Děkujeme za návštěvu webu Nature.com. Verze prohlížeče, kterou používáte, má omezenou podporu CSS. Pro dosažení nejlepšího zážitku doporučujeme používat aktualizovaný prohlížeč (nebo v aplikaci Internet Explorer vypnout režim kompatibility). Mezitím budeme web vykreslovat bez stylů a JavaScriptu, abychom zajistili jeho nepřetržitou podporu.
Karusel zobrazující tři snímky současně. Pomocí tlačítek Předchozí a Další můžete procházet tři snímky najednou nebo pomocí posuvníků na konci můžete procházet tři snímky najednou.
Aditivní výroba mění způsob, jakým výzkumníci a průmyslníci navrhují a vyrábějí chemická zařízení tak, aby splňovala jejich specifické potřeby. V tomto článku uvádíme první příklad průtokového reaktoru vytvořeného ultrazvukovou laminací pevného kovového plechu s přímo integrovanými katalytickými částmi a snímacími prvky. Technologie UAM nejen překonává mnoho omezení, která jsou v současnosti spojena s aditivní výrobou chemických reaktorů, ale také výrazně rozšiřuje možnosti těchto zařízení. Řada biologicky důležitých 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolových sloučenin byla úspěšně syntetizována a optimalizována pomocí 1,3-dipolární Huisgenovy cykloadiční reakce zprostředkované mědí s využitím chemického zařízení UAM. Díky jedinečným vlastnostem UAM a kontinuálnímu toku je zařízení schopno katalyzovat probíhající reakce a také poskytovat zpětnou vazbu v reálném čase pro monitorování a optimalizaci reakcí.
Díky svým významným výhodám oproti metodám sypkých chemií je průtoková chemie důležitým a rostoucím oborem v akademickém i průmyslovém prostředí, a to díky své schopnosti zvýšit selektivitu a účinnost chemické syntézy. To sahá od tvorby jednoduchých organických molekul1 až po farmaceutické sloučeniny2,3 a přírodní produkty4,5,6. Více než 50 % reakcí v průmyslu jemné chemie a farmacie může těžit z kontinuálního toku7.
V posledních letech roste trend skupin, které se snaží nahradit tradiční sklo nebo zařízení pro průtokovou chemii adaptabilními chemickými „reaktory“8. Iterativní návrh, rychlá výroba a trojrozměrné (3D) možnosti těchto metod jsou užitečné pro ty, kteří chtějí svá zařízení přizpůsobit pro konkrétní sadu reakcí, zařízení nebo podmínek. Doposud se tato práce zaměřovala téměř výhradně na použití 3D tiskových technik na bázi polymerů, jako je stereolitografie (SL)9,10,11, modelování tavenou depozicí (FDM)8,12,13,14 a inkoustový tisk7,15, 16. Nedostatečná spolehlivost a schopnost těchto zařízení provádět širokou škálu chemických reakcí/analýz17, 18, 19, 20 je hlavním omezujícím faktorem pro širší uplatnění aditivní výroby v této oblasti17, 18, 19, 20.
Vzhledem k rostoucímu využívání průtokové chemie a příznivým vlastnostem spojeným s aditivní modifikací (AM) je třeba prozkoumat lepší techniky, které uživatelům umožní vyrábět průtokové reakční nádoby se zlepšenými chemickými a analytickými schopnostmi. Tyto metody by měly uživatelům umožnit výběr z řady vysoce pevných nebo funkčních materiálů schopných provozu v širokém rozsahu reakčních podmínek a také usnadnit různé formy analytického výstupu ze zařízení, aby bylo možné monitorovat a řídit reakci.
Jedním z procesů aditivní výroby, který lze použít k vývoji zakázkových chemických reaktorů, je ultrazvuková aditivní výroba (UAM). Tato metoda laminace plechů v pevné fázi aplikuje ultrazvukové vibrace na tenké kovové fólie, aby je spojila vrstvu po vrstvě s minimálním objemovým ohřevem a vysokým stupněm plastického toku 21, 22, 23. Na rozdíl od většiny ostatních technologií aditivní výroby lze UAM přímo integrovat se subtraktivní výrobou, známou jako hybridní výrobní proces, ve kterém periodické in situ numerické řízení (CNC) frézování nebo laserové zpracování určuje čistý tvar vrstvy lepeného materiálu 24, 25. To znamená, že uživatel není omezen na problémy spojené s odstraňováním zbytkového původního stavebního materiálu z malých kapalinových kanálů, což je často případ u práškových a kapalných systémů AM26,27,28. Tato konstrukční svoboda se rozšiřuje i na výběr dostupných materiálů – UAM dokáže spojovat kombinace tepelně podobných a odlišných materiálů v jediném procesním kroku. Volba kombinací materiálů nad rámec procesu tavení znamená, že lze lépe splnit mechanické a chemické požadavky specifických aplikací. Kromě pevného spojování se při ultrazvukovém spojování vyskytuje další jev, a to vysoká tekutost plastových materiálů při relativně nízkých teplotách29,30,31,32,33. Tato jedinečná vlastnost UAM umožňuje umístit mechanické/tepelné prvky mezi kovové vrstvy bez poškození. Vestavěné senzory UAM mohou usnadnit doručování informací v reálném čase ze zařízení uživateli prostřednictvím integrované analytiky.
