Javascript hè attualmente disattivatu in u vostru navigatore. Alcune funzioni di stu situ web ùn funzionanu micca quandu Javascript hè disattivatu.
Registrate cù i vostri dettagli specifichi è a droga specifica d'interessu è currisponderemu à l'infurmazioni chì furnite cù l'articuli in a nostra vasta basa di dati è immediatamente vi mail una copia PDF.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 7 Livia Manzella Clinica 1,2, Università di Catania, Università di Catania Italy;2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania , 95123, Italy;3 Oncologia Medica, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italia;4 Genetica Medica, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italia;5 Medicine Genetica, ASP, Siracusa, 96100, Italia;6 Dipartimentu di Scienze Biomediche è Biotecnologiche, Università di Catania, Genetica Medica, Catania, Italia, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italia Comunicazioni: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, email [email protected];[email protected] Scopu: Mutazioni di linea germinale in BRCA1 è BRCA2 è cancru di mama (BC), ovariu (OC) è altri assuciati cù un risicu di cancru per a vita. A prova di u genu BRCA hè chjave per valutà u risicu individuale, è ancu per truvà metudi di prevenzione in trasportatori sani è adattazione di trattamenti in i malati di cancro. L'obiettivu di u nostru studiu era di investigà l'incidenza è a distribuzione di l'alterazioni germinali patogeni BRCA in una cohorte di pazienti BC da a Sicilia orientale è di valutà a so associazione cù tratti specifichi di BC usendu sequencing di a prossima generazione. %) avianu una variante patogena BRCA, 17 (49%) in BRCA1 è 18 (51%) in BRCA2. L'alterazioni BRCA1 sò prevalenti in i pazienti BC triple-negativi, mentre chì mutazioni BRCA2 sò più cumuni in i pazienti BC luminali. In cunfrontu cù i non-portatori, i sughjetti cù varianti BRCA1 anu avutu un statutu di mutazione significativamente più altu: u nostru statutu di mutazione di u tumore. i malati da a Sicilia orientali è cunfirmanu u rolu di l'analisi NGS in l'identificazione di i malati cù BC ereditaria. In generale, sti dati sò coerenti cù l'evidenza precedente chì sustene u screening BRCA per a prevenzione curretta è u trattamentu di u cancer in i portatori di mutazione.
U cancru di pettu (BC) hè a malignità più cumuna in u mondu è u cancru più mortale in e donne.1 E caratteristiche biologiche chì determinanu a prognosi di BC è u cumpurtamentu clinicu sò state largamente studiate è parzialmente elucidate cù u tempu. In fatti, parechji marcatori surrogati sò attualmente usati per classificà BC in diversi sottotipi molecolari. indice di proliferazione Ki-67 è gradu di tumore (G).2 A cumminazzioni di sti variàbili identificanu e seguenti categurie di BC: 1) I tumori luminosi, chì mostranu l'espressione ER è / o PgR, rapprisentanu 75% di BCs. Questi tumuri sò stati divisi in Luminal A, quandu Ki-67 era sottu à 20% è HER2 negativu, è HER2 negativu, è HER2 in presenza di amplificazione, è uguali à u Luminal% 2, o HER2 sopra à u 20% di amplificazione. tion, indipendentemente da l'indice di proliferazione;2) Tumori HER2+ chì sò ER è PgR negativi, ma mostranu amplificazione HER2. Stu gruppu cuntene 10% di tutti i tumuri di u pettu;3) U cancer di mama triple-negativu (TNBC), chì ùn mostra micca l'espressione ER è PgR è l'amplificazione HER2, cunta circa 15% di i cancers di mama.2-4
Trà questi sottotipi di BC, u gradu di tumore è l'indici di proliferazione rapprisentanu biomarcatori trasversali chì sò assuciati direttamente è indipindentamente cù l'aggressività è u pronostico tumorale.5,6.
