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A fabricazione additiva cambia u modu in cui i circadori è l'industriali cuncepiscenu è fabricanu dispositivi chimichi per risponde à i so bisogni specifichi. In questu articulu, riportemu u primu esempiu di un reattore à flussu furmatu da a laminazione di fabricazione additiva ultrasonica (UAM) di una lamiera metallica solida cù parti catalitiche è elementi di rilevamentu direttamente integrati. A tecnulugia UAM ùn solu supera parechje di e limitazioni attualmente assuciate à a fabricazione additiva di reattori chimichi, ma espande ancu assai e capacità di tali dispositivi. Un numeru di cumposti 1,2,3-triazoli biologicamente impurtanti 1,4-disustituiti sò stati sintetizzati è ottimizzati cù successu da una reazione di cicloaddizione Huisgen 1,3-dipolare mediata da Cu utilizendu a struttura chimica UAM. Utilizendu e proprietà uniche di UAM è u processu di flussu continuu, u dispusitivu hè capace di catalizà e reazioni in corsu è ancu di furnisce feedback in tempu reale per monitorà è ottimizà e reazioni.
Per via di i so vantaghji significativi annantu à a so contraparte in massa, a chimica di u flussu hè un campu impurtante è in crescita in i cuntesti accademichi è industriali per via di a so capacità di aumentà a selettività è l'efficienza di a sintesi chimica. Questu si estende da a furmazione di molecule organiche simplici1 à i cumposti farmaceutici2,3 è i prudutti naturali4,5,6. Più di u 50% di e reazzioni in l'industrie chimiche fini è farmaceutiche ponu prufittà di u flussu cuntinuu7.
In l'ultimi anni, ci hè stata una tendenza crescente di gruppi chì cercanu di rimpiazzà l'attrezzatura tradiziunale di vetru o di chimica di flussu cù "reattori" chimichi adattabili8. U cuncepimentu iterativu, a fabricazione rapida è e capacità tridimensionali (3D) di sti metudi sò utili per quelli chì volenu persunalizà i so dispositivi per un inseme particulare di reazioni, dispositivi o cundizioni. Finu à oghje, stu travagliu s'hè cuncentratu quasi esclusivamente nantu à l'usu di tecniche di stampa 3D basate nantu à polimeri cum'è a stereolitografia (SL)9,10,11, a modellazione per deposizione fusa (FDM)8,12,13,14 è a stampa à getto d'inchiostru7,15., 16. A mancanza di affidabilità è di capacità di tali dispositivi di realizà una vasta gamma di reazioni/analisi chimiche17, 18, 19, 20 hè un fattore limitante maiò per l'applicazione più ampia di AM in questu campu17, 18, 19, 20.
A causa di l'usu crescente di a chimica di flussu è di e proprietà favurevuli assuciate à l'AM, devenu esse esplorate tecniche megliu chì permetteranu à l'utilizatori di fabricà recipienti di reazione di flussu cù capacità chimiche è analitiche migliorate. Quessi metudi devenu permette à l'utilizatori di sceglie trà una gamma di materiali ad alta resistenza o funziunali capaci di operà in una vasta gamma di cundizioni di reazione, è ancu facilità varie forme di output analiticu da u dispusitivu per permette u monitoraghju è u cuntrollu di a reazione.
