Hvala vam što ste posjetili Nature.com. Verzija preglednika koju koristite ima ograničenu podršku za CSS. Za najbolje iskustvo, preporučujemo da koristite ažurirani preglednik (ili da onemogućite način kompatibilnosti u Internet Exploreru). U međuvremenu, kako bismo osigurali kontinuiranu podršku, prikazat ćemo stranicu bez stilova i JavaScripta.
Vrtuljak koji prikazuje tri slajda istovremeno. Koristite dugmad Prethodno i Sljedeće da biste se kretali kroz tri slajda odjednom ili koristite dugmad klizača na kraju da biste se kretali kroz tri slajda odjednom.
Aditivna proizvodnja mijenja način na koji istraživači i industrijalci dizajniraju i proizvode hemijske uređaje kako bi zadovoljili svoje specifične potrebe. U ovom radu predstavljamo prvi primjer protočnog reaktora formiranog ultrazvučnom aditivnom proizvodnjom (UAM) laminacijom čvrstog metalnog lima sa direktno integriranim katalitičkim dijelovima i senzorskim elementima. UAM tehnologija ne samo da prevazilazi mnoga ograničenja koja su trenutno povezana sa aditivnom proizvodnjom hemijskih reaktora, već i uveliko proširuje mogućnosti takvih uređaja. Brojni biološki važni 1,4-disupstituirani 1,2,3-triazolni spojevi uspješno su sintetizirani i optimizirani Cu-posredovanom 1,3-dipolarnom Huisgenovom cikloadicijom korištenjem UAM hemijskog postrojenja. Koristeći jedinstvena svojstva UAM-a i kontinuiranu obradu protoka, uređaj je u stanju katalizirati tekuće reakcije, kao i pružiti povratne informacije u stvarnom vremenu za praćenje i optimizaciju reakcija.
Zbog značajnih prednosti u odnosu na slične postupke u rasutom stanju, protočna hemija je važno i rastuće područje, kako u akademskim tako i u industrijskim okruženjima, zahvaljujući svojoj sposobnosti da poveća selektivnost i efikasnost hemijske sinteze. To se proteže od formiranja jednostavnih organskih molekula1 do farmaceutskih spojeva2,3 i prirodnih proizvoda4,5,6. Preko 50% reakcija u industriji fine hemije i farmaceutskoj industriji može imati koristi od kontinuiranog protoka7.
Posljednjih godina, postoji rastući trend grupa koje žele zamijeniti tradicionalno stakleno posuđe ili opremu za protočnu hemiju prilagodljivim hemijskim "reaktorima"8. Iterativni dizajn, brza proizvodnja i trodimenzionalne (3D) mogućnosti ovih metoda su korisne za one koji žele prilagoditi svoje uređaje za određeni skup reakcija, uređaja ili uslova. Do danas, ovaj rad se gotovo isključivo fokusirao na upotrebu tehnika 3D štampanja na bazi polimera kao što su stereolitografija (SL)9,10,11, modeliranje taloženjem spajanjem (FDM)8,12,13,14 i inkjet štampa7,15, 16. Nedostatak pouzdanosti i sposobnosti takvih uređaja da izvode širok spektar hemijskih reakcija/analiza17, 18, 19, 20 je glavni ograničavajući faktor za širu primjenu AM u ovom području17, 18, 19, 20.
Zbog sve veće upotrebe protočne hemije i povoljnih svojstava povezanih s aditivno-modifikacijskom tehnikom (AM), potrebno je istražiti bolje tehnike koje će korisnicima omogućiti izradu protočnih reakcijskih posuda s poboljšanim hemijskim i analitičkim mogućnostima. Ove metode bi trebale omogućiti korisnicima odabir iz niza visokočvrstih ili funkcionalnih materijala sposobnih za rad u širokom rasponu reakcijskih uvjeta, kao i olakšati različite oblike analitičkog izlaza iz uređaja kako bi se omogućilo praćenje i kontrola reakcije.