In più di e caratteristiche biologiche citate, u rolu di l'alterazioni genetiche ereditate chì portanu à u sviluppu di BC hè diventatu sempre più impurtante in l'ultimi anni.7 Circa 1 in 10 tumori di u pettu sò ereditati per l'alterazioni di a linea germinale in geni specifichi. K2, PALB2, RAD51C, è RAD51D) primurosu rispunsevuli di ereditarie BC.Among sti genes, BRCA1 è BRCA2 (in seguitu chjamatu BRCA1 / 2) hà dimustratu a correlazione più forte cù u sviluppu di tumuri di pettu. tic, colorectal, è melanoma. Da l'età di 13 à 80 anni, l'incidenza cumulativa di BC hè di 72% in e donne cù una variante patogena BRCA1 (PV) è di 69% in donne cù un PV BRCA2.14
In particulare, una publicazione recente suggerisce chì u risicu di BC dipende da u tipu di PV. In fattu, paragunatu cù varianti truncating patogeni, varianti missense glaring, in particulare in u genu BRCA1, sò assuciati cù un risicu ridutta di BC, in particulare in e donne anziane.15
A prisenza di BRCA1 o BRCA2 PV hè stata assuciata cù diverse caratteristiche biologiche è clinicopatologiche.16,17 I BC associati à BRCA1 tendenu à esse clinicamente aggressivi, pocu differenziati è altamente proliferativi. Questi tumori sò generalmente triple negativi è anu una prima età di iniziu. n B è generalmente si trovanu in l'adulti anziani.16-18 In particulare, mutazioni in BRCA1 è BRCA2 aumentanu a sensibilità à trattamenti specifichi, cumpresi i sali di platinu è i droghe mirati cum'è l'inhibitori di poly (ADP-ribose) polymerase (PARPi) 19,20.
In l'ultimi anni, l'implementazione di a sequenza di a prossima generazione (NGS) in a pratica clinica hà permessu à un numeru crescente di pazienti BC di sottumettenu teste molecolari per i sindromi di suscettibilità di u cancer, cumprese BRCA1 / 2.21 In u stessu tempu, definizioni basate nantu à criteri precisi in quantu à a storia familiare, demografica è e caratteristiche clinicopatologiche per identificà megliu l'individui chì meritanu a prova di BRCA. 1/2 screening in pupulazioni specifichi, chì mette in risaltu differenze trà e regioni giugrafica.24-27 Ancu s'ellu ci sò raporti nantu à a cohorte BC in Sicilia uccidintali, menu dati sò dispunibuli nantu à u screening BRCA1/2 in a pupulazione orientale di Sicilia.28,29.
Descrivimu quì i risultati di u screening germline BRCA1/2 in i malati BC da a Sicilia orientali, correlandu in più a prisenza di mutazioni BRCA1 o BRCA2 cù e caratteristiche clinicopatologiche principali di sti tumori.
Un studiu retrospettivu hè statu realizatu in u "Centru di Oncologia Sperimentale è Ematologia" in u Policlinico Hospital.Rodolico - San Marco in Catania. Da ghjennaghju 2017 à marzu 2021, un totale di 455 pazienti cun cancro di pettu è ovariu, melanoma, pancreas o prostata sò stati riferiti à u nostru laboratoriu di diagnostica genetica BRCA. , è tutti i participanti furniscenu un accunsentu infurmatu scrittu prima di l'analisi moleculare.
E caratteristiche istologiche è biologiche (ER, PgR, status HER2, Ki-67, è gradu) di BC sò stati valutati nantu à biopsia core o campioni chirurgici, cunsiderendu solu cumpunenti tumorali aggressivi. Basatu nantu à queste caratteristiche, i BC sò stati classificati cum'è seguente: luminal A (ER + è / o PgR +, HER + , o HER + , 672-, 0 , 2 ) -, Ki-67≥20%), B-HER2+ luminale (ER è/o PgR+, HER2+), HER2+ (ER è PgR-, HER2+) o triplu negativu (ER è PgR-, HER2-).