Un prucessu di fabricazione additiva chì pò esse adupratu per sviluppà reattori chimichi persunalizati hè a Fabbricazione Additiva Ultrasonica (UAM). Stu metudu di laminazione di fogli à statu solidu applica vibrazioni ultrasoniche à fogli metallichi sottili per ligà li inseme stratu per stratu cù un riscaldamentu volumetricu minimu è un altu gradu di flussu plasticu 21, 22, 23. À u cuntrariu di a maiò parte di l'altre tecnulugie AM, l'UAM pò esse integratu direttamente cù a pruduzzione sottrattiva, cunnisciuta cum'è prucessu di fabricazione ibrida, in u quale a fresatura à cuntrollu numericu in situ (CNC) periodica o a trasfurmazione laser determina a forma netta di u stratu di materiale ligatu 24, 25. Questu significa chì l'utente ùn hè micca limitatu à i prublemi assuciati à a rimozione di u materiale di custruzzione originale residuale da i picculi canali liquidi, chì hè spessu u casu in i sistemi in polvere è liquidi AM26,27,28. Sta libertà di cuncepimentu si estende ancu à a scelta di i materiali dispunibili - l'UAM pò ligà cumminazzioni di materiali termicamente simili è dissimili in un unicu passu di prucessu. A scelta di cumminazzioni di materiali al di là di u prucessu di fusione significa chì i requisiti meccanichi è chimichi di applicazioni specifiche ponu esse megliu soddisfatti. In più di l'incollaggio solidu, un altru fenomenu chì si verifica cù l'incollaggio ultrasonicu hè l'alta fluidità di i materiali plastichi à temperature relativamente basse29,30,31,32,33. Questa caratteristica unica di UAM permette di piazzà elementi meccanichi/termici trà strati metallichi senza danni. I sensori UAM integrati ponu facilità a trasmissione di informazioni in tempu reale da u dispusitivu à l'utente attraversu analisi integrate.
U travagliu precedente di l'autori32 hà dimustratu a capacità di u prucessu UAM di creà strutture microfluidiche 3D metalliche cù capacità di rilevamentu integrate. Stu dispusitivu hè solu per scopi di monitoraghju. Questu articulu presenta u primu esempiu di un reattore chimicu microfluidicu fabbricatu da UAM, un dispusitivu attivu chì ùn solu cuntrolla ma ancu induce a sintesi chimica cù materiali catalitici strutturalmente integrati. U dispusitivu combina parechji vantaghji assuciati à a tecnulugia UAM in a fabricazione di dispusitivi chimichi 3D, cume: a capacità di cunvertisce un disignu 3D cumpletu direttamente da un mudellu di disignu assistitu da computer (CAD) in un pruduttu; fabricazione multi-materiale per una cumbinazione di alta cunduttività termica è materiali catalitici, è ancu sensori termichi integrati direttamente trà i flussi di reagenti per un cuntrollu precisu è a gestione di a temperatura di reazione. Per dimustrà a funzionalità di u reattore, una biblioteca di cumposti 1,2,3-triazoli 1,4-disustituiti farmaceuticamente impurtanti hè stata sintetizzata da cicloaddizione Huisgen 1,3-dipolare catalizzata da rame. Questu travagliu mette in risaltu cumu l'usu di a scienza di i materiali è di u disignu assistitu da urdinatore pò apre nuove pussibilità è opportunità per a chimica per mezu di a ricerca interdisciplinare.
Tutti i solventi è i reagenti sò stati acquistati da Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI, o Fischer Scientific è aduprati senza purificazione previa. I spettri 1H è 13C NMR registrati rispettivamente à 400 è 100 MHz sò stati ottenuti nantu à un spettrometru JEOL ECS-400 400 MHz o un spettrometru Bruker Avance II 400 MHz cù CDCl3 o (CD3)2SO4 cum'è solvente. Tutte e reazioni sò state realizate aduprendu a piattaforma di chimica di flussu Uniqsis FlowSyn.
L'UAM hè statu utilizatu per fabricà tutti i dispusitivi in ​​questu studiu. A tecnulugia hè stata inventata in u 1999 è i so dettagli tecnichi, i parametri operativi è i sviluppi dapoi a so invenzione ponu esse studiati utilizendu i seguenti materiali publicati34,35,36,37. U dispusitivu (Fig. 1) hè statu implementatu utilizendu un sistema SonicLayer 4000® UAM di 9 kW per impieghi gravosi (Fabrisonic, Ohio, USA). I materiali scelti per u dispusitivu di flussu eranu Cu-110 è Al 6061. Cu-110 hà un altu cuntenutu di rame (minimu 99,9% di rame), ciò chì ne face un bon candidatu per e reazioni catalizzate da u rame è hè dunque adupratu cum'è "stratu attivu in u microreattore. Al 6061 O hè adupratu cum'è materiale "bulk". , è ancu u stratu d'intercalazione adupratu per l'analisi; intercalazione di cumpunenti di lega ausiliaria è statu ricottu in cumbinazione cù u stratu Cu-110. trovu chimicamente stabile cù i reagenti aduprati in questu travagliu. Al 6061 O in cumbinazione cù Cu-110 hè ancu cunsideratu cum'è una cumbinazione di materiali cumpatibile per UAM è hè dunque un materiale adattatu per questu studiu38,42. Quessi dispusitivi sò elencati in a Tabella 1 sottu.
