Gràcies per visitar Nature.com. La versió del navegador que esteu utilitzant té compatibilitat limitada amb CSS. Per a una millor experiència, us recomanem que utilitzeu un navegador actualitzat (o que desactiveu el mode de compatibilitat a l'Internet Explorer). Mentrestant, per garantir el suport continu, renderem el lloc web sense estils ni JavaScript.
Un carrusel que mostra tres diapositives alhora. Feu servir els botons Anterior i Següent per moure's per tres diapositives alhora o feu servir els botons lliscants del final per moure's per tres diapositives alhora.
La fabricació additiva està canviant la manera com els investigadors i els industrials dissenyen i fabriquen dispositius químics per satisfer les seves necessitats específiques. En aquest article, presentem el primer exemple d'un reactor de flux format per laminació per fabricació additiva ultrasònica (UAM) d'una làmina metàl·lica sòlida amb parts catalítiques i elements sensors integrats directament. La tecnologia UAM no només supera moltes de les limitacions actualment associades a la fabricació additiva de reactors químics, sinó que també amplia enormement les capacitats d'aquests dispositius. Diversos compostos 1,2,3-triazol 1,4-disustituïts biològicament importants s'han sintetitzat i optimitzat amb èxit mitjançant una reacció de cicloaddició 1,3-dipolar de Huisgen mediada per Cu utilitzant les instal·lacions de química UAM. Utilitzant les propietats úniques de la UAM i el processament de flux continu, el dispositiu és capaç de catalitzar reaccions en curs, així com proporcionar retroalimentació en temps real per controlar i optimitzar les reaccions.
A causa dels seus avantatges significatius respecte a la seva contrapart a granel, la química de flux és un camp important i en creixement tant en entorns acadèmics com industrials a causa de la seva capacitat per augmentar la selectivitat i l'eficiència de la síntesi química. Això s'estén des de la formació de molècules orgàniques simples1 fins a compostos farmacèutics2,3 i productes naturals4,5,6. Més del 50% de les reaccions en les indústries química fina i farmacèutica es poden beneficiar del flux continu7.
En els darrers anys, hi ha hagut una tendència creixent de grups que busquen substituir els equips tradicionals de vidre o química de flux per "reactors" químics adaptables8. El disseny iteratiu, la fabricació ràpida i les capacitats tridimensionals (3D) d'aquests mètodes són útils per a aquells que volen personalitzar els seus dispositius per a un conjunt particular de reaccions, dispositius o condicions. Fins ara, aquest treball s'ha centrat gairebé exclusivament en l'ús de tècniques d'impressió 3D basades en polímers com l'estereolitografia (SL)9,10,11, el modelatge per deposició fusionada (FDM)8,12,13,14 i la impressió per raig de tinta7,15,16. La manca de fiabilitat i capacitat d'aquests dispositius per realitzar una àmplia gamma de reaccions/anàlisis químiques17,18,19,20 és un factor limitant important per a l'aplicació més àmplia de la fabricació additiva en aquest camp17,18,19,20.
A causa de l'ús creixent de la química de flux i les propietats favorables associades a la fabricació additiva (AM), cal explorar millors tècniques que permetin als usuaris fabricar recipients de reacció de flux amb capacitats químiques i analítiques millorades. Aquests mètodes haurien de permetre als usuaris seleccionar entre una gamma de materials d'alta resistència o funcionals capaços de funcionar en una àmplia gamma de condicions de reacció, així com facilitar diverses formes de resultats analítics del dispositiu per permetre la monitorització i el control de la reacció.