Jedan aditivni proizvodni proces koji se može koristiti za razvoj prilagođenih hemijskih reaktora je ultrazvučna aditivna proizvodnja (UAM). Ova metoda laminiranja ploča u čvrstom stanju primjenjuje ultrazvučne vibracije na tanke metalne folije kako bi ih spojila sloj po sloj uz minimalno volumetrijsko zagrijavanje i visok stepen plastičnog toka 21, 22, 23. Za razliku od većine drugih AM tehnologija, UAM se može direktno integrirati sa subtraktivnom proizvodnjom, poznatom kao hibridni proizvodni proces, u kojem periodično in-situ numeričko upravljanje (CNC) glodanjem ili laserskom obradom određuje neto oblik sloja vezanog materijala 24, 25. To znači da korisnik nije ograničen na probleme povezane s uklanjanjem preostalog originalnog građevinskog materijala iz malih tečnih kanala, što je često slučaj u sistemima praha i tečnosti AM26,27,28. Ova sloboda dizajna se proteže i na izbor dostupnih materijala – UAM može spajati kombinacije termički sličnih i različitih materijala u jednom koraku procesa. Izbor kombinacija materijala izvan procesa topljenja znači da se mehanički i hemijski zahtjevi specifičnih primjena mogu bolje ispuniti. Pored čvrstog vezivanja, još jedan fenomen koji se javlja kod ultrazvučnog vezivanja je visoka fluidnost plastičnih materijala na relativno niskim temperaturama29,30,31,32,33. Ova jedinstvena karakteristika UAM-a omogućava postavljanje mehaničkih/termalnih elemenata između metalnih slojeva bez oštećenja. Ugrađeni UAM senzori mogu olakšati isporuku informacija u realnom vremenu od uređaja do korisnika putem integrirane analitike.
Prethodni rad autora32 pokazao je sposobnost UAM procesa da stvori metalne 3D mikrofluidne strukture sa ugrađenim senzorskim mogućnostima. Ovaj uređaj je namijenjen samo za potrebe praćenja. Ovaj članak predstavlja prvi primjer mikrofluidnog hemijskog reaktora koji proizvodi UAM, aktivnog uređaja koji ne samo da kontrolira, već i inducira hemijsku sintezu sa strukturno integriranim katalitičkim materijalima. Uređaj kombinira nekoliko prednosti povezanih s UAM tehnologijom u proizvodnji 3D hemijskih uređaja, kao što su: mogućnost pretvaranja kompletnog 3D dizajna direktno iz CAD modela u proizvod; izrada od više materijala za kombinaciju visoke toplinske provodljivosti i katalitičkih materijala, kao i toplinski senzori ugrađeni direktno između reaktanta za preciznu kontrolu i upravljanje temperaturom reakcije. Da bi se demonstrirala funkcionalnost reaktora, sintetizirana je biblioteka farmaceutski važnih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazolnih spojeva pomoću bakrom katalizirane 1,3-dipolarne Huisgenove cikloadicije. Ovaj rad ističe kako upotreba nauke o materijalima i računarski potpomognutog dizajna može otvoriti nove mogućnosti i prilike za hemiju kroz interdisciplinarna istraživanja.
Svi rastvarači i reagensi su kupljeni od Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ili Fischer Scientific i korišteni su bez prethodnog prečišćavanja. 1H i 13C NMR spektri snimljeni na 400 i 100 MHz, respektivno, dobijeni su na JEOL ECS-400 400 MHz spektrometru ili Bruker Avance II 400 MHz spektrometru sa CDCl3 ili (CD3)2SO4 kao rastvaračem. Sve reakcije su izvedene korištenjem Uniqsis FlowSyn platforme za protočnu hemiju.