Fasi di fabricazione di u reattore (1) Sustratu di lega d'aluminiu 6061 (2) Fabricazione di u canale inferiore da una lamina di rame (3) Inserzione di termocoppie trà i strati (4) Canale superiore (5) Entrata è uscita (6) Reattore monoliticu.
A filusufia di cuncepimentu di u canale di fluidu hè di utilizà un percorsu tortuosu per aumentà a distanza percorsa da u fluidu in u chip mantenendu una dimensione di chip gestibile. Questu aumentu di distanza hè desiderabile per aumentà u tempu di cuntattu catalizatore-reagente è furnisce eccellenti rendimenti di produttu. I chip utilizanu curve di 90° à l'estremità di un percorsu drittu per induce una miscelazione turbulenta in u dispusitivu44 è aumentà u tempu di cuntattu di u liquidu cù a superficia (catalizatore). Per migliurà ulteriormente a miscelazione chì pò esse ottenuta, u cuncepimentu di u reattore include duie entrate di reagenti cumminate in una cunnessione à Y prima di entre in a sezione di a bobina di miscelazione. A terza entrata, chì attraversa u flussu à metà strada per a so residenza, hè inclusa in u pianu per e future reazioni di sintesi multi-stadio.
Tutti i canali anu un prufilu quadratu (senza anguli di cunicità), chì hè u risultatu di a fresatura CNC periodica aduprata per creà a geometria di u canale. E dimensioni di u canale sò scelte per furnisce un rendimentu vulumetricu altu (per un microreattore), ma abbastanza chjucu per facilità l'interazzione cù a superficia (catalizatori) per a maiò parte di i liquidi chì cuntene. A dimensione adatta hè basata annantu à l'esperienza passata di l'autori cù i dispositivi di reazione metallu-liquidu. E dimensioni interne di u canale finale eranu 750 µm x 750 µm è u vulume tutale di u reattore era 1 ml. Un connettore integratu (filettatura 1/4″-28 UNF) hè inclusu in u disignu per permette una faciule interfaccia di u dispusitivu cù l'apparecchiature cummerciale di chimica di flussu. A dimensione di u canale hè limitata da u spessore di u materiale di a lamina, e so proprietà meccaniche è i parametri di ligame aduprati cù l'ultrasoni. À una certa larghezza per un materiale datu, u materiale si "incurverà" in u canale creatu. Ùn ci hè attualmente micun mudellu specificu per questu calculu, dunque a larghezza massima di u canale per un materiale è un disignu dati hè determinata sperimentalmente, in quale casu una larghezza di 750 µm ùn pruvucarà micca cedimenti.
A forma (quadrata) di u canale hè determinata cù una fresa quadrata. A forma è a dimensione di i canali ponu esse cambiate nantu à e macchine CNC aduprendu diversi strumenti di taglio per ottene diverse portate è caratteristiche. Un esempiu di creazione di un canale curvu cù un strumentu di 125 µm si pò truvà in Monaghan45. Quandu u stratu di foglia hè applicatu pianu, l'applicazione di u materiale di foglia à i canali avarà una superficia piatta (quadrata). In questu travagliu, hè statu utilizatu un contornu quadratu per priservà a simmetria di u canale.
Durante una pausa prugrammata in a pruduzzione, i sensori di temperatura di e termocuppie (tipu K) sò integrati direttamente in u dispusitivu trà i gruppi di canali superiore è inferiore (Fig. 1 - tappa 3). Queste termocuppie ponu cuntrullà i cambiamenti di temperatura da -200 à 1350 °C.