Un procés de fabricació additiva que es pot utilitzar per desenvolupar reactors químics personalitzats és la fabricació additiva per ultrasons (UAM). Aquest mètode de laminació de làmines d'estat sòlid aplica vibracions ultrasòniques a làmines metàl·liques primes per unir-les capa per capa amb un escalfament volumètric mínim i un alt grau de flux de plàstic 21, 22, 23. A diferència de la majoria de les altres tecnologies AM, la UAM es pot integrar directament amb la producció subtractiva, coneguda com a procés de fabricació híbrid, en què el fresat periòdic in situ per control numèric (CNC) o el processament làser determinen la forma neta de la capa de material enllaçat 24, 25. Això significa que l'usuari no està limitat als problemes associats amb l'eliminació del material de construcció original residual de petits canals de líquid, cosa que sovint passa en els sistemes de pols i líquids AM26,27,28. Aquesta llibertat de disseny també s'estén a l'elecció dels materials disponibles: la UAM pot unir combinacions de materials tèrmicament similars i diferents en un sol pas del procés. L'elecció de combinacions de materials més enllà del procés de fusió significa que es poden satisfer millor els requisits mecànics i químics d'aplicacions específiques. A més de la unió sòlida, un altre fenomen que es produeix amb la unió ultrasònica és l'alta fluïdesa dels materials plàstics a temperatures relativament baixes29,30,31,32,33. Aquesta característica única de la unió ultrasònica permet col·locar elements mecànics/tèrmics entre capes metàl·liques sense patir danys. Els sensors UAM integrats poden facilitar el lliurament d'informació en temps real des del dispositiu a l'usuari mitjançant anàlisis integrades.
Treballs anteriors dels autors32 van demostrar la capacitat del procés UAM per crear estructures microfluídiques 3D metàl·liques amb capacitats de detecció integrades. Aquest dispositiu és només per a fins de monitorització. Aquest article presenta el primer exemple d'un reactor químic microfluídic fabricat per UAM, un dispositiu actiu que no només controla sinó que també indueix la síntesi química amb materials catalítics integrats estructuralment. El dispositiu combina diversos avantatges associats a la tecnologia UAM en la fabricació de dispositius químics 3D, com ara: la capacitat de convertir un disseny 3D complet directament des d'un model de disseny assistit per ordinador (CAD) en un producte; fabricació multimaterial per a una combinació d'alta conductivitat tèrmica i materials catalítics, així com sensors tèrmics integrats directament entre els corrents de reactius per a un control i gestió precisos de la temperatura de reacció. Per demostrar la funcionalitat del reactor, es va sintetitzar una biblioteca de compostos 1,2,3-triazol 1,4-disustituïts farmacèuticament importants mitjançant cicloaddició 1,3-dipolar de Huisgen catalitzada per coure. Aquest treball destaca com l'ús de la ciència de materials i el disseny assistit per ordinador pot obrir noves possibilitats i oportunitats per a la química a través de la recerca interdisciplinària.
Tots els dissolvents i reactius es van adquirir de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific i es van utilitzar sense purificació prèvia. Els espectres de RMN 1H i 13C enregistrats a 400 i 100 MHz, respectivament, es van obtenir en un espectròmetre JEOL ECS-400 de 400 MHz o un espectròmetre Bruker Avance II de 400 MHz amb CDCl3 o (CD3)2SO4 com a dissolvent. Totes les reaccions es van dur a terme utilitzant la plataforma de química de flux Uniqsis FlowSyn.
La tecnologia UAM es va utilitzar per fabricar tots els dispositius d'aquest estudi. La tecnologia es va inventar el 1999 i els seus detalls tècnics, paràmetres de funcionament i desenvolupaments des de la seva invenció es poden estudiar mitjançant els següents materials publicats34,35,36,37. El dispositiu (Fig. 1) es va implementar mitjançant un sistema UAM SonicLayer 4000® de 9 kW de gran capacitat (Fabrisonic, Ohio, EUA). Els materials escollits per al dispositiu de flux van ser Cu-110 i Al 6061. El Cu-110 té un alt contingut de coure (mínim 99,9% de coure), cosa que el converteix en un bon candidat per a reaccions catalitzades per coure i, per tant, s'utilitza com a "capa activa" dins del microreactor. L'Al 6061 O s'utilitza com a material "a granel". , així com la capa d'intercalació utilitzada per a l'anàlisi; intercalació de components d'aliatge auxiliars i estat recuit en combinació amb la capa de Cu-110. s'ha trobat que és químicament estable amb els reactius utilitzats en aquest treball. L'Al 6061 O en combinació amb Cu-110 també es considera una combinació de materials compatible per a UAM i, per tant, és un material adequat per a aquest estudi38,42. Aquests dispositius es mostren a la Taula 1 següent.