UAM je korišten za izradu svih uređaja u ovoj studiji. Tehnologija je izumljena 1999. godine, a njeni tehnički detalji, radni parametri i razvoj od njenog izuma mogu se proučavati korištenjem sljedećih objavljenih materijala34,35,36,37. Uređaj (Sl. 1) je implementiran korištenjem teškog 9 kW SonicLayer 4000® UAM sistema (Fabrisonic, Ohio, SAD). Materijali odabrani za protočni uređaj bili su Cu-110 i Al 6061. Cu-110 ima visok sadržaj bakra (minimalno 99,9% bakra), što ga čini dobrim kandidatom za reakcije katalizirane bakrom i stoga se koristi kao "aktivni sloj unutar mikroreaktora". Al 6061 O se koristi kao "materijal u rasutom stanju", kao i interkalacijski sloj koji se koristi za analizu; interkalacija pomoćnih komponenti legure i žareno stanje u kombinaciji sa slojem Cu-110. Utvrđeno je da je hemijski stabilan s reagensima korištenim u ovom radu. Al 6061 O u kombinaciji s Cu-110 također se smatra kompatibilnom kombinacijom materijala za UAM i stoga je prikladan materijal za ovu studiju38,42. Ovi uređaji su navedeni u Tabeli 1 ispod.
Koraci izrade reaktora (1) Podloga od aluminijske legure 6061 (2) Izrada donjeg kanala od bakrene folije (3) Umetanje termoelemenata između slojeva (4) Gornji kanal (5) Ulaz i izlaz (6) Monolitni reaktor.
Filozofija dizajna fluidnog kanala je korištenje vijugave putanje kako bi se povećala udaljenost koju fluid pređe unutar čipa, a istovremeno održala prihvatljiva veličina čipa. Ovo povećanje udaljenosti je poželjno za povećanje vremena kontakta katalizatora i reaktanta i postizanje odličnog prinosa proizvoda. Čipovi koriste krivine od 90° na krajevima ravne putanje kako bi izazvali turbulentno miješanje unutar uređaja44 i povećali vrijeme kontakta tekućine s površinom (katalizatorom). Da bi se dodatno poboljšalo miješanje koje se može postići, dizajn reaktora uključuje dva ulaza za reaktante kombinovana u Y-spoj prije ulaska u dio za miješanje. Treći ulaz, koji prelazi preko protoka na pola svog boravka, uključen je u plan za buduće višestepene reakcije sinteze.
Svi kanali imaju kvadratni profil (bez uglova suženja), što je rezultat periodičnog CNC glodanja koje se koristi za kreiranje geometrije kanala. Dimenzije kanala su odabrane tako da obezbijede visok (za mikroreaktor) volumetrijski prinos, a opet dovoljno male da olakšaju interakciju sa površinom (katalizatorima) za većinu tečnosti koje sadrži. Odgovarajuća veličina se zasniva na prethodnom iskustvu autora sa uređajima za reakcije metal-tečnost. Unutrašnje dimenzije konačnog kanala bile su 750 µm x 750 µm, a ukupni volumen reaktora bio je 1 ml. Ugrađeni konektor (1/4″-28 UNF navoj) je uključen u dizajn kako bi se omogućilo jednostavno povezivanje uređaja sa komercijalnom opremom za protočnu hemiju. Veličina kanala je ograničena debljinom folijskog materijala, njegovim mehaničkim svojstvima i parametrima vezivanja koji se koriste sa ultrazvukom. Pri određenoj širini za dati materijal, materijal će se "uvući" u kreirani kanal. Trenutno ne postoji specifičan model za ovaj proračun, tako da se maksimalna širina kanala za dati materijal i dizajn određuje eksperimentalno, u kom slučaju širina od 750 µm neće uzrokovati progib.
Oblik (kvadrat) kanala određuje se pomoću kvadratnog rezača. Oblik i veličina kanala mogu se mijenjati na CNC mašinama korištenjem različitih alata za rezanje kako bi se dobile različite brzine protoka i karakteristike. Primjer kreiranja zakrivljenog kanala alatom od 125 µm može se naći u Monaghan45. Kada se sloj folije nanese ravno, nanošenje folijskog materijala na kanale će imati ravnu (kvadratnu) površinu. U ovom radu, korištena je kvadratna kontura kako bi se očuvala simetrija kanala.
Tokom programirane pauze u proizvodnji, termoelementi (tip K) su ugrađeni direktno u uređaj između gornje i donje grupe kanala (slika 1 – faza 3). Ovi termoelementi mogu kontrolisati promjene temperature od -200 do 1350 °C.