U prucessu di deposizione di metallu hè realizatu da a cornu UAM utilizendu una lamina metallica larga 25,4 mm è spessa 150 micron. Quessi strati di lamina sò cunnessi in una seria di strisce adiacenti per copre tutta l'area di custruzzione; a dimensione di u materiale depositatu hè più grande di u pruduttu finale postu chì u prucessu di sottrazione crea a forma pulita finale. A machinazione CNC hè aduprata per machinà i contorni esterni è interni di l'attrezzatura, risultendu in una finitura superficiale di l'attrezzatura è di i canali currispondenti à l'utensile sceltu è à i parametri di u prucessu CNC (in questu esempiu, circa 1,6 µm Ra). I cicli cuntinui di spruzzatura è di machinazione di materiale ultrasonicu sò aduprati in tuttu u prucessu di fabricazione di u dispusitivu per assicurà chì a precisione dimensionale sia mantenuta è chì a parte finita risponde à i livelli di precisione di fresatura fine CNC. A larghezza di u canale utilizatu per questu dispusitivu hè abbastanza chjuca per assicurà chì u materiale di a lamina ùn si "piega" micca in u canale di fluidu, dunque u canale hà una sezione trasversale quadrata. I pussibuli spazii in u materiale di a lamina è i parametri di u prucessu UAM sò stati determinati sperimentalmente da u partenariu di fabricazione (Fabrisonic LLC, USA).
Studi anu dimustratu chì à l'interfaccia 46, 47 di u cumpostu UAM ci hè poca diffusione di elementi senza trattamentu termicu supplementu, dunque per i dispositivi in ​​questu travagliu u stratu Cu-110 ferma diversu da u stratu Al 6061 è cambia dramaticamente.
Installate un regulatore di pressione di ritornu (BPR) precalibratu à 250 psi (1724 kPa) à valle di u reattore è pompate l'acqua attraversu u reattore à una velocità da 0,1 à 1 ml min-1. A pressione di u reattore hè stata monitorata utilizendu u trasduttore di pressione FlowSyn integratu in u sistema per assicurà chì u sistema puderia mantene una pressione stabile costante. I gradienti di temperatura potenziali in u reattore di flussu sò stati testati circendu qualsiasi differenza trà e termocoppie integrate in u reattore è e termocoppie integrate in a piastra di riscaldamentu di u chip FlowSyn. Questu hè ottenutu cambiendu a temperatura di a piastra riscaldante programmata trà 100 è 150 °C in incrementi di 25 °C è monitorendu qualsiasi differenza trà e temperature programmate è registrate. Questu hè statu ottenutu utilizendu u registratore di dati tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) è u software PicoLog chì l'accumpagna.
E cundizioni per a reazione di cicloaddizione di fenilacetilene è iodoetanu sò ottimizzate (Schema 1-Cicloaddizione di fenilacetilene è iodoetanu, Schema 1-Cicloaddizione di fenilacetilene è iodoetanu). Questa ottimizazione hè stata realizata aduprendu un approcciu di cuncepimentu fattoriale cumpletu di l'esperimenti (DOE), aduprendu a temperatura è u tempu di residenza cum'è variabili mentre si fissa u rapportu alchinu:azide à 1:2.
Sò state preparate suluzioni separate di azide di sodiu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetanu (0,25 M, DMF) è fenilacetilene (0,125 M, DMF). Un'aliquota di 1,5 ml di ogni suluzione hè stata mischiata è pompata attraversu u reattore à u flussu è a temperatura desiderati. A risposta di u mudellu hè stata presa cum'è u rapportu trà l'area di u piccu di u pruduttu triazolu è u materiale di partenza di fenilacetilene è hè stata determinata utilizendu a cromatografia liquida à alte prestazioni (HPLC). Per a coerenza di l'analisi, tutte e reazioni sò state pigliate subitu dopu chì a mistura di reazione hà lasciatu u reattore. L'intervalli di parametri selezziunati per l'ottimisazione sò mostrati in a Tabella 2.
Tutti i campioni sò stati analizati cù un sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) custituitu da una pompa quaternaria, un fornu à colonna, un detector UV à lunghezza d'onda variabile è un autocampionatore. A colonna era un Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, dimensione di e particelle di 5 µm, mantenuta à 40°C. U solvente era metanolu isocraticu:acqua 50:50 à una velocità di flussu di 1,5 ml·min-1. U vulume d'iniezione era di 5 μl è a lunghezza d'onda di u detector era di 254 nm. L'area di piccu % per u campione DOE hè stata calculata solu da l'area di piccu di i prudutti alchini è triazolici residui. L'introduzione di u materiale di partenza permette di identificà i picchi currispondenti.