Passos de fabricació del reactor (1) Substrat d'aliatge d'alumini 6061 (2) Fabricació del canal inferior a partir de làmina de coure (3) Inserció de termoparells entre capes (4) Canal superior (5) Entrada i sortida (6) Reactor monolític.
La filosofia de disseny del canal de fluid és utilitzar un camí tortuós per augmentar la distància recorreguda pel fluid dins del xip, mantenint alhora una mida de xip manejable. Aquest augment de la distància és desitjable per augmentar el temps de contacte catalitzador-reactiu i proporcionar un rendiment de producte excel·lent. Els xips utilitzen corbes de 90° als extrems d'un camí recte per induir una barreja turbulenta dins del dispositiu44 i augmentar el temps de contacte del líquid amb la superfície (catalitzador). Per millorar encara més la barreja que es pot aconseguir, el disseny del reactor inclou dues entrades de reactius combinades en una connexió en Y abans d'entrar a la secció de la bobina de barreja. La tercera entrada, que creua el flux a la meitat de la seva residència, s'inclou en el pla per a futures reaccions de síntesi multietapa.
Tots els canals tenen un perfil quadrat (sense angles de conicitat), que és el resultat del fresat CNC periòdic utilitzat per crear la geometria del canal. Les dimensions del canal s'han triat per proporcionar un rendiment volumètric elevat (per a un microreactor), però prou petit per facilitar la interacció amb la superfície (catalitzadors) per a la majoria dels líquids que conté. La mida adequada es basa en l'experiència passada dels autors amb dispositius de reacció metall-líquid. Les dimensions internes del canal final eren de 750 µm x 750 µm i el volum total del reactor era d'1 ml. En el disseny s'inclou un connector integrat (rosca UNF de 1/4″-28) per permetre una fàcil interfície del dispositiu amb equips comercials de química de flux. La mida del canal està limitada pel gruix del material de la làmina, les seves propietats mecàniques i els paràmetres d'unió utilitzats amb els ultrasons. A una certa amplada per a un material determinat, el material s'enfonsarà al canal creat. Actualment no hi ha cap model específic per a aquest càlcul, de manera que l'amplada màxima del canal per a un material i disseny determinats es determina experimentalment, en aquest cas una amplada de 750 µm no causarà flacciditat.
La forma (quadrada) del canal es determina mitjançant una talladora quadrada. La forma i la mida dels canals es poden canviar en màquines CNC utilitzant diferents eines de tall per obtenir diferents cabals i característiques. Un exemple de creació d'un canal corbat amb una eina de 125 µm es pot trobar a Monaghan45. Quan la capa de làmina s'aplica plana, l'aplicació del material de làmina als canals tindrà una superfície plana (quadrada). En aquest treball, es va utilitzar un contorn quadrat per preservar la simetria del canal.
Durant una pausa programada en la producció, els sensors de temperatura de termopar (tipus K) s'integren directament al dispositiu entre els grups de canals superior i inferior (Fig. 1 – etapa 3). Aquests termoparells poden controlar els canvis de temperatura de -200 a 1350 °C.