Proces nanošenja metala provodi se pomoću UAM roga pomoću metalne folije širine 25,4 mm i debljine 150 mikrona. Ovi slojevi folije su povezani u niz susjednih traka kako bi prekrili cijelu površinu izrade; veličina nanesenog materijala je veća od konačnog proizvoda jer proces oduzimanja stvara konačni čist oblik. CNC obrada se koristi za obradu vanjskih i unutrašnjih kontura opreme, što rezultira površinskom završnom obradom opreme i kanala koja odgovara odabranom alatu i parametrima CNC procesa (u ovom primjeru, oko 1,6 µm Ra). Kontinuirani, kontinuirani ultrazvučni ciklusi prskanja materijala i obrade koriste se tokom cijelog proizvodnog procesa uređaja kako bi se osigurala dimenzionalna tačnost i kako bi gotovi dio zadovoljio nivoe preciznosti CNC finog glodanja. Širina kanala koji se koristi za ovaj uređaj je dovoljno mala da se osigura da se materijal folije ne "ulegne" u kanalu za fluid, tako da kanal ima kvadratni poprečni presjek. Mogući praznine u materijalu folije i parametri UAM procesa eksperimentalno su određeni od strane proizvodnog partnera (Fabrisonic LLC, SAD).
Studije su pokazale da na graničnoj površini 46, 47 UAM spoja postoji mala difuzija elemenata bez dodatne termičke obrade, tako da za uređaje u ovom radu sloj Cu-110 ostaje drugačiji od sloja Al 6061 i dramatično se mijenja.
Instalirajte prethodno kalibrirani regulator povratnog pritiska (BPR) na 250 psi (1724 kPa) nizvodno od reaktora i pumpajte vodu kroz reaktor brzinom od 0,1 do 1 ml min-1. Pritisak u reaktoru praćen je pomoću FlowSyn pretvarača pritiska ugrađenog u sistem kako bi se osiguralo da sistem može održavati konstantan i stabilan pritisak. Potencijalni temperaturni gradijenti u protočnom reaktoru testirani su traženjem razlika između termoelemenata ugrađenih u reaktor i termoelemenata ugrađenih u grijaću ploču FlowSyn čipa. To se postiže promjenom programirane temperature grijaće ploče između 100 i 150 °C u koracima od 25 °C i praćenjem bilo kakvih razlika između programiranih i zabilježenih temperatura. To je postignuto korištenjem tc-08 data loggera (PicoTech, Cambridge, UK) i pratećeg PicoLog softvera.
Uslovi za reakciju cikloadicije fenilacetilena i jodoetana su optimizovani (Shema 1 - Ciklopadicija fenilacetilena i jodoetana, Shema 1 - Ciklopadicija fenilacetilena i jodoetana). Ova optimizacija je izvršena korištenjem pristupa potpunog faktorskog dizajna eksperimenata (DOE), koristeći temperaturu i vrijeme zadržavanja kao varijable, dok je odnos alkin:azid fiksiran na 1:2.
Pripremljeni su odvojeni rastvori natrijum azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetana (0,25 M, DMF) i fenilacetilena (0,125 M, DMF). Alikvot od 1,5 ml svakog rastvora je pomiješan i pumpan kroz reaktor pri željenoj brzini protoka i temperaturi. Odziv modela je uzet kao odnos površine vrha triazolnog produkta i početnog materijala fenilacetilena i određen je korištenjem visokoefikasne tečne hromatografije (HPLC). Radi konzistentnosti analize, sve reakcije su provedene odmah nakon što je reakcijska smjesa napustila reaktor. Rasponi parametara odabrani za optimizaciju prikazani su u Tabeli 2.
Svi uzorci su analizirani korištenjem Chromaster HPLC sistema (VWR, PA, SAD) koji se sastoji od kvaternarne pumpe, kolonske peći, UV detektora promjenjive talasne dužine i autosamplera. Kolona je bila Equivalence 5 C18 (VWR, PA, SAD), 4,6 x 100 mm, veličina čestica 5 µm, održavana na 40°C. Otapalo je bilo izokratski metanol:voda 50:50 pri brzini protoka od 1,5 ml·min-1. Volumen injektiranja bio je 5 μl, a talasna dužina detektora 254 nm. % površine vrha za DOE uzorak izračunat je samo iz površina vrhova rezidualnih alkinskih i triazolnih produkata. Uvođenje početnog materijala omogućava identifikaciju odgovarajućih vrhova.
