Javascript je trenutno onemogućen u vašem pregledniku. Neke funkcije ove web stranice neće raditi kada je javascript onemogućen.
Registrujte se sa svojim specifičnim podacima i specifičnim lijekom koji vas zanima, a mi ćemo upariti informacije koje navedete sa člancima u našoj opsežnoj bazi podataka i odmah vam poslati PDF kopiju e-poštom.
Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Odjel za kardiologiju, Bolnica Poliambulanza Foundation, Brescia, 2 Odjel za kardiologiju, Katolički univerzitet Presvetog Srca Rima, Italija Sažetak: Stentovi koji otpuštaju lijekove (DES) minimiziraju ograničenja stentova od golog metala (BMS) nakon perkutane koronarne intervencije. Međutim, iako se čini da je uvođenje DES druge generacije ublažilo ovaj fenomen u poređenju s DES prve generacije, i dalje postoji ozbiljna zabrinutost zbog mogućih kasnih komplikacija implantacije stenta, poput tromboze stenta (ST) i resekcije stenta. Stenoza (ISR).ST je potencijalno katastrofalan događaj koji je značajno smanjen optimiziranim stentiranjem, novim dizajnom stentova i dvostrukom antitrombocitnom terapijom. Tačan mehanizam koji objašnjava njenu pojavu je u fazi istraživanja i zaista, više faktora je odgovorno.ISR kod BMS-a se ranije smatrao stabilnim stanjem s ranim vrhuncem intimalne hiperplazije (nakon 6 mjeseci), nakon čega slijedi period regresije duži od 1 godine. Nasuprot tome, i kliničke i histološke studije DES-a pokazale su dokaze o perzistentnom neointimalnom rastu tokom dugotrajnog praćenja, fenomen poznat kao fenomen "kasnog sustizanja". Percepcija da je ISR relativno benigno kliničko stanje nedavno je osporena dokazima da pacijenti sa ISR-om mogu razviti akutne koronarne sindrome.Intrakoronarno snimanje je invazivna tehnika koja može identificirati stentirane aterosklerotske plakove i karakteristike zacjeljivanja krvnih sudova nakon stenta; Često se koristi za dovršetak dijagnostičke koronarne angiografije i pokretanje intervencijskih procedura. Intrakoronarna optička koherentna tomografija trenutno se smatra najnaprednijom tehnikom snimanja. U poređenju sa intravaskularnim ultrazvukom, pruža bolju rezoluciju (najmanje >10 puta), omogućavajući detaljnu karakterizaciju površinske strukture zida krvnog suda. "In vivo" studije snimanja, u skladu sa histološkim nalazima, sugeriraju da hronična upala i/ili endotelna disfunkcija mogu izazvati neoaterosklerozu u kasnom stadiju unutar BMS-a i DES-a. Stoga je neoateroskleroza postala primarni osumnjičeni u patogenezi kasnog otkazivanja stenta. Ključne riječi: koronarni stent, tromboza stenta, restenoza, neoateroskleroza
Perkutana koronarna intervencija (PCI) sa implantacijom stenta je najčešće korištena procedura za liječenje simptomatske koronarne bolesti arterija, a tehnika se nastavlja razvijati.1 Iako stentovi koji otpuštaju lijekove (DES) minimiziraju ograničenja stentova od golog metala (BMS), kasne komplikacije poput tromboze stenta (ST) i restenoze u stentu (ISR) mogu se javiti nakon implantacije stenta, no ozbiljne zabrinutosti ostaju.2-5
Ako je ST potencijalno katastrofalan događaj, priznanje da je ISR relativno benigna bolest nedavno je osporeno dokazima o akutnom koronarnom sindromu (AKS) kod pacijenata sa ISR.4
Danas se intrakoronarna optička koherentna tomografija (OCT)6-9 smatra trenutno najsavremenijom tehnikom snimanja, nudeći bolju rezoluciju od intravaskularnog ultrazvuka (IVUS). Studije snimanja „in vivo“,10-12 u skladu s histološkim nalazima, pokazuju „novi“ mehanizam vaskularnog odgovora nakon implantacije stenta, s de novo „neoaterosklerozom“ unutar BMS-a i DES-a.
