخفف نهج التدفق من مخاوف السلامة التي يمكن أن تنشأ في العمليات الدفعية ، حيث ينتج هذا التفاعل مواد وسيطة شديدة التفاعل والخطرة من الأزيد [317] ، [318]. في البداية ، تم تحسين التفاعل من أجل تفريغ cycloaddition للفينيل أسيتيلين واليودويثان (المخطط 1 - Cycloaddition من فينيل أسيتيلين واليودوإيثان) (انظر الشكل 5).
(أعلى اليسار) رسم تخطيطي للإعداد المستخدم لدمج مفاعل 3DP في نظام التدفق (أعلى اليمين) الذي تم الحصول عليه في المخطط المحسن (السفلي) لمخطط Huisgen cycloaddition 57 بين فينيل أسيتيلين واليودويثان من أجل التحسين وإظهار معدل تحويل تفاعل المعلمات المحسن.
من خلال التحكم في وقت مكوث الكواشف في الجزء التحفيزي من المفاعل ومراقبة درجة حرارة التفاعل عن كثب باستخدام مسبار مزدوج حراري متكامل بشكل مباشر ، يمكن تحسين ظروف التفاعل بسرعة وبدقة بأقل وقت واستهلاك المواد. وقد تم تحديد أعلى تحويلات تم الحصول عليها عند استخدام وقت مكوث قدره 15 دقيقة ودرجة حرارة تفاعل 150 درجة مئوية ، ويمكن اعتبار كلا من مؤامرة معامل التشغيل الخاصة ببرنامج MODDE المبني على حد سواء ، من مؤامرة المعامل الخاصة بنموذج التشغيل الأمثل ، يمكن اعتبار أن كلا من برنامج MODDE مبني على حد سواء. يؤدي استخدام هذه الشروط المحددة إلى إنشاء مجموعة من ظروف التفاعل المصممة لزيادة مناطق ذروة المنتج إلى أقصى حد مع تقليل مناطق ذروة مادة البداية ، وقد أسفر هذا التحسين عن تحويل 53٪ من منتج التريازول ، والذي يطابق عن كثب تنبؤ النموذج البالغ 54٪.
استنادًا إلى الأدبيات التي توضح أن أكسيد النحاس (I) (Cu2O) يمكن أن يعمل كنوع محفز فعال على أسطح النحاس عديمة التكافؤ في هذه التفاعلات ، تم فحص القدرة على أكسدة سطح المفاعل مسبقًا قبل تنفيذ التفاعل في التدفق 70 ، 71 ، ثم تم إجراء التفاعل بين فينيل أسيتيلين واليودويثان مرة أخرى في ظل الظروف المثلى وتم مقارنة المحصول بنسبة 99٪. ومع ذلك ، أظهرت المراقبة بواسطة HPLC أن هذا التحويل قلل بشكل كبير من وقت التفاعل المطول بشكل كبير حتى 90 دقيقة تقريبًا ، وعندها يبدو أن النشاط مستقر ووصل إلى "حالة ثابتة". تشير هذه الملاحظة إلى أن مصدر النشاط التحفيزي يتم الحصول عليه من أكسيد النحاس السطحي بدلاً من الركيزة النحاسية عديمة التكافؤ. -التركيب 71.