Kombinovanje rezultata analize reaktora sa MODDE DOE softverom (Umetrics, Malmö, Švedska) omogućilo je temeljitu analizu trenda rezultata i određivanje optimalnih reakcijskih uslova za ovu cikloadiciju. Pokretanje ugrađenog optimizatora i odabir svih važnih članova modela kreira skup reakcijskih uslova osmišljenih da maksimiziraju površinu vrha produkta, a istovremeno smanje površinu vrha za acetilensku sirovinu.
Oksidacija površine bakra u katalitičkoj reakcijskoj komori postignuta je korištenjem otopine vodikovog peroksida (36%) koja je proticala kroz reakcijsku komoru (brzina protoka = 0,4 ml min-1, vrijeme zadržavanja = 2,5 min) prije sinteze svakog triazolnog spoja. biblioteka.
Nakon što je određen optimalni skup uslova, oni su primijenjeni na niz derivata acetilena i haloalkana kako bi se omogućilo sastavljanje male biblioteke sinteza, čime se uspostavlja mogućnost primjene ovih uslova na širi spektar potencijalnih reagensa (Slika 1). 2).
Pripremiti odvojene rastvore natrijum azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0,25 M, DMF) i alkina (0,125 M, DMF). Alikvoti od 3 ml svakog rastvora su pomiješani i pumpani kroz reaktor brzinom od 75 µl/min i temperaturom od 150°C. Cijeli volumen je sakupljen u bočicu i razrijeđen sa 10 ml etil acetata. Rastvor uzorka je ispran sa 3 x 10 ml vode. Vodeni slojevi su spojeni i ekstrahovani sa 10 ml etil acetata, zatim su organski slojevi spojeni, isprani sa 3×10 ml slane vode, osušeni preko MgSO4 i filtrirani, a zatim je rastvarač uklonjen u vakuumu. Uzorci su pročišćeni hromatografijom na koloni silika gela korištenjem etil acetata prije analize kombinacijom HPLC, 1H NMR, 13C NMR i masene spektrometrije visoke rezolucije (HR-MS).
Svi spektri su dobijeni korištenjem Thermofischer Precision Orbitrap masenog spektrometra sa ESI kao izvorom jonizacije. Svi uzorci su pripremljeni korištenjem acetonitrila kao rastvarača.
TLC analiza je provedena na silika pločama s aluminijskom podlogom. Ploče su vizualizirane UV svjetlom (254 nm) ili bojenjem vanilinom i zagrijavanjem.
Svi uzorci su analizirani korištenjem VWR Chromaster sistema (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) opremljenog automatskim uzorkivačem, binarnom pumpom sa kolonskom peći i detektorom s jednom valnom dužinom. Korištena je ACE Equivalence 5 C18 kolona (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škotska).
Injekcije (5 µl) su napravljene direktno iz razrijeđene sirove reakcijske smjese (razrjeđenje 1:10) i analizirane smjesom voda:metanol (50:50 ili 70:30), osim za neke uzorke koji su koristili sistem rastvarača 70:30 (označen brojem zvjezdice) pri brzini protoka od 1,5 ml/min. Kolona je održavana na 40°C. Talasna dužina detektora je 254 nm.
Procenat površine vrha uzorka izračunat je iz površine vrha preostalog alkina, samo triazolnog produkta, a uvođenje početnog materijala omogućilo je identifikaciju odgovarajućih vrhova.
Svi uzorci su analizirani korištenjem Thermo iCAP 6000 ICP-OES uređaja. Svi kalibracijski standardi su pripremljeni korištenjem standardnog rastvora Cu od 1000 ppm u 2% azotnoj kiselini (SPEX Certi Prep). Svi standardi su pripremljeni u rastvoru od 5% DMF-a i 2% HNO3, a svi uzorci su razrijeđeni 20 puta rastvorom uzorka DMF-HNO3.