El procés de deposició de metall es duu a terme mitjançant la bocina UAM utilitzant una làmina metàl·lica de 25,4 mm d'amplada i 150 micres de gruix. Aquestes capes de làmina es connecten en una sèrie de tires adjacents per cobrir tota l'àrea de construcció; la mida del material dipositat és més gran que el producte final, ja que el procés de subtracció crea la forma neta final. El mecanitzat CNC s'utilitza per mecanitzar els contorns externs i interns de l'equip, donant com a resultat un acabat superficial de l'equip i els canals corresponent a l'eina seleccionada i als paràmetres del procés CNC (en aquest exemple, aproximadament 1,6 µm Ra). Durant tot el procés de fabricació del dispositiu s'utilitzen cicles continus de polvorització i mecanitzat de material ultrasònic per garantir que es mantingui la precisió dimensional i que la peça acabada compleixi els nivells de precisió de fresat fi CNC. L'amplada del canal utilitzat per a aquest dispositiu és prou petita per garantir que el material de la làmina no s'enfonsi al canal de fluid, de manera que el canal té una secció transversal quadrada. Els possibles buits en el material de la làmina i els paràmetres del procés UAM van ser determinats experimentalment pel soci fabricant (Fabrisonic LLC, EUA).
Els estudis han demostrat que a la interfície 46, 47 del compost UAM hi ha poca difusió d'elements sense un tractament tèrmic addicional, de manera que per als dispositius d'aquest treball la capa de Cu-110 roman diferent de la capa d'Al 6061 i canvia dràsticament.
Instal·leu un regulador de contrapressió (BPR) precalibrat a 250 psi (1724 kPa) aigües avall del reactor i bombeu aigua a través del reactor a una velocitat de 0,1 a 1 ml min-1. La pressió del reactor es va controlar mitjançant el transductor de pressió FlowSyn integrat al sistema per garantir que el sistema pogués mantenir una pressió constant. Els gradients de temperatura potencials al reactor de flux es van provar buscant qualsevol diferència entre els termoparells integrats al reactor i els termoparells integrats a la placa calefactora del xip FlowSyn. Això s'aconsegueix canviant la temperatura programada de la placa calefactora entre 100 i 150 °C en increments de 25 °C i controlant qualsevol diferència entre les temperatures programades i enregistrades. Això es va aconseguir mitjançant el registrador de dades tc-08 (PicoTech, Cambridge, Regne Unit) i el programari PicoLog que l'acompanya.
Les condicions per a la reacció de cicloaddició de fenilacetilè i iodoetà estan optimitzades (Esquema 1-Cicloaddició de fenilacetilè i iodoetà, Esquema 1-Cicloaddició de fenilacetilè i iodoetà). Aquesta optimització es va dur a terme mitjançant un disseny factorial complet d'experiments (DOE), utilitzant la temperatura i el temps de residència com a variables mentre es fixava la relació alquí:azida a 1:2.
Es van preparar solucions separades d'azida de sodi (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetà (0,25 M, DMF) i fenilacetilè (0,125 M, DMF). Es va barrejar una alíquota d'1,5 ml de cada solució i es va bombar a través del reactor al cabal i la temperatura desitjats. La resposta del model es va prendre com la relació entre l'àrea del pic del producte de triazol i el material de partida de fenilacetilè i es va determinar mitjançant cromatografia líquida d'alta resolució (HPLC). Per a la coherència de l'anàlisi, totes les reaccions es van prendre immediatament després que la mescla de reacció sortís del reactor. Els rangs de paràmetres seleccionats per a l'optimització es mostren a la Taula 2.
Totes les mostres es van analitzar mitjançant un sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, EUA) que consistia en una bomba quaternària, un forn de columna, un detector UV de longitud d'ona variable i un mostrejador automàtic. La columna era una Equivalence 5 C18 (VWR, PA, EUA), de 4,6 x 100 mm, amb una mida de partícula de 5 µm, mantinguda a 40 °C. El dissolvent era metanol isocràtic:aigua 50:50 a un cabal d'1,5 ml·min-1. El volum d'injecció va ser de 5 μl i la longitud d'ona del detector va ser de 254 nm. El % d'àrea del pic per a la mostra DOE es va calcular només a partir de les àrees dels pics dels productes alquins i triazols residuals. La introducció del material de partida permet identificar els pics corresponents.