Prima di valutà l'estatus di mutazione BRCA1 è BRCA2, una squadra multidisciplinaria cumpresu un oncologu, un genetista è un psicologu hà realizatu una cunsultazione di genetica tumorale per ogni paziente per determinà a presenza di BRCA1 è / o BRCA1.o individui cù un altu risicu di PV in u gene BRCA2. A selezzione di i pazienti hè stata realizata secondu a guida di a Società Italiana di Oncologia Medica (AIOM) è i cunsiglii siciliani lucali.30,31 Questi criteri includenu: (i) storia di famiglia di varianti patogeni cunnisciuti in i geni di suscettibilità (per esempiu, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) masci cù BC;(iii) quelli cù BC è OC;(iv) donne cù BC <36 anni, TNBC <60 anni, o BC bilaterali <50 anni;(v) storia medica persunale di BC <50 anni è almenu un parente di primu gradu: (a) BC <50 anni;(b) CO non mucinosa è non borderline di qualsiasi età;(c) BC bilaterale;(d) maschile BC;(e) cancer pancreatic;(f) cancru di prostata;(vi) dui o più Storia persunale di BC > 50 anni è storia di famiglia di BC, OC, o cancru pancreatic per i parenti chì sò parenti di primu gradu l'un à l'altru (cumpresi i parenti cù quale hè parenti di primu gradu);(vii) Storia persunale di OC è almenu un parente di primu gradu: (a) BC <50 anni;(b) NOC;(c) BC bilaterale;(d) maschile BC;(vii) femmina cù OC seriu di altu gradu.
Un sceccu di sangue periferale 20 ML è hà ractatu in Edta Tubes (Uttacinu di u ML Nice Kit Kit Kit Kit Kit Kit Kit Kit Kit Kit Kit Kit Kit ) Realizà quantificazione.L'arricchimentu di u target è a preparazione di a libreria sò realizati da l'Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, pronti per esse caricati in u Kit Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 per a preparazione automatizata di a libreria secondu l'istruzzioni di u fabricatore. U kit hè custituitu da dui pools di primer PCR multiplex chì ponu esse utilizati per studià tutti i BRCA1 (NM_007300. Infine, 15 µL di ogni campione di DNA diluito (10 ng) sò stati aggiunti a piastre con codice a barre per la preparazione di librerie e tutti i reagenti e i consumabili sono stati caricati sullo strumento Ion Chef™. secondu l'istruzzioni di u fabricatore. Infine, e librerie sò cumminate in proporzioni equimolari in tubi di campioni di libreria Ion Chef™ (tubi codificati à barre) è caricate nantu à l'instrumentu Ion Chef™. A sequenza hè stata realizata utilizendu un strumentu Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) utilizendu una analisi Ion 510 Fisher Scientific (ThermoDQ) Suite (ThermoDqconSemplific) eseguita da l'analisi Fisher Scientific. srl) è Ion Reporter Software.
Tutte e varianti di a nomenclatura seguitanu e linee attuali di u Consorziu di Variazioni di Genomu Umanu, dispunibule in linea (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). U significatu clinicu di e varianti BRCA1/2 hè stata definita utilizendu a classificazione di u Consorziu Internaziunale ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://enigma, consulting ARCA, https://enigma.org). CHANGE , ClinVar, IARC_LOVD, è UMD. A classificazione include cinque categurie di risichi distinti: benigna (categoria I), probabili benigna (categoria II), varianti di significatu incertu (VUS, categuria III), probabili patogeni (categoria IV), è patogeni (categoria V).
Per assignà un significatu clinicu potenziale à ogni VUS, sò stati utilizati i seguenti algoritmi di prediczione di proteina computazionale: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) è Align-GVGDhd./agputagv. L'arianti classificati cum'è classi 1 è 2 sò stati cunsiderati di tipu salvaticu.