Godine 1964., Charles Theodore Dotter i Melvin P. Judkins opisali su prvu angioplastiku. Godine 1978. Andreas Gruntzig izveo je prvu balonsku angioplastiku (obična stara balonska angioplastika); bio je to revolucionarni tretman, ali je imao nedostatke akutnog zatvaranja krvnog suda i restenoze.13 To je dovelo do otkrića koronarnih stentova: Puel i Sigwart su 1986. godine postavili prvi koronarni stent, omogućavajući stent za sprječavanje akutnog zatvaranja krvnog suda i kasne sistoličke retrakcije.14 Iako su ovi početni stentovi spriječili naglo zatvaranje krvnog suda, uzrokovali su teško oštećenje endotela i upalu. Kasnije, dva značajna ispitivanja, Belgijsko-holandsko ispitivanje stenta 15 i Studija restenoze stenta 16, zagovarala su sigurnost stenta s dvostrukom antitrombocitnom terapijom (DAPT) i/ili odgovarajućim tehnikama postavljanja.17,18 Nakon ovih ispitivanja, došlo je do značajnog povećanja broja izvršenih perkutannih koronarnih intervencija (PCI).
Međutim, problem jatrogene neointimalne hiperplazije u stentu nakon postavljanja BMS-a brzo je identificiran, što je rezultiralo ISR-om u 20%-30% tretiranih lezija. Godine 2001. uveden je DES19 kako bi se smanjila potreba za restenazom i ponovnom intervencijom. DES je povećao povjerenje kardiologa, omogućavajući liječenje sve većeg broja složenih lezija za koje se ranije smatralo da se mogu riješiti koronarnim bypassom. Godine 2005. 80%-90% svih PCI bilo je praćeno DES-om.
Sve ima svoje nedostatke, a od 2005. godine porasla je zabrinutost zbog sigurnosti DES-a "prve generacije", te su razvijeni i uvedeni stentovi nove generacije poput 20,21.22 Od tada su napori za poboljšanje performansi stentova brzo rasli, a nove, iznenađujuće tehnologije su se nastavile otkrivati ​​i brzo plasirati na tržište.
BMS je tanka mrežasta žičana cijev. Nakon prvog iskustva sa "zidnim" nosačem, Gianturco-Roubin nosačem i Palmaz-Schatz nosačem, sada je dostupno mnogo različitih BMS-ova.
Moguća su tri različita dizajna: zavojnica, cjevasta mreža i prorezana cijev. Dizajni zavojnica sadrže metalne žice ili trake oblikovane u kružni oblik zavojnice; dizajni cjevaste mreže sadrže žice omotane zajedno u mrežu kako bi formirale cijev; dizajni prorezanih cijevi sastoje se od metalnih cijevi koje su laserski rezane. Ovi uređaji se razlikuju po sastavu (nerđajući čelik, nihrom, kobalt-hrom), strukturnom dizajnu (različiti obrasci i širine podupirača, promjeri i dužine, radijalna čvrstoća, radiokontrastnost) i sistemima isporuke (samostalni ili balonom koji se mogu proširiti).
Generalno, novi BMS se sastoji od legure kobalt-hroma, što rezultira tanjim podupiračima sa poboljšanom prohodnošću, održavajući mehaničku čvrstoću.
Sastoje se od metalne stent platforme (obično od nehrđajućeg čelika) obložene polimerom koji eluira antiproliferativne i/ili protuupalne terapeutike.
Sirolimus (također poznat kao rapamicin) je prvobitno dizajniran kao antifungalno sredstvo. Njegov mehanizam djelovanja proizlazi iz blokiranja progresije ćelijskog ciklusa blokiranjem prelaska iz G1 faze u S fazu i inhibiranjem formiranja neointime. Godine 2001., „prvo iskustvo na ljudima“ sa SES pokazalo je obećavajuće rezultate, što je dovelo do razvoja Cypher stenta.23 Velika ispitivanja su pokazala njegovu efikasnost u sprječavanju ISR. dvadeset četiri
Paklitaksel je prvobitno odobren za rak jajnika, ali njegova snažna citostatička svojstva - lijek stabilizira mikrotubule tokom mitoze, dovodi do zaustavljanja ćelijskog ciklusa i inhibira formiranje neointime - čine ga spojem za Taxus Express PES. Studije TAXUS V i VI pokazale su dugoročnu efikasnost PES-a kod visokorizične, složene koronarne bolesti arterija.25,26 Naknadni TAXUS Liberté imao je platformu od nehrđajućeg čelika za lakšu isporuku.