La combinació dels resultats de l'anàlisi del reactor amb el programari MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suècia) va permetre una anàlisi exhaustiva de les tendències dels resultats i la determinació de les condicions de reacció òptimes per a aquesta cicloaddició. L'execució de l'optimitzador integrat i la selecció de tots els termes importants del model creen un conjunt de condicions de reacció dissenyades per maximitzar l'àrea del pic del producte alhora que disminueixen l'àrea del pic per a la matèria primera d'acetilè.
L'oxidació de la superfície de coure a la cambra de reacció catalítica es va aconseguir mitjançant una solució de peròxid d'hidrogen (36%) que fluïa a través de la cambra de reacció (cabal = 0,4 ml min-1, temps de residència = 2,5 min) abans de la síntesi de cada compost triazòlic. biblioteca.
Un cop determinades les condicions òptimes, aquestes es van aplicar a una gamma de derivats d'acetilè i haloalcans per permetre la compilació d'una petita biblioteca de síntesi, establint així la possibilitat d'aplicar aquestes condicions a una gamma més àmplia de reactius potencials (Fig. 1). 2).
Preparar solucions separades d'azida de sodi (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcans (0,25 M, DMF) i alquins (0,125 M, DMF). Es van barrejar alíquotes de 3 ml de cada solució i es van bombar a través del reactor a una velocitat de 75 µl/min i una temperatura de 150 °C. Es va recollir tot el volum en un vial i es va diluir amb 10 ml d'acetat d'etil. La solució de mostra es va rentar amb 3 x 10 ml d'aigua. Les capes aquoses es van combinar i es van extreure amb 10 ml d'acetat d'etil, després es van combinar les capes orgàniques, es van rentar amb 3 × 10 ml de salmorra, es van assecar sobre MgSO4 i es van filtrar, i després es va eliminar el dissolvent al buit. Les mostres es van purificar mitjançant cromatografia en columna de gel de sílice utilitzant acetat d'etil abans de l'anàlisi mitjançant una combinació d'HPLC, 1H RMN, 13C RMN i espectrometria de masses d'alta resolució (HR-MS).
Tots els espectres es van obtenir utilitzant un espectròmetre de masses Thermofischer Precision Orbitrap amb ESI com a font d'ionització. Totes les mostres es van preparar utilitzant acetonitril com a dissolvent.
L'anàlisi per TLC es va dur a terme en plaques de sílice amb un substrat d'alumini. Les plaques es van visualitzar amb llum UV (254 nm) o tinció amb vainillina i escalfament.
Totes les mostres es van analitzar mitjançant un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Regne Unit) equipat amb un mostrejador automàtic, una bomba binària amb un forn de columna i un detector de longitud d'ona única. Es va utilitzar una columna ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escòcia).
Les injeccions (5 µl) es van fer directament a partir de la mescla de reacció crua diluïda (dilució 1:10) i es van analitzar amb aigua:metanol (50:50 o 70:30), excepte algunes mostres que utilitzaven un sistema de dissolvents 70:30 (denotat com a nombre d'estrella) a un cabal d'1,5 ml/min. La columna es va mantenir a 40 °C. La longitud d'ona del detector és de 254 nm.
El % d'àrea del pic de la mostra es va calcular a partir de l'àrea del pic de l'alquí residual, només el producte triazol, i la introducció del material de partida va permetre identificar els pics corresponents.
Totes les mostres es van analitzar amb Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Tots els estàndards de calibratge es van preparar amb una solució estàndard de 1000 ppm de Cu en àcid nítric al 2% (SPEX Certi Prep). Tots els estàndards es van preparar en una solució de DMF al 5% i HNO3 al 2%, i totes les mostres es van diluir 20 vegades amb una solució de mostra de DMF-HNO3.