Předchozí práce autorů32 prokázala schopnost procesu UAM vytvářet kovové 3D mikrofluidní struktury s vestavěnými senzorickými schopnostmi. Toto zařízení je určeno pouze pro monitorovací účely. Tento článek představuje první příklad mikrofluidního chemického reaktoru vyrobeného společností UAM, aktivního zařízení, které nejen řídí, ale také indukuje chemickou syntézu se strukturálně integrovanými katalytickými materiály. Zařízení kombinuje několik výhod spojených s technologií UAM při výrobě 3D chemických zařízení, jako například: schopnost převést kompletní 3D návrh přímo z modelu počítačem podporovaného návrhu (CAD) do produktu; vícemateriálová výroba pro kombinaci vysoké tepelné vodivosti a katalytických materiálů, jakož i tepelné senzory zabudované přímo mezi proudy reaktantů pro přesné řízení a řízení reakční teploty. Pro demonstraci funkčnosti reaktoru byla syntetizována knihovna farmaceuticky významných 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolových sloučenin pomocí mědí katalyzované 1,3-dipolární Huisgenovy cykloadice. Tato práce zdůrazňuje, jak využití materiálové vědy a počítačem podporovaného navrhování může otevřít nové možnosti a příležitosti pro chemii prostřednictvím interdisciplinárního výzkumu.
Všechna rozpouštědla a činidla byla zakoupena od společností Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI nebo Fischer Scientific a použita bez předchozího čištění. 1H a 13C NMR spektra zaznamenaná při 400 a 100 MHz byla získána na spektrometru JEOL ECS-400 400 MHz nebo spektrometru Bruker Avance II 400 MHz s CDCl3 nebo (CD3)2SO4 jako rozpouštědlem. Všechny reakce byly provedeny za použití platformy pro průtokovou chemii Uniqsis FlowSyn.
Pro výrobu všech zařízení v této studii byla použita technologie UAM. Technologie byla vynalezena v roce 1999 a její technické detaily, provozní parametry a vývoj od jejího vynálezu lze studovat s využitím následujících publikovaných materiálů34,35,36,37. Zařízení (obr. 1) bylo implementováno s použitím vysoce výkonného systému SonicLayer 4000® UAM o výkonu 9 kW (Fabrisonic, Ohio, USA). Materiály vybrané pro průtokové zařízení byly Cu-110 a Al 6061. Cu-110 má vysoký obsah mědi (minimálně 99,9 % mědi), což z něj činí dobrého kandidáta pro reakce katalyzované mědí, a proto se používá jako „aktivní vrstva“ uvnitř mikroreaktoru. Al 6061 O se používá jako „objemový“ materiál. , stejně jako interkalační vrstva použitá pro analýzu; interkalace pomocných složek slitiny a žíhaný stav v kombinaci s vrstvou Cu-110. bylo zjištěno, že je chemicky stabilní s činidly použitými v této práci. Al 6061 O v kombinaci s Cu-110 je také považován za kompatibilní kombinaci materiálů pro UAM, a proto je vhodným materiálem pro tuto studii38,42. Tato zařízení jsou uvedena v tabulce 1 níže.
Kroky výroby reaktoru (1) Substrát ze slitiny hliníku 6061 (2) Výroba spodního kanálu z měděné fólie (3) Vložení termočlánků mezi vrstvy (4) Horní kanál (5) Vstup a výstup (6) Monolitický reaktor.
Filozofie návrhu fluidního kanálu spočívá ve využití klikaté dráhy ke zvětšení vzdálenosti, kterou kapalina uvnitř čipu urazí, a zároveň zachování zvládnutelné velikosti čipu. Toto zvětšení vzdálenosti je žádoucí pro prodloužení doby kontaktu katalyzátoru s reaktantem a dosažení vynikajícího výtěžku produktu. Čipy využívají na koncích přímé dráhy ohyby o 90°, které vyvolávají turbulentní míchání uvnitř zařízení44 a prodlužují dobu kontaktu kapaliny s povrchem (katalyzátorem). Pro další zlepšení míchání, kterého lze dosáhnout, zahrnuje konstrukce reaktoru dva vstupy reaktantů spojené do Y-spoje před vstupem do sekce mísící spirály. Třetí vstup, který kříží tok v polovině svého pobytu, je zahrnut v plánu pro budoucí vícestupňové syntetické reakce.