Uvjerljivi dokazi iz dva sistematska pregleda i meta-analize ukazuju na to da SES ima prednost u odnosu na PES zbog nižih stopa ISR i revaskularizacije ciljnog krvnog suda (TVR), kao i trenda ka povećanom akutnom infarktu miokarda (AMI) u PES kohorti. 27,28
Uređaji druge generacije imaju smanjenu debljinu strut-a, poboljšanu fleksibilnost/isporuku, poboljšane profile biokompatibilnosti polimera/elucije lijekova i odličnu kinetiku reendotelizacije. U savremenoj praksi, oni su najnapredniji dizajni DES-a i glavni koronarni stentovi implantirani širom svijeta.
Taxus Elements predstavlja daljnji napredak s jedinstvenim polimerom dizajniranim za maksimiziranje ranog oslobađanja i novim platinasto-hrom sistemom podupirača koji pruža tanje podupirače i poboljšanu radiokontrastnost. PERSEUS ispitivanje 29 zabilježilo je slične rezultate između Elementa i Taxus Expressa do 12 mjeseci. Međutim, nedostaju ispitivanja koja upoređuju elemente tise s drugim DES-ima druge generacije.
Stent koji otpušta zotarolimus (ZES) Endeavor zasnovan je na jačoj kobalt-hrom platformi stenta sa većom fleksibilnošću i manjom veličinom nosača stenta. Zotarolimus je analog sirolimusa sa sličnim imunosupresivnim efektima, ali poboljšanom lipofilnošću radi poboljšanja lokalizacije zida krvnog suda. ZES koristi novi premaz od polimera fosforilholina dizajniran da maksimizira biokompatibilnost i minimizira upalu. Većina lijekova se otpušta tokom početne faze oštećenja, nakon čega slijedi arterijski popravak. Nakon prvog ENDEAVOR ispitivanja, naknadno ENDEAVOR III ispitivanje uporedilo je ZES sa SES, koji je pokazao veći kasni gubitak lumena i ISR, ali manje većih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE) nego SES.30 ENDEAVOR IV ispitivanje, koje je uporedilo ZES sa PES, ponovo je pronašlo veću incidenciju ISR, ali nižu incidenciju AIM, navodno zbog vrlo uznapredovalog ST u ZES grupi.31 Međutim, PROTECT ispitivanje nije uspjelo pokazati razliku u stopama ST između stentova Endeavor i Cypher.32
Endeavor Resolute je poboljšana verzija Endeavor stenta s novim troslojnim polimerom. Noviji Resolute Integrity (ponekad nazivan DES treće generacije) zasnovan je na novoj platformi s većim mogućnostima isporuke (platforma Integrity BMS), a novi, biokompatibilniji troslojni polimer može suzbiti početni upalni odgovor i eluirati većinu lijeka tokom sljedećih 60 dana. Ispitivanje koje je upoređivalo Resolute s Xience V (stent koji eluira everolimus [EES]) pokazalo je neinferiornost Resolute sistema u smislu smrtnosti i neuspjeha ciljne lezije.33,34
Everolimus, derivat sirolimusa, također je inhibitor ćelijskog ciklusa koji se koristi u razvoju Xience (Multi-link Vision BMS platforma)/Promus (Platinum Chromium platforma) EES. SPIRIT studija 35-37 pokazala je poboljšane performanse i smanjenje MACE s Xience V u poređenju sa PES, dok je EXCELLENT studija pokazala da EES nije bio inferioran u odnosu na SES u suzbijanju kasnog gubitka nakon 9 mjeseci i kliničkih događaja nakon 12 mjeseci.38 Konačno, Xience stent je pokazao prednosti u odnosu na BMS u kontekstu infarkta miokarda (MI) sa elevacijom ST segmenta.39