A cumbinazione di i risultati di l'analisi di u reattore cù u software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Svezia) hà permessu una analisi approfondita di e tendenze di i risultati è a determinazione di e cundizioni di reazione ottimali per sta cicloaddizione. L'esecuzione di l'ottimizzatore integratu è a selezzione di tutti i termini impurtanti di u mudellu crea un inseme di cundizioni di reazione cuncepite per massimizà l'area di u piccu di u pruduttu mentre diminuisce l'area di u piccu per a materia prima di acetilene.
L'ossidazione di a superficia di rame in a camera di reazione catalitica hè stata ottenuta aduprendu una suluzione di perossidu d'idrogenu (36%) chì scorre attraversu a camera di reazione (portata = 0,4 ml min-1, tempu di residenza = 2,5 min) prima di a sintesi di ogni cumpostu triazolicu. biblioteca.
Una volta determinate e cundizioni ottimali, sò state applicate à una gamma di derivati ​​di acetilene è aloalcani per permette a compilazione di una piccula biblioteca di sintesi, stabilendu cusì a pussibilità di applicà queste cundizioni à una gamma più larga di reagenti potenziali (Fig. 1). 2).
Preparate suluzioni separate di azide di sodiu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), aloalcani (0,25 M, DMF) è alchini (0,125 M, DMF). Aliquote di 3 ml di ogni suluzione sò state mischiate è pompate attraversu u reattore à una velocità di 75 µl/min è una temperatura di 150°C. Tuttu u vulume hè statu raccoltu in una fiala è diluitu cù 10 ml di acetatu d'etile. A suluzione campione hè stata lavata cù 3 x 10 ml d'acqua. I strati acquosi sò stati cumminati è estratti cù 10 ml di acetatu d'etile, poi i strati organici sò stati cumminati, lavati cù 3×10 ml di salamoia, secchi nantu à MgSO4 è filtrati, poi u solvente hè statu eliminatu sottu vuotu. I campioni sò stati purificati per cromatografia su colonna di gel di silice utilizendu acetatu d'etile prima di l'analisi per una cumminazione di HPLC, 1H NMR, 13C NMR è spettrometria di massa ad alta risoluzione (HR-MS).
Tutti i spettri sò stati ottenuti aduprendu un spettrometru di massa Thermofischer Precision Orbitrap cù ESI cum'è fonte di ionizazione. Tutti i campioni sò stati preparati aduprendu acetonitrile cum'è solvente.
L'analisi TLC hè stata realizata nantu à piastre di silice cù un substratu d'aluminiu. E piastre sò state visualizate cù luce UV (254 nm) o culurazione è riscaldamentu à a vanillina.
Tutti i campioni sò stati analizati cù un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) equipatu cù un autocampionatore, una pompa binaria cù un fornu à colonna è un detector à lunghezza d'onda unica. Hè stata aduprata una colonna ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scozia).
L'iniezioni (5 µl) sò state fatte direttamente da a mistura di reazione grezza diluita (diluzione 1:10) è analizate cù acqua:metanolo (50:50 o 70:30), eccettu per alcuni campioni chì utilizanu un sistema di solvente 70:30 (indicatu cum'è numeru stella) à una velocità di flussu di 1,5 ml/min. A colonna hè stata mantenuta à 40°C. A lunghezza d'onda di u rilevatore hè 254 nm.
L'area di piccu % di u campione hè stata calculata da l'area di piccu di l'alchinu residuale, solu u pruduttu triazolu, è l'introduzione di u materiale di partenza hà permessu di identificà i picchi currispondenti.
Tutti i campioni sò stati analizati cù Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Tutti i standard di calibrazione sò stati preparati cù una soluzione standard di Cu di 1000 ppm in acidu nitricu à 2% (SPEX Certi Prep). Tutti i standard sò stati preparati in una soluzione di DMF à 5% è HNO3 à 2%, è tutti i campioni sò stati diluiti 20 volte cù una soluzione campione di DMF-HNO3.