A sequenza di Sanger hà cunfirmatu a presenza di ogni variante patogena. In breve, un paru di primers specifichi hè statu cuncepitu per ogni variante rilevata utilizendu e sequenze di riferimentu di i geni BRCA1 è BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 è NG_012772.3, NM_0000059, NM_0000059, rispettivamente. .
I pazienti chì anu testatu negativu per u genu BRCA1 / 2 sò stati pruvati da amplificazione di sonda dipendente da ligature multiplex (MLPA) secondu l'istruzzioni di u fabricatore per valutà a presenza di grandi riarrangiamenti genomici (LGR). In breve, i campioni di DNA sò denaturati è finu à 60 BRCA1 è BRCA2 gene-specific sonde sò aduprate, ogni produttu di sequenza di a sequenza di DNA custituitu a lunghezza specifica di nucleo60. ing di un inseme unicu di ampliconi PCR, sò stati poi analizati da l'elettroforesi capillare è da u software Cofalyser.Net in cungiunzione cù e tabelle Cofalyser specifiche per batch (www.mrcholland.com).
Variabili clinicopatologichi selezziunati (gradu histologicu è indice di proliferazione Ki-67%) sò stati assuciati cù a prisenza di BRCA1 / 2 PV, calculata cù u software Prism v.
Trà ghjennaghju 2017 è marzu 2021, 455 pazienti sò stati esaminati per mutazioni BRCA1/2 di linea germinale. A prova di mutazione hè stata realizata in u Centru di Oncologia è Ematologia Sperimentale di l'Hospital Policlinico.Secunnu a guida siciliana (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.io002m, Rodìa Genève) dolico di Catania – San Marcu” in generale, 389 malati C’eranu cancro di senu, 37 cancro d’ovaru, 16 cancro di pancreas, 8 cancro di prustata è 5 melanoma.A distribuzione di i pazienti secondu u tipu di cancru è i risultati di l'analisi hè mostrata in Figura 1.
A Figura 1 mostra un diagramma di flussu chì mostra una visione generale di l'studiu. Pacienti cù tumuri di pettu, melanoma, pancreatic, prostata o ovariu sò stati pruvati per mutazioni in i geni BRCA1 è BRCA2.
Abbreviazioni: PVs, variante patogena;VUS, variante di significatu incertu;WT, sequenza BRCA1/2 di tipu salvaticu.
Avemu focalizatu selectivamente i nostri studii nantu à i cohorts di u cancru di mama. I pazienti avianu una età mediana di 49 anni (range 23-89) è eranu principarmenti femine (n = 376, o 97%).
Di questi sughjetti, 64 (17%) avianu mutazioni BRCA1/2 è eranu tutte femine. Trentacinque (9%) avianu PV è 29 (7,5%) avianu VUS. Diciassette (48,6%) di e 35 varianti patogeni si sò accaduti in BRCA1 è 18 (51,4%) in BRCA2, mentre chì 5,28% in BRCA1 (BRCA2, 8,2%) è BRCA1. 2 (Figures 1 è 2). LGR ùn era micca presente in l'analisi MLPA.
Figura 2. Analisi di mutazioni BRCA1 è BRCA2 in 389 malati di cancru di senu. (A) Distribuzione di varianti patogeni (PV) (rossu), varianti di significatu incertu (VUS) (aranciu), è WT (blu) in 389 malati di cancru di mama;(B) 389 malati di cancru di pettu Trenta-cinque (9%) avianu varianti patogeni (PV) BRCA1 / 2. À mezu à elli, 17 (48.6%) eranu portatori BRCA1 PV (russu scuru) è 18 (51.4%) eranu portatori BRCA2 (rossu chjaru);(C) 29 (7.5%) di 389 sughjetti portavanu VUS, 5 (17.2%) genes BRCA1 (aranciu scuru) è 24 (82.8%) genes BRCA2 (aranciu chjaru).