EPC su podskup cirkulirajućih ćelija uključenih u vaskularnu homeostazu i endotelni popravak. Poboljšanje EPC na mjestu vaskularne povrede će promovirati ranu reendotelizaciju, potencijalno smanjujući rizik od ST. Prvi pokušaj EPC biologije u oblasti dizajna stentova je Genous stent obložen CD34 antitijelima, sposoban da veže cirkulirajuće EPC putem svojih hematopoetskih markera kako bi se poboljšala reendotelizacija. Iako su početne studije bile ohrabrujuće, nedavni dokazi ukazuju na visoke stope TVR-a.40
Uzimajući u obzir potencijalno štetne efekte odgođenog zacjeljivanja izazvanog polimerima, koje je povezano s rizikom od ST, bioapsorbirajući polimeri nude prednosti DES-a, izbjegavajući dugogodišnje zabrinutosti oko perzistencije polimera. Do danas su odobreni različiti bioapsorbirajući sistemi (npr. Nobori i Biomatrix, stent koji eluira biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), ali je literatura koja podržava njihove dugoročne rezultate ograničena.41
Bioapsorbirajući materijali imaju teorijsku prednost u tome što inicijalno pružaju mehaničku podršku kada se uzme u obzir elastično trzanje i smanjuju dugoročne rizike povezane s postojećim metalnim podupiračima. Nove tehnologije dovele su do razvoja polimera na bazi mliječne kiseline (poli-l-mliječna kiselina [PLLA]), ali mnogi stent sistemi su u razvoju, iako određivanje idealne ravnoteže između elucije lijeka i kinetike razgradnje ostaje izazov. ABSORB ispitivanje pokazalo je sigurnost i efikasnost PLLA stentova koji eluiraju everolimus.43 Revizija Absorb stenta druge generacije bila je poboljšanje u odnosu na prethodnu s dobrim dvogodišnjim praćenjem.44 Tekuće ABSORB II ispitivanje, prvo randomizirano ispitivanje koje uspoređuje Absorb stent sa Xience Prime stentom, trebalo bi pružiti daljnje podatke, a prvi dostupni rezultati su obećavajući.45 Međutim, idealno postavljanje, optimalna tehnika implantacije i sigurnosni profil za koronarne lezije trebaju se bolje razjasniti.
Tromboza i kod BMS-a i kod DES-a ima loše kliničke ishode. U registru pacijenata kojima je implantiran DES,47 24% ST slučajeva rezultiralo je smrću, 60% nefatalnim infarktom miokarda, a 7% nestabilnom anginom. PCI kod hitnih ST slučajeva je obično suboptimalna, s recidivom u 12% slučajeva.48
Uznapredovali ST ima potencijalno neželjene kliničke ishode. U studiji BASKET-LATE, 6 do 18 mjeseci nakon postavljanja stenta, stope smrtnosti od srčanih oboljenja i nefatalnog infarkta miokarda bile su veće u DES grupi nego u BMS grupi (4,9% i 1,3%, respektivno).20 Meta-analiza devet ispitivanja, u kojima je 5.261 pacijent nasumično raspoređen u SES, PES ili BMS, izvijestila je da su nakon 4 godine praćenja, SES (0,6% vs 0%, p=0,025) i PES (0,7%) povećali incidenciju vrlo kasnog ST u poređenju sa BMS-om za 0,2%, p=0,028).49 Nasuprot tome, u meta-analizi koja je obuhvatila 5.108 pacijenata,21 prijavljeno je relativno povećanje smrti ili infarkta miokarda od 60% sa SES-om u poređenju sa BMS-om (p=0,03), dok je PES bio povezan sa 15% neznačajnim povećanjem (praćenje 9 mjeseci do 3 godine).