Všechny kanály mají čtvercový profil (bez úhlů zúžení), což je výsledkem periodického CNC frézování použitého k vytvoření geometrie kanálu. Rozměry kanálu jsou zvoleny tak, aby poskytovaly vysoký (pro mikroreaktor) objemový výtěžek, ale zároveň dostatečně malé, aby usnadňovaly interakci s povrchem (katalyzátory) pro většinu kapalin, které obsahuje. Vhodná velikost je založena na minulých zkušenostech autorů se zařízeními pro reakce kov-kapalina. Vnitřní rozměry finálního kanálu byly 750 µm x 750 µm a celkový objem reaktoru byl 1 ml. Součástí konstrukce je vestavěný konektor (závit 1/4″-28 UNF), který umožňuje snadné propojení zařízení s komerčním zařízením pro průtokovou chemii. Velikost kanálu je omezena tloušťkou fóliového materiálu, jeho mechanickými vlastnostmi a parametry spojování použitými s ultrazvukem. Při určité šířce pro daný materiál se materiál „prohne“ do vytvořeného kanálu. V současné době neexistuje žádný specifický model pro tento výpočet, takže maximální šířka kanálu pro daný materiál a konstrukci se určuje experimentálně, v takovém případě šířka 750 µm nezpůsobí prověšení.
Tvar (čtverec) kanálu se určuje pomocí čtvercové frézy. Tvar a velikost kanálů lze měnit na CNC strojích pomocí různých řezných nástrojů, čímž se dosáhne různých průtoků a charakteristik. Příklad vytvoření zakřiveného kanálu pomocí nástroje o průměru 125 µm lze nalézt v Monaghan45. Když se vrstva fólie nanáší plocho, bude mít nanesení fóliového materiálu na kanály plochý (čtvercový) povrch. V této práci byl použit čtvercový obrys pro zachování symetrie kanálu.
Během naprogramované pauzy ve výrobě jsou termočlánkové teplotní senzory (typ K) zabudovány přímo do zařízení mezi horní a dolní skupinou kanálů (obr. 1 – fáze 3). Tyto termočlánky dokáží regulovat změny teploty od -200 do 1350 °C.
Proces nanášení kovu se provádí pomocí rohu UAM s použitím kovové fólie o šířce 25,4 mm a tloušťce 150 mikronů. Tyto vrstvy fólie jsou spojeny v sérii sousedících pásů, které pokrývají celou konstrukční plochu; velikost nanášeného materiálu je větší než konečný produkt, protože proces odečítání vytváří konečný čistý tvar. CNC obrábění se používá k obrábění vnějších a vnitřních kontur zařízení, což vede k povrchové úpravě zařízení a kanálů odpovídající zvolenému nástroji a parametrům CNC procesu (v tomto příkladu asi 1,6 µm Ra). V celém výrobním procesu zařízení se používají kontinuální ultrazvukové stříkání materiálu a obráběcí cykly, aby se zajistila rozměrová přesnost a hotový díl splňoval úrovně přesnosti jemného CNC frézování. Šířka kanálu použitého pro toto zařízení je dostatečně malá, aby se zajistilo, že se fóliový materiál v kapalinovém kanálu „neprohýbá“, takže kanál má čtvercový průřez. Možné mezery ve fóliovém materiálu a parametry procesu UAM byly experimentálně stanoveny výrobním partnerem (Fabrisonic LLC, USA).
Studie ukázaly, že na rozhraní 46, 47 sloučeniny UAM dochází bez dodatečného tepelného zpracování k malé difúzi prvků, takže u zařízení v této práci zůstává vrstva Cu-110 odlišná od vrstvy Al 6061 a dramaticky se mění.
Za reaktorem nainstalujte předkalibrovaný regulátor zpětného tlaku (BPR) na tlak 250 psi (1724 kPa) a pumpujte vodu reaktorem rychlostí 0,1 až 1 ml min-1. Tlak v reaktoru byl monitorován pomocí tlakového převodníku FlowSyn zabudovaného do systému, aby se zajistilo, že systém dokáže udržovat konstantní stabilní tlak. Potenciální teplotní gradienty v průtokovém reaktoru byly testovány hledáním rozdílů mezi termočlánky zabudovanými do reaktoru a termočlánky zabudovanými do topné desky čipu FlowSyn. Toho se dosahuje změnou naprogramované teploty topné desky mezi 100 a 150 °C v krocích po 25 °C a sledováním rozdílů mezi naprogramovanou a zaznamenanou teplotou. Tohoto bylo dosaženo pomocí datového záznamníku tc-08 (PicoTech, Cambridge, Spojené království) a doprovodného softwaru PicoLog.