Abbreviazioni: PVs, variante patogena;VUS, variante di significatu incertu;WT, sequenza BRCA1/2 di tipu salvaticu.
Avemu dopu investigatu a prevalenza di i sottotipi moleculari BC in i malati cù BRCA1 / 2 PV. A distribuzione include 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2 + è 13 (37.1%) TNBC pazienti. 1.8%) avianu a malatia HER2 +, è 10 (58.8%) avianu TNBC. I tumuri senza mutazioni BRCA1 eranu luminali A o luminali B-HER2 + (Figura 3). In u sottugruppu BRCA2-positivi, 10 (55.6%) tumuri eranu luminali B, 3 (16.7%) eranu luminali B-HER1.17 %) (TN1.1. Figura 3). Nisun tumuri HER2 + eranu prisenti in questu gruppu. Cusì, mutazioni BRCA1 sò prevalenti in i malati TNBC, mentri l'alterazioni BRCA2 sò predominanti in l'individui di lumen B.
Figura 3 Prevalenza di i sottotipi di cancru di mama in i malati cù varianti patogeni in BRCA1 è BRCA2. Istogrammi chì mostranu a distribuzione di PV BRCA1- (rossu scuru) è BRCA2- (rossu chjaru) trà i sottotipi moleculari di i malati di cancru di mama.
Abbreviazioni: PVs, variante patogena;HER2+, receptore 2 di u fattore di crescita di l'epidermica umana;TNBC, cancru di mama triplu negativu.
In seguitu, avemu evaluatu u tipu è a localizazione di u genu di BRCA1 è BRCA2 PVs.In BRCA1 PV, avemu osservatu 7 varianti di nucleotidi unichi (SNVs), 6 deletions, 3 duplications è 1 insertion.Only una mutazione (c.5522delG) rapprisenta una nova scuperta nova. TAAT.Questa alterazione implica una eliminazione di cinque nucleotidi (CTAAT) in l'esone BRCA1 15, chì risulta in a sostituzione di l'aminoacidu leucina da a tirosina à u codon 1679, è per via di un frameshift di traduzzione cù un codon stop alternativu previstu porta à un troncamentu prematuru di a proteina. regione US (c.4357 + 1G> T) (Table 1).
Riguardu à BRCA2 PV, avemu osservatu 6 deletions, 6 SNV è 2 duplications.Nisunu di i cambiamenti truvati sò novelli.Tre mutazioni recurrenti in a nostra pupulazione, c.428dup è c.8487 + 1G>A osservatu in 3 sughjetti, seguita da c.5851_5854_5854delAGTT in alterazione in dui casi C. on 5 of BRCA2, predicted to encode a truncated, non-functional protein.The c.8487 + 1G> A mutazione si trova in a regione intronica di BRCA2 intron 19 (± 1,2) è affetta a sequenza di cunsensu di splicing, risultatu in un splicing alteratu chì resulta in a proteina anormale o assente di a proteina anormale o assenti a 58558454AG_TT. eliminazione di nucleotidi da e pusizioni di nucleotide 5851 à 5854 in l'esonu codificante 10 di u genu BRCA2 è risultati in un frameshift traduzionale cù un codon stop alternativu previstu (p.S1951WfsTer). In particulare, cum'è infurmatu prima, e duie alterazioni c.631G> A.631G> A è c. rimpiazzamentu di adenosina (A) in BRCA2 exon 7 cù una guanine (G) chì cuntene nucleotide chì risulta in un cambiamentu di valine à isoleucina in codon 211, isoleucine L'aminoacidu hè un aminoacidu cù proprietà assai simili. Stu cambiamentu afecta l'splicing di mRNA normale. ding BRCA2.The c.7008-2A> T cambià pò generà transcripts multipli di differente lengths.Furthermore, in u gruppu di BRCA2 PVs, 4 fora di 18 cambiamenti (22,2%) eranu intronica.