Brojni registri, randomizirana ispitivanja i meta-analize istraživali su relativni rizik ST nakon implantacije BMS-a i DES-a i prijavili su kontradiktorne rezultate. U registru od 6.906 pacijenata koji su primali BMS ili DES, nije bilo razlika u kliničkim ishodima ili stopama ST tokom jednogodišnjeg praćenja.48 U drugom registru od 8.146 pacijenata, utvrđeno je da je rizik od perzistentnog viška ST bio 0,6%/godišnje u poređenju sa BMS-om.49 Meta-analiza ispitivanja koja su upoređivala SES ili PES sa BMS-om pokazala je povećan rizik od smrtnosti i infarkta miokarda (IM) sa DES prve generacije u poređenju sa BMS-om,21 a druga meta-analiza 4.545 pacijenata randomiziranih na SES ili... Nije bilo razlike u incidenciji ST između PES i BMS-a nakon 4 godine praćenja.50 Druge studije iz stvarnog svijeta pokazale su povećan rizik od uznapredovalog ST i IM-a kod pacijenata koji su primali DES prve generacije nakon prekida DAPT-a.51
S obzirom na oprečne dokaze, nekoliko združenih analiza i meta-analiza zajedno je utvrdilo da se DES prve generacije i BMS nisu značajno razlikovali u riziku od smrti ili infarkta miokarda, ali da su SES i PES imali povećan rizik od vrlo uznapredovale ST u poređenju sa BMS-om. Kako bi pregledala dostupne dokaze, Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) imenovala je stručni panel53 koji je izdao izjavu u kojoj potvrđuje da su DES prve generacije bili efikasni za indikacije navedene u uputstvu i da je rizik od vrlo uznapredovale ST bio mali, ali mali. Značajno povećanje. Kao rezultat toga, FDA i udruženje preporučuju produženje perioda DAPT na 1 godinu, iako postoji malo podataka koji podržavaju ovu tvrdnju.
Kao što je ranije spomenuto, razvijeni su DES druge generacije s naprednim dizajnerskim karakteristikama. CoCr-EES su prošli najopsežnije kliničke studije. U meta-analizi Babera i suradnika,54 koja je uključivala 17.101 pacijenta, CoCr-EES je značajno smanjio definitivan/vjerovatni ST i IM u usporedbi s PES, SES i ZES nakon 21 mjeseca. Konačno, Palmerini i suradnici su u meta-analizi 16.775 pacijenata pokazali da CoCr-EES ima značajno niži rani, kasni, 1-godišnji i 2-godišnji definitivan ST u usporedbi s drugim združenim DES-ima.55 Studije iz stvarnog svijeta pokazale su smanjenje rizika od ST-a s CoCr-EES-om u usporedbi s DES-om prve generacije.56
Re-ZES je upoređen sa CoCr-EES u RESOLUTE-AC i TWENTE ispitivanjima.33,57 Nije bilo značajne razlike u incidenciji smrtnosti, infarkta miokarda ili definitivnog ST između dva stenta.
U mrežnoj meta-analizi 50.844 pacijenta, uključujući 49 RCT-ova, 58CoCr-EES je bio povezan sa značajno nižom incidencijom definitivne ST u odnosu na BMS, rezultat koji nije uočen kod drugih DES; smanjenje nije bilo samo u značajno ranom periodu i nakon 30 dana (omjer šansi [OR] 0,21, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,11-0,42), već i nakon 1 godine (OR 0,27, 95% CI 0,08-0,74) i 2 godine (OR 0,35, 95% CI 0,17-0,69). U poređenju sa PES, SES i ZES, CoCr-EES je bio povezan sa nižom incidencijom ST nakon 1 godine.
Rani ST je povezan s različitim faktorima. Čini se da osnovna morfologija plaka i opterećenje trombom utječu na ishode nakon PCI; 59 Dublja penetracija strut-a zbog prolapsa nekrotične jezgre (NC), medijalnih ruptura u dužinama stenta, sekundarne disekcije s rezidualnim marginama ili značajnog suženja margina. Optimalno stentiranje, nepotpuna apozicija i nepotpuna ekspanzija. 60 Režim liječenja antitrombocitnim lijekovima ne utječe značajno na incidenciju ranog ST: incidencija akutnog i subakutnog ST tokom DAPT-a u randomiziranom ispitivanju koje je uspoređivalo BMS s DES-om. Stope su bile slične (<1%). 61 Dakle, čini se da je rani ST prvenstveno povezan s osnovnim terapijskim lezijama i hirurškim faktorima.