UAM koristi ultrazvučno zavarivanje metala kao metodu spajanja metalne folije koja se koristi za stvaranje konačnog sklopa. Ultrazvučno zavarivanje metala koristi vibrirajući metalni alat (nazvan rog ili ultrazvučni rog) za primjenu pritiska na foliju/prethodno konsolidovani sloj koji se lijepi/prethodno konsoliduje vibriranjem materijala. Za kontinuirani rad, sonotroda ima cilindrični oblik i kotrlja se po površini materijala, lijepeći cijelu površinu. Kada se primjenjuju pritisak i vibracije, oksidi na površini materijala mogu pucati. Konstantni pritisak i vibracije mogu dovesti do uništavanja hrapavosti materijala 36. Bliski kontakt s lokaliziranom toplinom i pritiskom tada dovodi do veze čvrste faze na granicama materijala; također može promovirati koheziju promjenom površinske energije 48. Priroda mehanizma lijepljenja prevazilazi mnoge probleme povezane s promjenjivom temperaturom topljenja i efektima visoke temperature spomenutim u drugim tehnologijama aditivne proizvodnje. To omogućava direktno povezivanje (tj. bez modifikacije površine, punila ili ljepila) nekoliko slojeva različitih materijala u jednu konsolidovanu strukturu.
Drugi povoljan faktor za CAM (kombiniranu alkalizirajuću metodu) je visok stepen plastičnog tečenja koji se uočava kod metalnih materijala čak i na niskim temperaturama, tj. znatno ispod tačke topljenja metalnih materijala. Kombinacija ultrazvučnih vibracija i pritiska uzrokuje visok nivo lokalne migracije granica zrna i rekristalizacije bez značajnog povećanja temperature koje se tradicionalno povezuje sa rasutim materijalima. Tokom stvaranja konačnog sklopa, ovaj fenomen se može koristiti za ugradnju aktivnih i pasivnih komponenti između slojeva metalne folije, sloj po sloj. Elementi kao što su optička vlakna 49, armatura 46, elektronika 50 i termoelementi (ovaj rad) uspješno su integrirani u UAM strukture kako bi se stvorili aktivni i pasivni kompozitni sklopovi.
U ovom radu, korištene su i različite sposobnosti vezivanja materijala i mogućnosti interkalacije UAM-a kako bi se stvorio idealan mikroreaktor za katalitičku kontrolu temperature.
U poređenju sa paladijumom (Pd) i drugim uobičajeno korištenim metalnim katalizatorima, Cu kataliza ima nekoliko prednosti: (i) Ekonomski, Cu je jeftiniji od mnogih drugih metala koji se koriste u katalizi i stoga je atraktivna opcija za hemijsku industriju (ii) raspon Cu-kataliziranih reakcija unakrsnog spajanja se širi i čini se da je donekle komplementaran metodologijama zasnovanim na Pd51, 52, 53 (iii) Cu-katalizirane reakcije dobro funkcionišu u odsustvu drugih liganada. Ovi ligandi su često strukturno jednostavni i jeftini, ako je potrebno, dok su oni koji se koriste u Pd hemiji često složeni, skupi i osjetljivi na zrak (iv) Cu, posebno poznat po svojoj sposobnosti vezivanja alkina u sintezi, kao što je Sonogashirino bimetalno katalizirano spajanje i cikloadicija sa azidima (klik hemija) (v) Cu također može promovirati arilaciju nekih nukleofila u Ullmann-ovim reakcijama.
Nedavno su demonstrirani primjeri heterogenizacije svih ovih reakcija u prisustvu Cu(0). To je uglavnom zbog farmaceutske industrije i rastućeg fokusa na recikliranje i ponovnu upotrebu metalnih katalizatora55,56.
Reakcija 1,3-dipolarne cikloadicije između acetilena i azida do 1,2,3-triazola, koju je prvi predložio Huisgen 1960-ih godina57, smatra se sinergističkom demonstracijskom reakcijom. Dobiveni 1,2,3-triazolni fragmenti su od posebnog interesa kao farmakofori u otkrivanju lijekova zbog njihove biološke primjene i upotrebe u različitim terapijskim sredstvima 58.