Dopu avemu mappatu mutazioni deleterius BRCA1 / 2 in i duminii funziunali è e regioni di ubligatoriu di prutezione (Fig. 4). In u genu BRCA1, 50% di PVs sò stati situati in a regione di u cluster di cancru di mama (BCCR), mentre chì 22% di e mutazioni eranu situati in a regione di u cluster di u cancer d'ovariu (OCCR) (Fig. 4APV). .8% di i mutazioni sò stati situati in l'OCCR (Fig. 4B). In seguitu, avemu evaluatu u locu di PV in i duminii di a proteina BRCA1 è BRCA2. Per a proteina BRCA1, truvamu trè PV in i domini di loop è coiled coil, è duie mutazioni in u duminiu BRCT (Fig. 4A). I ​​cambiamenti esonici sò stati rilevati in i duminii di oligo / oligosaccharide-binding (OB) è tower (T) (Figura 4B).
Figura 4 Rappresentazione schematica di e proteine ​​​​BRCA1 è BRCA2 è a localizazione di varianti patogeni. Questa figura mostra a distribuzione di varianti patogeni BRCA1 (A) è BRCA2 (B) in i malati di cancro di mama. Mutazioni esoniche sò mostrate in blu, mentre chì varianti introniche sò mostrate in aranciu. L'altezza di a barra rapprisenta u numeru di casi. dominiu di loop (RING) è una sequenza di localizazione nucleare (NLS), un duminiu di bobina spirale, un duminiu di cluster SQ / TQ (SCD), è un duminiu C-terminal BRCA1 (BRCT). ), è Un NLS nantu à u C side.Areas chjamati Breast Cancer Cluster Region (BCCR) è Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) sò mostrati à u fondu.*Represents mutations that determine stop codeons.
Dopu avemu investigatu e caratteristiche clinicopatologiche di BC chì puderanu correlate cù a presenza di BRCA1 / 2 PV. I registri clinichi cumpleti eranu dispunibuli per i pazienti negativi 181 BRCA1 / 2 (non-portatori) è tutti i trasportatori (n = 35).
Avemu calculatu a distribuzione di Ki-67 basatu annantu à a mediana di a nostra cohort (25%, range <10-90%). I sughjetti cù Ki-67 < 25% sò stati definiti cum'è "bassu Ki-67", mentre chì l'individui cù valori ≥ 25% sò stati cunsiderati "altu Ki-67". ers (Fig. 5A).
Figura 5 Correlazione di Ki-67 cù a distribuzione di gradi in donne di cancro di mama cù è senza BRCA1 è BRCA2 PV. gruppi (G2 è G3) secondu u statutu di mutazione BRCA1 è BRCA2 (suggetti WT, portatori di PV BRCA1 è BRCA2).
Cume, avemu esaminatu se u gradu di tumore correlated cù a prisenza di BRCA1 / 2 PV. Siccomu G1 BC era assente in a nostra pupulazione, avemu divisu i pazienti in dui gruppi (G2 o G3). In cunfurmità cù i risultati Ki-67, l'analisi hà revelatu una correlazione statisticamente significativa trà u gradu di tumore è a mutazione BRCA1, cù una proporzione più alta di carriers non G30. u 5B).
L'avanzati in a tecnulugia di sequenza di DNA anu permessu avanzamenti senza precedente in i testi genetichi BRCA1/2, cù implicazioni cruciali per i pazienti cù una storia di famiglia di cancro. Finu à a data, circa 20.000 varianti BRCA1/2 sò state identificate è classificate secondu a Società Americana di Genetica Medica 35 è u sistema ENIGMA. lu rate of BRCA1/2 PVs andava da l'8% à u 37%, chì mostra una larga variabilità intra-paese.38,39 Cù una pupulazione di quasi 5 milioni, a Sicilia hè a quinta regione più grande d'Italia in quantu à u numeru d'abitanti. Ancu s'è esistinu dati nantu à a distribuzione di BRCA1/2 in a Sicilia uccidintali, ùn ci hè micca evidenza estensiva in l'isula orientali.