Danas se poseban fokus stavlja na kasni/vrlo kasni ST. Iako proceduralni i tehnički faktori izgleda igraju glavnu ulogu u razvoju akutnog i subakutnog ST, mehanizam odgođenih trombotičkih događaja čini se složenijim. Sugerirano je da određene karakteristike pacijenata mogu biti faktori rizika za uznapredovali i vrlo uznapredovali ST: dijabetes melitus, AKS tokom početne operacije, zatajenje bubrega, starija dob, smanjena ejekciona frakcija, veliki neželjeni srčani događaji unutar 30 dana od početne operacije. Za BMS i DES, proceduralne varijable, kao što su mala veličina krvnih sudova, bifurkacije, polivaskularna bolest, kalcifikacija, potpuna okluzija, dugi stentovi, čine se povezanim s rizikom od uznapredovalog ST.62,63 Nedovoljan odgovor na antitrombocitnu terapiju glavni je faktor rizika za uznapredovalu DES trombozu 51. Ovaj odgovor može biti posljedica nepridržavanja pacijenta, premalog doziranja, interakcija lijekova, komorbiditeta koji utječu na odgovor na lijek, genetskih polimorfizama na nivou receptora (posebno rezistencije na klopidogrel) i pojačane regulacije drugih puteva aktivacije trombocita. Neoateroskleroza u stentu smatra se važnim mehanizmom kasnog stenta. neuspjeh, uključujući kasni ST64 (odjeljak „Neoateroskleroza u stentu“). Netaknuti endotel odvaja trombozirani zid krvnog suda i nosače stenta od protoka krvi i luči antitrombotske i vazodilatatorne supstance. DES izlaže zid krvnog suda antiproliferativnim lijekovima i platformi koja eluira lijekove s različitim učincima na endotelno zacjeljivanje i funkciju, s rizikom od kasne tromboze.65 Patološke studije sugeriraju da trajni polimeri DES-a prve generacije mogu doprinijeti kroničnoj upali, kroničnom taloženju fibrina, lošem endotelnom zacjeljivanju i posljedičnom povećanom riziku od tromboze.3 Kasna preosjetljivost na DES čini se da je još jedan mehanizam koji dovodi do ST. Virmani i suradnici66 izvijestili su o post-ST nalazima koji pokazuju širenje aneurizme na segmentu stenta s lokalnim reakcijama preosjetljivosti sastavljenim od T limfocita i eozinofila; Ovi nalazi mogu odražavati utjecaj nerazgradivih polimera.67 Malappozicija stenta može biti posljedica suboptimalne ekspanzije stenta ili se pojaviti mjesecima nakon PCI. Iako je proceduralna malappozicija faktor rizika za akutnu i subakutnu ST, klinički značaj stečene malappozicije stenta može ovisiti o agresivnom arterijskom remodeliranju ili odgođenom zacjeljivanju izazvanom lijekovima, ali njen klinički značaj je kontroverzan.68
Zaštitni efekti DES-a druge generacije mogu uključivati ​​bržu i intaktnu endotelizaciju, kao i razlike u leguri i strukturi stenta, debljini podupirača, svojstvima polimera i vrsti, dozi i kinetici antiproliferativnog lijeka.
U odnosu na CoCr-EES, tanki (81 µm) kobalt-hrom stentovi, antitrombotski fluoropolimeri, nisko opterećenje polimerom i lijekom mogu doprinijeti nižoj incidenciji ST. Eksperimentalne studije su pokazale da su tromboza i taloženje trombocita kod stentova obloženih fluoropolimerom značajno niži nego kod stentova od golog metala.69 Potrebno je dalje istražiti da li drugi DES druge generacije imaju slična svojstva.