UAM usa a saldatura metallica à ultrasoni cum'è metudu di unione di a lamina metallica aduprata per creà l'assemblea finale. A saldatura metallica à ultrasoni usa un strumentu metallicu vibrante (chjamatu cornu o cornu ultrasonicu) per applicà pressione à a lamina/stratu precedentemente cunsulidatu da incollà/precedentemente cunsulidatu vibrendu u materiale. Per un funziunamentu cuntinuu, u sonotrodu hà una forma cilindrica è rotola nantu à a superficia di u materiale, incollendu tutta l'area. Quandu si applicanu pressione è vibrazioni, l'ossidi nantu à a superficia di u materiale ponu crepà. A pressione è a vibrazione custanti ponu purtà à a distruzzione di a rugosità di u materiale 36. U cuntattu strettu cù u calore è a pressione lucalizati porta tandu à un ligame di fase solida à l'interfacce di u materiale; pò ancu prumove a cuesione cambiendu l'energia superficiale 48. A natura di u mecanismu di ligame supera parechji di i prublemi assuciati à a temperatura di fusione variabile è l'effetti di l'alta temperatura citati in altre tecnulugie di fabricazione additiva. Questu permette a cunnessione diretta (vale à dì senza mudificazione di a superficia, riempitivi o adesivi) di parechji strati di materiali diversi in una sola struttura cunsulidata.
U secondu fattore favurevule per a CAM hè l'altu gradu di flussu plasticu osservatu in i materiali metallichi ancu à basse temperature, vale à dì assai sottu à u puntu di fusione di i materiali metallichi. A cumbinazione di vibrazioni ultrasoniche è pressione provoca un altu livellu di migrazione lucale di i limiti di granu è ricristallizazione senza l'aumentu significativu di a temperatura tradiziunalmente assuciatu à i materiali in massa. Durante a creazione di l'assemblaggio finale, questu fenomenu pò esse adupratu per integrà cumpunenti attivi è passivi trà strati di foglia metallica, stratu per stratu. Elementi cum'è a fibra ottica 49, u rinforzu 46, l'elettronica 50 è e termocoppie (questu travagliu) sò stati integrati cù successu in strutture UAM per creà assemblaggi cumposti attivi è passivi.
In questu travagliu, sò state aduprate diverse capacità di legame di materiali è capacità d'intercalazione di UAM per creà un microreattore ideale per u cuntrollu cataliticu di a temperatura.
In paragone cù u palladiu (Pd) è altri catalizatori metallichi cumunimenti usati, a catalisi di u Cu hà parechji vantaghji: (i) Ecunomicamente, u Cu hè più economicu chè parechji altri metalli usati in a catalisi è hè dunque una opzione attraente per l'industria chimica (ii) a gamma di reazzioni di accoppiamentu incrociatu catalizate da u Cu si stà allargendu è pare esse in qualchì modu cumplementare à e metodologie basate nantu à u Pd51, 52, 53 (iii) E reazzioni catalizate da u Cu funzionanu bè in assenza di altri ligandi. Quessi ligandi sò spessu strutturalmente simplici è economici, mentre chì quelli usati in a chimica di u Pd sò spessu cumplessi, cari è sensibili à l'aria (iv) U Cu, particularmente cunnisciutu per a so capacità di ligà alchini in sintesi, cum'è l'accoppiamentu catalizatu bimetallicu di Sonogashira è a cicloaddizione cù azidi (click chemistry) (v) U Cu pò ancu prumove l'arilazione di certi nucleofili in reazzioni di tipu Ullmann.
Recentemente, sò stati dimustrati esempi di eterogenizazione di tutte queste reazioni in presenza di Cu(0). Questu hè duvutu in gran parte à l'industria farmaceutica è à a crescente attenzione à u recuperu è u riutilizazione di catalizatori metallichi55,56.
A reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare trà l'acetilene è l'azide à 1,2,3-triazole, pruposta per a prima volta da Huisgen in l'anni 196057, hè cunsiderata cum'è una reazione di dimostrazione sinergica. I frammenti di 1,2,3 triazole risultanti sò di particulare interessu cum'è farmacoforu in a scuperta di farmaci per via di e so applicazioni biologiche è di u so usu in diversi agenti terapeutici 58.