U nostru studiu hè unu di i primi rapporti nantu à l'incidenza di BRCA1 / 2 PV in i malati di BC in Sicilia orientali.28 Avemu cuncentratu a nostra analisi in BC, cum'è questu hè di granu a malatia più cumuna in a nostra cohorte.
Quandu hà pruvatu 389 pazienti BC, u 9% portava BRCA1/2 PV, distribuitu uniformemente trà BRCA1 è BRCA2. Questi risultati sò coerenti cù quelli rappurtati prima in a pupulazione italiana. , Nimu di sti omi hà sviluppatu un BRCA1 / 2 PV, perchè eranu candidati per più analisi moleculare per escludiri a prisenza di mutazioni menu cumuni cum'è PALB2, RAD51C è D, frà altri. Varianti di significazione incerta sò stati recuperati in 7% di i sughjetti in quale BRCA2 VUS era evidenti.
Quandu avemu analizatu a distribuzione di sottotipi moleculari BC in donne mutanti BRCA1/2, avemu cunfirmatu l'associazioni cunnisciute trà TNBC è BRCA1 PV (58,8%) è trà luminal B BC è BRCA2 PV (55,6%).
Dopu avemu focu annantu à u tipu è u locu di u BRCA1 / 2 PV.In a nostra cohort, u BRCA1 PV più cumuni era c.5035_5039delCTAAT.Although Incorvaia et al.ùn hà micca discrittu sta variante in a so cohorte siciliana, altri autori l'anu signalatu cum'è germline BRCA1 PV.34 Diversi PV BRCA1 sò stati truvati in a nostra cohorte - per esempiu c.181T>G, c.514del, c.3253dupA è c.5266dupC - chì sò stati osservati in Sicilia, di questi mutazioni, c.281>. 266dupC) sò cumunimenti truvati in ebrei Ashkenazi di l'Europa Orientale è Centrale (Polonia, Ceca), Slovenian, Austrian, Ungherese, Bielorussia è Tedesca), 44,45 è, in i Stati Uniti è l'Argentina, hè stata recentemente definita cum'è una "variante germline recurrente" in pazienti italiani cù BC è OC. U 34c. , ancu Incorvaia et al.trovu a varianti c.3253dupA in certi famiglii in Catania.28 I BRCA2 PV più rapprisentanti sò c.428dup, c.5851_5854delAGTT è a varianti intronica c.8487+1G>A, chì sò stati signalati in più dittagli 28 in un paziente in Palermu cù c.428dup in a casa di Palermu cù c.4285858585400000000000000000000001 00:05 Sicilia, principarmenti in i rughjoni Trapani è Palermu, mentri c.5851_5854delAGTT PV hè statu osservatu in i famiglii di a Sicilia nord-occidentale. A variante 8487+1G>A era più cumuna in sughjetti di Messina, Palermu è Caltanissetta.28 Rebbeck et al.prima hà descrittu l'alterazione c.5851_5854delAGTT in Colombia.37 Un altru BRCA2 PV, c.631+1G>A, hè statu trovu in i malati BC è OC da Sicilia (Agrigento, Siracusa è Ragusa).28 In particulare, avemu osservatu a coesistenza di dui varianti BRCA2 (BRCA2> 1G> A, chì assumemu in u stessu pacienza BRCA2, C.82) è c. d per esse segregatu in modu cis, cum'è precedentemente infurmatu cusì.34,46 Queste mutazioni BRCA2 uble sò veramente osservate spessu in a regione italiana è sò stati truvati per intruduce codoni di stop prematuri, affettendu l'splicing di l'RNA di messageria è pruvucannu a proteina BRCA2 per fallu.47,48.