Koronarni stentovi poboljšavaju stopu hirurškog uspjeha koronarnih intervencija u poređenju s tradicionalnom perkutanom transluminalnom koronarnom angioplastikom (PTCA), koja ima mehaničke komplikacije (vaskularna okluzija, disekcija itd.) i visoke stope restenoze (do 40%-50% slučajeva). Do kraja 1990-ih, gotovo 70% PCI je izvedeno s implantacijom BMS-a.70
Međutim, uprkos napretku u tehnologiji, tehnikama i medicinskim tretmanima, rizik od restenoze nakon implantacije BMS-a je približno 20%, sa >40% u specifičnim podgrupama.71 Sveukupno, kliničke studije su pokazale da restenoza nakon implantacije BMS-a, slična onoj uočenoj kod konvencionalne PTCA, dostiže vrhunac nakon 3-6 mjeseci i povlači se nakon 1 godine.72
DES dodatno smanjuje incidenciju ISR,73 iako ovo smanjenje zavisi od angiografije i kliničkog okruženja. Polimerni premaz na DES-u oslobađa protuupalna i antiproliferativna sredstva, inhibira stvaranje neointime i odlaže proces vaskularne popravke mjesecima do godinama.74 U kliničkim i histološkim studijama uočen je uporan rast neointime tokom dugotrajnog praćenja nakon implantacije DES-a, fenomen poznat kao "kasno nadoknađivanje".75
Vaskularna povreda tokom PCI proizvodi složen proces upale i popravke u relativno kratkom vremenskom periodu (sedmice do mjeseci), što dovodi do endotelizacije i neointimalnog pokrivanja. Prema histopatološkim zapažanjima, neointimalna hiperplazija (BMS i DES) nakon implantacije stenta uglavnom se sastojala od proliferativnih glatkih mišićnih ćelija u ekstracelularnom matriksu bogatom proteoglikanima.70
Dakle, neointimalna hiperplazija predstavlja proces popravke koji uključuje koagulaciju i inflamatorne faktore, kao i ćelije koje indukuju proliferaciju glatkih mišićnih ćelija i formiranje ekstracelularnog matriksa. Odmah nakon PCI, trombociti i fibrin se talože na zidu krvnog suda i regrutuju leukocite putem niza molekula ćelijske adhezije. Kotrljajući se leukociti vežu se za adherentne trombocite putem interakcije između leukocitnog integrina Mac-1 (CD11b/CD18) i trombocitnog glikoproteina Ibα 53 ili fibrinogena vezanog za trombocitni glikoprotein IIb/IIIa.76,77
Prema novim podacima, progenitorske ćelije izvedene iz koštane srži uključene su u vaskularne odgovore i procese popravke. Mobilizacija EPC-a iz koštane srži u perifernu krv potiče regeneraciju endotela i postnatalnu neovaskularizaciju. Izgleda da progenitorske ćelije glatkih mišića koštane srži (SMPC) migriraju na mjesto vaskularne povrede, što dovodi do neointimalne proliferacije.78 Ranije su se CD34-pozitivne ćelije smatrale fiksnom populacijom EPC-a; daljnje studije su pokazale da površinski antigen CD34 zapravo prepoznaje nediferencirane matične ćelije koštane srži sa sposobnošću diferencijacije u EPC i SMPC. Transdiferencijacija CD34-pozitivnih ćelija u EPC ili SMPC liniju zavisi od lokalnog okruženja; ishemijska stanja induciraju diferencijaciju prema EPC fenotipu kako bi se promovirala ponovna endotelizacija, dok upalna stanja induciraju diferencijaciju prema SMPC fenotipu kako bi se promovirala neointimalna proliferacija.79
Dijabetes povećava rizik od ISR za 30%-50% nakon implantacije BMS-a,80 a veća incidencija restenoze kod dijabetičara u poređenju sa pacijentima bez dijabetesa također je opstala u eri DES-a. Mehanizmi koji leže u osnovi ovog zapažanja vjerovatno su multifaktorski, uključujući sistemske (npr. varijabilnost u inflamatornom odgovoru) i anatomske (npr. krvni sudovi manjeg promjera, duže lezije, difuzna bolest itd.) faktore koji nezavisno povećavaju rizik od ISR.70
Prečnik krvnog suda i dužina lezije nezavisno su uticali na incidenciju ISR, pri čemu su lezije manjeg prečnika/duže lezije značajno povećavale stopu restenoze u poređenju sa lezijama većeg prečnika/kraćim lezijama.71
Stent platforme prve generacije pokazale su deblje stent nosače i veće stope ISR-a u poređenju sa stent platformama druge generacije s tanjim nosačima.