La soldadura metàl·lica ultrasònica (UAM) utilitza la soldadura metàl·lica per ultrasons com a mètode d'unió de la làmina metàl·lica utilitzada per crear el muntatge final. La soldadura metàl·lica per ultrasons utilitza una eina metàl·lica vibrant (anomenada banya o banya ultrasònica) per aplicar pressió a la làmina/capa prèviament consolidada que s'ha d'unir/consolidar prèviament vibrant el material. Per a un funcionament continu, el sonotrode té una forma cilíndrica i roda sobre la superfície del material, enganxant tota la zona. Quan s'aplica pressió i vibració, els òxids de la superfície del material es poden esquerdar. La pressió i la vibració constants poden conduir a la destrucció de la rugositat del material 36. El contacte proper amb la calor i la pressió localitzades condueix a una unió en fase sòlida a les interfícies del material; també pot promoure la cohesió canviant l'energia superficial 48. La naturalesa del mecanisme d'unió supera molts dels problemes associats amb la temperatura de fusió variable i els efectes d'alta temperatura esmentats en altres tecnologies de fabricació additiva. Això permet la connexió directa (és a dir, sense modificació de la superfície, farcits o adhesius) de diverses capes de diferents materials en una sola estructura consolidada.
El segon factor favorable per a la CAM és l'alt grau de flux plàstic observat en materials metàl·lics fins i tot a baixes temperatures, és a dir, molt per sota del punt de fusió dels materials metàl·lics. La combinació de vibracions ultrasòniques i pressió provoca un alt nivell de migració local del límit de gra i recristal·lització sense l'augment significatiu de temperatura tradicionalment associat amb materials a granel. Durant la creació del muntatge final, aquest fenomen es pot utilitzar per incrustar components actius i passius entre capes de làmina metàl·lica, capa per capa. Elements com la fibra òptica 49, el reforç 46, l'electrònica 50 i els termoparells (aquest treball) s'han integrat amb èxit en estructures UAM per crear muntatges compostos actius i passius.
En aquest treball, es van utilitzar tant diferents capacitats d'unió de materials com capacitats d'intercalació d'UAM per crear un microreactor ideal per al control catalític de la temperatura.
En comparació amb el pal·ladi (Pd) i altres catalitzadors metàl·lics d'ús comú, la catàlisi de Cu té diversos avantatges: (i) Econòmicament, el Cu és més barat que molts altres metalls utilitzats en la catàlisi i, per tant, és una opció atractiva per a la indústria química (ii) la gamma de reaccions d'acoblament creuat catalitzades per Cu s'està expandint i sembla ser en certa manera complementària a les metodologies basades en Pd51, 52, 53 (iii) Les reaccions catalitzades per Cu funcionen bé en absència d'altres lligands. Aquests lligands sovint són estructuralment simples i econòmics si es desitja, mentre que els utilitzats en la química del Pd sovint són complexos, cars i sensibles a l'aire (iv) El Cu, especialment conegut per la seva capacitat d'unir alquins en la síntesi, com ara l'acoblament catalitzat bimetàl·lic de Sonogashira i la cicloaddició amb azides (química Click) (v) El Cu també pot promoure l'arilació d'alguns nucleòfils en reaccions de tipus Ullmann.
Recentment, s'han demostrat exemples d'heterogenització de totes aquestes reaccions en presència de Cu(0). Això es deu en gran part a la indústria farmacèutica i al creixent enfocament en la recuperació i reutilització de catalitzadors metàl·lics55,56.
La reacció de cicloaddició 1,3-dipolar entre l'acetilè i l'azida per donar 1,2,3-triazol, proposada per primera vegada per Huisgen a la dècada del 196057, es considera una reacció de demostració sinèrgica. Els fragments d'1,2,3 triazol resultants són d'especial interès com a farmacòfor en el descobriment de fàrmacs a causa de les seves aplicacions biològiques i el seu ús en diversos agents terapèutics58.