Avemu ancu mappatu BRCA1 è BRCA2 PVs in e regioni putative OCCR è BCCR di duminii di proteini è genes.Questi rigioni sò stati descritti da Rebbeck et al.cum'è zoni di risicu per u sviluppu di u cancer di l'ovaru è di u senu, rispettivamente.49 Tuttavia, l'evidenza riguardanti l'associazione trà u locu di varianti germline è u risicu di u cancer di u senu o ovarianu resta cuntruversu.28,50-52 In a nostra pupulazione, i PV BRCA1 eranu principarmenti situati in a regione BCCR, mentre chì i PV BRCA2 eranu principarmenti situati in a regione OCCR BCCR. è BC features.This pò esse duvuta à u numeru limitatu di pazienti cù mutazioni BRCA1 / 2. Da una perspettiva di u duminiu di a proteina, i PV BRCA1 sò distribuiti in tutta a proteina, è l'alterazioni BRCA2 si trovanu preferenzialmente in u duminiu di ripetizione BRC.
Infine, avemu correlated BC caratteristiche clinicopathological cù BRCA1 / 2 PV.Due à u numeru limitatu di pazienti inclusi, avemu trovu solu una correlazione significativa trà Ki-67 è u gradu di tumore. Ancu se a valutazione è l'interpretazione di Ki-67 resta un pocu cuntruversu, hè sicuru chì i tassi proliferativi elevati sò assuciati cù un risicu aumentatu di recidiva è una diminuzione di a sopravvivenza di Ki-67. 20%.Tuttavia, sta soglia ùn hè micca appiicata à a nostra pupulazione di pazienti mutazione BRCA1 / 2, chì hà una mediana di Ki-67 valore di 25%. Sta tendenza in alta Ki-67 rates pò esse spiegata da a prevalenza in i nostri cohorts luminal B è TNBC, di quale pochi tumuri luminal A eranu prisenti. 53,54 Da i risultati di a nostra analisi, una correlazione significativa ùn hè micca surprisante.Occorre trà l'altu Ki-67 è i gradi è a prisenza di BRCA1 PV.In fattu, i tumuri ligati à BRCA1 sò tipici di TNBC è mostranu caratteristiche più aggressive.16,17.
In cunclusioni, stu studiu furnisce un rapportu nantu à u statutu di mutazione di BRCA1 / 2 in una cohorte BC da a Sicilia orientale. In generale, i nostri scuperti sò coerenti cù evidenza preesistente, sia in termini di prevalenza di mutazione sia di caratteristiche clinicopatologiche in BC. Più studii in populazioni più grande di pazienti BC mutanti BRCA1 / 2, cum'è l'usu di l'analisi multigenoma è allargate à a presenza di mutazione multigenoma, sò allargate a presenza di l'analisi multigenoma. frequente cà BRCA1 / 2.This permetterà l'identificazione è a gestione propria di u crescente numeru di sughjetti in un risicu aumentatu di cancru per via di mutazioni genetiche.
Avemu cunfirmatu chì i pazienti anu firmatu accunsentu infurmatu per liberà i so campioni di tumore anonimamente per scopi di ricerca. Tutti i pazienti anu firmatu un accunsentu infurmatu scrittu secondu a Dichjarazione di Helsinki. Sicondu a pulitica di AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", stu studiu hè statu esentatu da rivisione etica perchè l'analisi BRCA1 / 2 hè stata realizata secondu a pratica clinica di tutti i pazienti chì anu datu u cunsensu di a ricerca di dati clinichi. .
Ringraziemu u prufessore Paolo Vigneri per a so assistenza in a cura di i malati di u cancer di u senu cum'è dumandatu da u Cumitatu d'Etica.
Federica Martorana rapporta honoraria da Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. L'altri auturi dichjaranu micca cunflitti d'interessu in stu travagliu.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN stima l'incidenza è a mortalità di 36 cancers in 185 paesi in u mondu.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3326/caac.