Ova reakcija je ponovo dobila pažnju kada su Sharpless i drugi uveli koncept „klik hemije“59. Termin „klik hemija“ se koristi za opis robusnog i selektivnog skupa reakcija za brzu sintezu novih spojeva i kombinatornih biblioteka korištenjem heteroatomskih veza (CXC)60. Sintetska privlačnost ovih reakcija je zbog visokih prinosa povezanih s njima. Uslovi su jednostavni, otpornost na kisik i vodu, a odvajanje produkata je jednostavno61.
Klasična 1,3-dipolna Huisgenova cikloadicija ne spada u kategoriju "klik hemije". Međutim, Medal i Sharpless su pokazali da se ovaj događaj spajanja azida i alkina odvija pri 107-108 u prisustvu Cu(I) u poređenju sa značajnim ubrzanjem brzine nekatalitičke 1,3-dipolarne cikloadicije 62,63. Ovaj napredni reakcijski mehanizam ne zahtijeva zaštitne grupe ili oštre reakcijske uslove i omogućava gotovo potpunu konverziju i selektivnost 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazola (anti-1,2,3-triazola) tokom vremena (Slika 3).
Izometrijski rezultati konvencionalnih i bakrom kataliziranih Huisgenovih cikloadicija. Cu(I)-katalizirane Huisgenove cikloadicije daju samo 1,4-disupstituirane 1,2,3-triazole, dok termički inducirane Huisgenove cikloadicije obično daju 1,4- i 1,5-triazole, smjesu azolnih stereoizomera u omjeru 1:1.
Većina protokola uključuje redukciju stabilnih izvora Cu(II), kao što je redukcija CuSO4 ili Cu(II)/Cu(0) spoja u kombinaciji sa natrijumovim solima. U poređenju sa drugim reakcijama kataliziranim metalima, upotreba Cu(I) ima glavne prednosti jer je jeftina i jednostavna za rukovanje.
Kinetička i izotopska istraživanja Worrella i suradnika65 pokazala su da su u slučaju terminalnih alkina dva ekvivalenta bakra uključena u aktiviranje reaktivnosti svake molekule u odnosu na azid. Predloženi mehanizam se odvija kroz šesteročlani metalni prsten bakra formiran koordinacijom azida sa σ-vezanim acetilidom bakra s π-vezanim bakrom kao stabilnim donorskim ligandom. Derivati ​​triazolila bakra nastaju kao rezultat kontrakcije prstena nakon čega slijedi razgradnja protona da bi se formirali triazolni produkti i zatvorio katalitički ciklus.
Iako su prednosti uređaja za protočnu hemiju dobro dokumentirane, postoji želja za integracijom analitičkih alata u ove sisteme za praćenje procesa u realnom vremenu in situ66,67. UAM se pokazao kao pogodna metoda za projektovanje i proizvodnju vrlo složenih 3D protočnih reaktora od katalitički aktivnih, termički provodljivih materijala sa direktno ugrađenim senzorskim elementima (slika 4).
Protočni reaktor od aluminija i bakra proizveden ultrazvučnom aditivnom proizvodnjom (UAM) sa složenom unutrašnjom strukturom kanala, ugrađenim termoelementima i katalitičkom reakcijskom komorom. Za vizualizaciju unutrašnjih putanja fluida, prikazan je i prozirni prototip napravljen stereolitografijom.
Da bi se osiguralo da su reaktori napravljeni za buduće organske reakcije, rastvarači se moraju sigurno zagrijavati iznad tačke ključanja; testiraju se na pritisak i temperaturu. Ispitivanje pritiska pokazalo je da sistem održava stabilan i konstantan pritisak čak i pri povišenom pritisku u sistemu (1,7 MPa). Hidrostatski testovi su provedeni na sobnoj temperaturi koristeći H2O kao tečnost.