Aquesta reacció va rebre una atenció renovada quan Sharpless i altres van introduir el concepte de "química clic"59. El terme "química clic" s'utilitza per descriure un conjunt robust i selectiu de reaccions per a la síntesi ràpida de nous compostos i biblioteques combinatòries mitjançant enllaços heteroatòmics (CXC)60. L'atractiu sintètic d'aquestes reaccions es deu als alts rendiments que s'hi associen. Les condicions són simples, la resistència a l'oxigen i a l'aigua, i la separació del producte és senzilla61.
La cicloaddició clàssica de Huisgen amb dipol 1,3 no entra dins la categoria de "química de clic". Tanmateix, Medal i Sharpless van demostrar que aquest esdeveniment d'acoblament azida-alquí experimenta 107-108 en presència de Cu(I) en comparació amb una acceleració significativa en la velocitat de la cicloaddició 1,3-dipolar no catalítica 62,63. Aquest mecanisme de reacció avançat no requereix grups protectors ni condicions de reacció dures i proporciona una conversió i selectivitat gairebé completes als 1,2,3-triazoles 1,4-disustituïts (anti-1,2,3-triazoles) al llarg del temps (Fig. 3).
Resultats isomètrics de cicloaddicions de Huisgen convencionals i catalitzades per coure. Les cicloaddicions de Huisgen catalitzades per Cu(I) donen només 1,2,3-triazoles 1,4-disustituïts, mentre que les cicloaddicions de Huisgen induïdes tèrmicament solen donar 1,4- i 1,5-triazoles una barreja 1:1 d'estereoisòmers d'azol.
La majoria de protocols impliquen la reducció de fonts estables de Cu(II), com ara la reducció de CuSO4 o el compost Cu(II)/Cu(0) en combinació amb sals de sodi. En comparació amb altres reaccions catalitzades per metalls, l'ús de Cu(I) té els principals avantatges de ser econòmic i fàcil de manejar.
Estudis cinètics i isotòpics de Worrell et al. 65 han demostrat que, en el cas dels alquins terminals, dos equivalents de coure estan implicats en l'activació de la reactivitat de cada molècula respecte a l'azida. El mecanisme proposat procedeix a través d'un anell metàl·lic de coure de sis membres format per la coordinació de l'azida a l'acetilur de coure amb enllaços σ amb coure amb enllaços π com a lligand donant estable. Els derivats de triazolil de coure es formen com a resultat de la contracció de l'anell seguida de la descomposició de protons per formar productes de triazol i tancar el cicle catalític.
Tot i que els beneficis dels dispositius de química de flux estan ben documentats, hi ha hagut el desig d'integrar eines analítiques en aquests sistemes per a la monitorització de processos en temps real in situ66,67. La UAM ha demostrat ser un mètode adequat per dissenyar i fabricar reactors de flux 3D molt complexos a partir de materials catalíticament actius i tèrmicament conductors amb elements sensors integrats directament (Fig. 4).
Reactor de flux d'alumini-coure fabricat mitjançant fabricació additiva ultrasònica (UAM) amb una estructura de canals interns complexa, termoparells integrats i una cambra de reacció catalítica. Per visualitzar els camins interns del fluid, també es mostra un prototip transparent fet amb estereolitografia.
Per garantir que els reactors estiguin fets per a futures reaccions orgàniques, els dissolvents s'han d'escalfar de manera segura per sobre del seu punt d'ebullició; es proven a pressió i temperatura. Les proves de pressió van mostrar que el sistema manté una pressió estable i constant fins i tot a pressió elevada al sistema (1,7 MPa). Les proves hidrostàtiques es van dur a terme a temperatura ambient utilitzant H2O com a líquid.