Sta reazione hà ricevutu una attenzione rinnuvata quandu Sharpless è altri anu introduttu u cuncettu di "chimica di clic"59. U termine "chimica di clic" hè adupratu per discrive un inseme robustu è selettivu di reazioni per a sintesi rapida di novi cumposti è biblioteche combinatorie utilizendu ligami eteroatomichi (CXC)60. L'attrazione sintetica di ste reazioni hè dovuta à l'alti rendimenti assuciati cun elle. e cundizioni sò simplici, a resistenza à l'ossigenu è à l'acqua, è a separazione di i prudutti hè simplice61.
A cicloaddizione classica di Huisgen 1,3-dipolo ùn rientra micca in a categuria di "chimica di clic". Tuttavia, Medal è Sharpless anu dimustratu chì questu avvenimentu di accoppiamentu azide-alchinu subisce 107-108 in presenza di Cu(I) paragunatu à una accelerazione significativa in a velocità di cicloaddizione 1,3-dipolare non catalitica 62,63. Questu mecanismu di reazione avanzatu ùn richiede micca gruppi protettivi o cundizioni di reazione dure è furnisce una cunversione è una selettività quasi cumplete à 1,2,3-triazoli 1,4-disustituiti (anti-1,2,3-triazoli) cù u tempu (Fig. 3).
Risultati isometrichi di cicloaddizioni Huisgen cunvinziunali è catalizate da rame. E cicloaddizioni Huisgen catalizate da Cu(I) danu solu 1,2,3-triazoli 1,4-disustituiti, mentre chì e cicloaddizioni Huisgen indotte termicamente danu tipicamente 1,4- è 1,5-triazoli una mistura 1:1 di stereoisomeri azolici.
A maiò parte di i protokolli implicanu a riduzione di fonti stabili di Cu(II), cum'è a riduzione di CuSO4 o di u cumpostu Cu(II)/Cu(0) in cumbinazione cù sali di sodiu. In paragone à altre reazioni catalizzate da metalli, l'usu di Cu(I) hà i principali vantaghji d'esse economicu è faciule da manighjà.
Studi cinetichi è isotopici di Worrell et al. 65 anu dimustratu chì in u casu di l'alchini terminali, dui equivalenti di rame sò implicati in l'attivazione di a reattività di ogni molecula in rispettu à l'azide. U mecanismu prupostu procede per mezu di un anellu metallicu di rame à sei membri furmatu da a coordinazione di l'azide à l'acetilu di rame ligatu à σ cù u rame ligatu à π cum'è ligante donatore stabile. I derivati ​​triazolilici di rame sò furmati cum'è risultatu di a cuntrazione di l'anellu seguita da a decomposizione di u protone per furmà prudutti triazolici è chjude u ciclu cataliticu.
Mentre chì i benefici di i dispositivi di chimica di flussu sò ben documentati, ci hè statu u desideriu d'integrà strumenti analitici in questi sistemi per u monitoraghju di u prucessu in tempu reale in situ66,67. L'UAM s'hè dimustratu un metudu adattatu per cuncepisce è fabricà reattori di flussu 3D assai cumplessi da materiali cataliticamente attivi è termicamente conduttivi cù elementi di rilevamentu integrati direttamente (Fig. 4).
Reattore di flussu d'aluminiu-rame fabbricatu per fabricazione additiva ultrasonica (UAM) cù una struttura di canali interni cumplessa, termocoppie integrate è una camera di reazione catalitica. Per visualizà i percorsi di fluidu interni, hè ancu mostratu un prototipu trasparente fattu cù stereolitografia.
Per assicurà chì i reattori sianu fatti per e future reazioni organiche, i solventi devenu esse riscaldati in modu sicuru sopra u so puntu d'ebullizione; sò testati à pressione è temperatura. I testi di pressione anu dimustratu chì u sistema mantene una pressione stabile è costante ancu à pressione elevata in u sistema (1,7 MPa). I testi idrostatici sò stati realizati à temperatura ambiente aduprendu H2O cum'è liquidu.