Osim toga, incidencija restenoze bila je povezana s dužinom stenta, pri čemu su stentovi >35 mm bili gotovo dvostruko duži od onih <20 mm. Konačni minimalni promjer lumena stenta također je igrao važnu ulogu: manji konačni minimalni promjer lumena predviđao je značajno povećan rizik od restenoze.81,82
Tradicionalno, intimalna hiperplazija nakon implantacije BMS-a smatra se stabilnom, s ranim vrhuncem između 6 mjeseci i 1 godine, nakon čega slijedi kasni period mirovanja. Prethodno je zabilježen rani vrhunac rasta intime, nakon čega slijedi regresija intime s povećanjem lumena nekoliko godina nakon implantacije stenta;71 sazrijevanje glatkih mišićnih ćelija i promjene u ekstracelularnom matriksu sugerirani su kao mogući mehanizmi za kasnu neointimalnu regresiju.83 Međutim, studije s dužim dugoročnim praćenjem pokazale su trofazni odgovor nakon postavljanja BMS-a, s ranom restenazom, srednjom regresijom i kasnom restenazom lumena.84
U eri DES-a, kasni neointimalni rast je prvobitno demonstriran nakon implantacije SES-a ili PES-a kod životinjskih modela.85 Nekoliko IVUS studija pokazalo je rano slabljenje intimalnog rasta, nakon čega slijedi kasno nadoknađivanje tokom vremena nakon implantacije SES-a ili PES-a, moguće zbog tekućeg upalnog procesa.86
Uprkos „stabilnosti“ koja se tradicionalno pripisuje ISR-u, oko jedne trećine pacijenata sa BMS ISR-om razvija AKS.4
Sve je više dokaza da hronična upala i/ili endotelna insuficijencija izazivaju uznapredovalu neoaterosklerozu unutar BMS-a i DES-a (uglavnom DES prve generacije), što može biti važan mehanizam za uznapredovalu ISR ili uznapredovali ST. Inoue i saradnici87 izvijestili su o histološkim nalazima iz uzoraka autopsije nakon implantacije Palmaz-Schatz koronarnih stentova, što sugerira da upala peri-stenta može ubrzati nove indolentne aterosklerotske promjene unutar stenta. Druge studije10 su pokazale da restenotično tkivo unutar BMS-a, tokom 5 godina, sastoji se od novonastale ateroskleroze, sa ili bez upale peri-stenta; Uzorci iz slučajeva ACS pokazuju tipične vulnerabilne plakove u nativnim koronarnim arterijama. Histološka morfologija bloka s pjenastim makrofagima i kristalima holesterola. Osim toga, pri poređenju BMS-a i DES-a, uočena je značajna razlika u vremenu do razvoja nove ateroskleroze.11,12 Najranije aterosklerotske promjene u infiltraciji pjenastih makrofaga počele su 4 mjeseca nakon implantacije SES-a, dok su se iste promjene u lezijama BMS-a pojavile 2 godine kasnije i ostale rijedak nalaz do 4 godine. Nadalje, DES stentiranje za nestabilne lezije poput fibroateroskleroze tanke kapice (TCFA) ili rupture intime ima kraće vrijeme do razvoja u usporedbi s BMS-om. Stoga se čini da je neoateroskleroza češća i javlja se ranije kod DES-a prve generacije nego kod BMS-a, moguće zbog drugačije patogeneze.
Utjecaj DES-a druge generacije ili DES-a na razvoj tek treba proučiti; iako neka postojeća zapažanja o DES-ima druge generacije88 ukazuju na manju upalu, incidencija neoateroskleroze je slična onoj kod prve generacije, ali su potrebna daljnja istraživanja.