En connectar el termopar integrat (Figura 1) al registrador de dades de temperatura, es va mostrar que la temperatura del termopar era 6 °C (± 1 °C) per sota de la temperatura programada al sistema FlowSyn. Normalment, un augment de 10 °C de la temperatura duplica la velocitat de reacció, de manera que una diferència de temperatura de només uns pocs graus pot canviar significativament la velocitat de reacció. Aquesta diferència es deu a la pèrdua de temperatura al llarg del RPV a causa de l'alta difusivitat tèrmica dels materials utilitzats en el procés de fabricació. Aquesta deriva tèrmica és constant i, per tant, es pot tenir en compte a l'hora de configurar l'equip per garantir que s'assoleixin i es mesurin temperatures precises durant la reacció. Així, aquesta eina de monitorització en línia facilita un control estricte de la temperatura de reacció i contribueix a una optimització del procés més precisa i al desenvolupament de condicions òptimes. Aquests sensors també es poden utilitzar per detectar reaccions exotèrmiques i evitar reaccions de descontrol en sistemes a gran escala.
El reactor presentat en aquest article és el primer exemple de l'aplicació de la tecnologia UAM a la fabricació de reactors químics i aborda diverses limitacions importants actualment associades a la impressió AM/3D d'aquests dispositius, com ara: (i) Superació dels problemes assenyalats associats amb el processament d'aliatges de coure o alumini (ii) millora de la resolució del canal intern en comparació amb els mètodes de fusió en llit de pols (PBF) com ara la fusió selectiva per làser (SLM)25,69 Flux de material deficient i textura superficial rugosa26 (iii) temperatura de processament més baixa, que facilita la connexió directa de sensors, cosa que no és possible en la tecnologia de llit de pols, (v) superació de les males propietats mecàniques i la sensibilitat dels components basats en polímers a diversos dissolvents orgànics comuns17,19.
La funcionalitat del reactor es va demostrar mitjançant una sèrie de reaccions de cicloaddició d'alquinazides catalitzades per coure en condicions de flux continu (Fig. 2). El reactor de coure imprès per ultrasons que es mostra a la fig. 4 es va integrar amb un sistema de flux comercial i es va utilitzar per sintetitzar una biblioteca d'azides de diversos 1,2,3-triazoles 1,4-disustituïts mitjançant una reacció controlada per temperatura d'acetilè i halurs del grup alquil en presència de clorur de sodi (Fig. 3). L'ús de l'enfocament de flux continu redueix els problemes de seguretat que poden sorgir en els processos per lots, ja que aquesta reacció produeix intermediaris d'azides altament reactius i perillosos [317], [318]. Inicialment, la reacció es va optimitzar per a la cicloaddició de fenilacetilè i iodoetà (Esquema 1: cicloaddició de fenilacetilè i iodoetà) (vegeu la Fig. 5).
(A dalt a l'esquerra) Esquema del muntatge utilitzat per incorporar un reactor 3DP en un sistema de flux (a dalt a la dreta) obtingut a partir de l'esquema optimitzat (inferior) de l'esquema de cicloaddició Huisgen 57 entre fenilacetilè i iodoetà per a l'optimització i que mostra els paràmetres de taxa de conversió optimitzats de la reacció.
Controlant el temps de residència dels reactius a la secció catalítica del reactor i monitoritzant acuradament la temperatura de reacció amb un sensor de termopar integrat directament, les condicions de reacció es poden optimitzar de manera ràpida i precisa amb un mínim de temps i materials. Ràpidament es va descobrir que la conversió més alta s'aconseguia utilitzant un temps de residència de 15 minuts i una temperatura de reacció de 150 °C. Es pot veure a partir del gràfic de coeficients del programari MODDE que tant el temps de residència com la temperatura de reacció es consideren condicions importants del model. L'execució de l'optimitzador integrat utilitzant aquestes condicions seleccionades crea un conjunt de condicions de reacció dissenyades per maximitzar les àrees dels pics del producte alhora que disminueixen les àrees dels pics del material de partida. Aquesta optimització va produir una conversió del 53% del producte triazol, que coincidia exactament amb la predicció del model del 54%.