Cunnettendu a termocuppia integrata (Figura 1) à u registratore di dati di temperatura, hè statu dimustratu chì a temperatura di a termocuppia era 6 °C (± 1 °C) sottu à a temperatura prugrammata in u sistema FlowSyn. Tipicamente, un aumentu di 10 °C di a temperatura raddoppia a velocità di reazione, dunque una differenza di temperatura di pochi gradi pò cambià significativamente a velocità di reazione. Questa differenza hè dovuta à a perdita di temperatura in tuttu u RPV per via di l'alta diffusività termica di i materiali utilizati in u prucessu di fabricazione. Questa deriva termica hè costante è pò dunque esse presa in contu quandu si configura l'equipaggiu per assicurà chì e temperature precise sianu raggiunte è misurate durante a reazione. Cusì, questu strumentu di monitoraghju in linea facilita un cuntrollu strettu di a temperatura di reazione è cuntribuisce à una ottimizazione di u prucessu più precisa è à u sviluppu di cundizioni ottimali. Questi sensori ponu ancu esse aduprati per rilevà reazioni esotermiche è prevene reazioni di fuga in sistemi à grande scala.
U reattore presentatu in questu articulu hè u primu esempiu di l'applicazione di a tecnulugia UAM à a fabricazione di reattori chimichi è affronta parechje limitazioni maiò attualmente assuciate à a stampa AM/3D di questi dispositivi, cume: (i) Superà i prublemi nutati assuciati à a trasfurmazione di lega di rame o d'aluminiu (ii) risoluzione di u canale internu migliorata paragunata à i metudi di fusione à lettu di polvere (PBF) cum'è a fusione laser selettiva (SLM)25,69 Scarsu flussu di materiale è struttura di a superficia ruvida26 (iii) temperatura di trasfurmazione più bassa, chì facilita a cunnessione diretta di sensori, chì ùn hè micca pussibule in a tecnulugia di lettu di polvere, (v) superà e scarse proprietà meccaniche è a sensibilità di i cumpunenti à basa di polimeri à vari solventi organici cumuni17,19.
A funziunalità di u reattore hè stata dimustrata da una seria di reazzioni di cicloaddizione di alchinazide catalizate da rame in cundizioni di flussu cuntinuu (Fig. 2). U reattore di rame stampatu à ultrasoni mostratu in a fig. 4 hè statu integratu cù un sistema di flussu cummerciale è utilizatu per sintetizà una biblioteca di azidi di vari 1,2,3-triazoli 1,4-disustituiti utilizendu una reazione à temperatura cuntrullata di acetilene è alogenuri di gruppi alchilici in presenza di cloruru di sodiu (Fig. 3). L'usu di l'approcciu à flussu cuntinuu riduce i prublemi di sicurezza chì ponu nasce in i prucessi in batch, postu chì sta reazione produce intermedi azidici altamente reattivi è periculosi [317], [318]. Inizialmente, a reazione hè stata ottimizzata per a cicloaddizione di fenilacetilene è iodoetanu (Schema 1 - Cicloaddizione di fenilacetilene è iodoetanu) (vede Fig. 5).
(In cima à manca) Schema di a cunfigurazione aduprata per incorporà un reattore 3DP in un sistema di flussu (in cima à diritta) ottenutu da u schema ottimizatu (in fondu) di u schema di cicloaddizione Huisgen 57 trà fenilacetilene è iodoetanu per l'ottimizazione è chì mostra i parametri di velocità di cunversione ottimizzati di a reazione.
Cuntrullendu u tempu di residenza di i reagenti in a sezzione catalitica di u reattore è monitorizendu attentamente a temperatura di reazione cù un sensore di termocuppia integratu direttamente, e cundizioni di reazione ponu esse ottimizzate rapidamente è precisamente cù un minimu di tempu è materiali. Hè statu prestu trovu chì a più alta cunversione hè stata ottenuta aduprendu un tempu di residenza di 15 minuti è una temperatura di reazione di 150 ° C. Si pò vede da u graficu di u cuefficiente di u software MODDE chì sia u tempu di residenza sia a temperatura di reazione sò cunsiderate cundizioni impurtanti di u mudellu. L'esecuzione di l'ottimizzatore integratu aduprendu queste cundizioni selezziunate crea un inseme di cundizioni di reazione cuncepite per massimizà l'aree di piccu di u pruduttu mentre diminuiscenu l'aree di piccu di u materiale di partenza. Questa ottimizazione hà datu una cunversione di 53% di u pruduttu triazolu, chì currisponde esattamente à a previsione di u mudellu di 54%.