Spajanje ugrađenog (Slika 1) termoelementa na uređaj za mjerenje temperature pokazalo je da je temperatura termoelementa bila 6 °C (± 1 °C) ispod programirane temperature u FlowSyn sistemu. Tipično, povećanje temperature od 10 °C udvostručuje brzinu reakcije, tako da temperaturna razlika od samo nekoliko stepeni može značajno promijeniti brzinu reakcije. Ova razlika je posljedica gubitka temperature kroz cijeli RPV zbog visoke toplinske difuzivnosti materijala korištenih u procesu proizvodnje. Ovaj toplinski drift je konstantan i stoga se može uzeti u obzir prilikom podešavanja opreme kako bi se osiguralo postizanje i mjerenje tačnih temperatura tokom reakcije. Dakle, ovaj online alat za praćenje olakšava strogu kontrolu temperature reakcije i doprinosi preciznijoj optimizaciji procesa i razvoju optimalnih uvjeta. Ovi senzori se također mogu koristiti za otkrivanje egzotermnih reakcija i sprječavanje nekontroliranih reakcija u velikim sistemima.
Reaktor predstavljen u ovom radu je prvi primjer primjene UAM tehnologije u izradi hemijskih reaktora i adresira nekoliko glavnih ograničenja koja su trenutno povezana s AM/3D printanjem ovih uređaja, kao što su: (i) Prevazilaženje uočenih problema povezanih s obradom legura bakra ili aluminija (ii) poboljšana rezolucija unutrašnjeg kanala u usporedbi s metodama topljenja u sloju praha (PBF) kao što je selektivno lasersko topljenje (SLM)25,69 Slab protok materijala i hrapava tekstura površine26 (iii) niža temperatura obrade, što olakšava direktno povezivanje senzora, što nije moguće u tehnologiji sloja praha, (v) prevazilaženje loših mehaničkih svojstava i osjetljivosti komponenti na bazi polimera na različite uobičajene organske rastvarače17,19.
Funkcionalnost reaktora demonstrirana je nizom reakcija cikloadicije alkinazida kataliziranih bakrom pod uvjetima kontinuiranog protoka (Slika 2). Ultrazvučno printani bakreni reaktor prikazan na slici 4 integriran je s komercijalnim protočnim sistemom i korišten je za sintezu azidne biblioteke različitih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazola korištenjem temperaturno kontrolirane reakcije acetilena i halida alkilnih grupa u prisustvu natrijum hlorida (Slika 3). Korištenje pristupa kontinuiranog protoka smanjuje sigurnosne probleme koji se mogu pojaviti u šaržnim procesima, budući da ova reakcija proizvodi visoko reaktivne i opasne azidne međuprodukte [317], [318]. U početku je reakcija optimizirana za cikloadiciju fenilacetilena i jodoetana (Shema 1 – Cikloadicija fenilacetilena i jodoetana) (vidi Sliku 5).
(Gore lijevo) Shema postavke korištene za uključivanje 3DP reaktora u protočni sistem (gore desno) dobijena iz optimizirane (donje) sheme Huisgen 57 cikloadicije između fenilacetilena i jodoetana za optimizaciju i prikazuje optimizirane parametre brzine konverzije reakcije.
Kontroliranjem vremena zadržavanja reaktanata u katalitičkom dijelu reaktora i pažljivim praćenjem temperature reakcije pomoću direktno integriranog termoelement senzora, reakcijski uslovi se mogu brzo i precizno optimizirati uz minimalno vrijeme i materijale. Brzo je utvrđeno da je najveća konverzija postignuta korištenjem vremena zadržavanja od 15 minuta i temperature reakcije od 150°C. Iz grafikona koeficijenata MODDE softvera može se vidjeti da se i vrijeme zadržavanja i temperatura reakcije smatraju važnim uslovima modela. Pokretanje ugrađenog optimizatora korištenjem ovih odabranih uslova stvara skup reakcijskih uslova dizajniranih da maksimiziraju površine vrhova proizvoda, a istovremeno smanje površine vrhova početnog materijala. Ova optimizacija je dala 53% konverzije triazolnog proizvoda, što se tačno poklapa sa predviđanjem modela od 54%.