Jsou optimalizovány podmínky pro cykloadiční reakci fenylacetylenu a jodeethanu (Schéma 1 - Cyklopřidání fenylacetylenu a jodeethanu, Schéma 1 - Cyklopřidání fenylacetylenu a jodeethanu). Tato optimalizace byla provedena s využitím plně faktoriálního návrhu experimentů (DOE), s použitím teploty a doby zdržení jako proměnných a zároveň s pevně stanoveným poměrem alkyn:azid na 1:2.
Byly připraveny samostatné roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodethanu (0,25 M, DMF) a fenylacetylenu (0,125 M, DMF). 1,5ml alikvotní podíl každého roztoku byl smíchán a čerpán reaktorem při požadovaném průtoku a teplotě. Odezva modelu byla vypočtena jako poměr plochy píku triazolového produktu k výchozí látce fenylacetylenu a byla stanovena pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Pro konzistenci analýzy byly všechny reakce provedeny bezprostředně po opuštění reakční směsi reaktoru. Rozsahy parametrů zvolené pro optimalizaci jsou uvedeny v tabulce 2.
Všechny vzorky byly analyzovány pomocí systému Chromaster HPLC (VWR, PA, USA), který se skládal z kvartérní pumpy, kolonové pece, UV detektoru s proměnnou vlnovou délkou a automatického vzorkovače. Použitá kolona byla Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) o rozměrech 4,6 x 100 mm a velikosti částic 5 µm, udržovaná na teplotě 40 °C. Použité rozpouštědlo bylo izokraticky směs methanolu a vody v poměru 50:50 s průtokem 1,5 ml·min-1. Vstřikovaný objem byl 5 μl a vlnová délka detektoru byla 254 nm. Procentuální plocha píku pro vzorek DOE byla vypočtena pouze z ploch píků zbytkových alkynových a triazolových produktů. Zavedení výchozí látky umožňuje identifikovat odpovídající píky.
Kombinace výsledků analýzy reaktoru se softwarem MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švédsko) umožnila důkladnou analýzu trendů výsledků a stanovení optimálních reakčních podmínek pro tuto cykloadici. Spuštěním vestavěného optimalizátoru a výběrem všech důležitých modelových členů byla vytvořena sada reakčních podmínek navržených tak, aby maximalizovaly plochu píku produktu a zároveň snížily plochu píku pro acetylenovou vstupní surovinu.
Oxidace povrchu mědi v katalytické reakční komoře byla dosažena za použití roztoku peroxidu vodíku (36 %) protékajícího reakční komorou (průtok = 0,4 ml min-1, doba zdržení = 2,5 min) před syntézou každé triazolové sloučeniny. knihovna.
Jakmile byla stanovena optimální sada podmínek, byly tyto podmínky aplikovány na řadu derivátů acetylenu a halogenalkanů, aby bylo možné sestavit malou syntetickou knihovnu, a tím stanovit možnost aplikace těchto podmínek na širší škálu potenciálních činidel (obr. 1). 2).
Připravte oddělené roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halogenalkanů (0,25 M, DMF) a alkynů (0,125 M, DMF). Alikvotní podíly 3 ml každého roztoku byly smíchány a čerpány reaktorem rychlostí 75 µl/min a teplotou 150 °C. Celý objem byl odebrán do lahvičky a zředěn 10 ml ethylacetátu. Roztok vzorku byl promyt 3 x 10 ml vody. Vodné vrstvy byly spojeny a extrahovány 10 ml ethylacetátu, poté byly organické vrstvy spojeny, promyty 3× 10 ml solanky, sušeny nad MgSO4 a filtrovány, poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Vzorky byly čištěny sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu před analýzou kombinací HPLC, 1H NMR, 13C NMR a hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením (HR-MS).
Všechna spektra byla získána pomocí hmotnostního spektrometru Thermofischer Precision Orbitrap s ESI jako zdrojem ionizace. Všechny vzorky byly připraveny s použitím acetonitrilu jako rozpouštědla.
TLC analýza byla provedena na silikových destičkách s hliníkovým substrátem. Destičky byly vizualizovány UV světlem (254 nm) nebo barvením vanilinem a zahřátím.
Všechny vzorky byly analyzovány pomocí systému VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Spojené království) vybaveného automatickým vzorkovačem, binární pumpou s kolonovou pecí a detektorem s jednou vlnovou délkou. Byla použita kolona ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotsko).
Injekce (5 µl) byly provedeny přímo ze zředěné surové reakční směsi (ředění 1:10) a analyzovány směsí voda:methanol (50:50 nebo 70:30), s výjimkou některých vzorků s použitím rozpouštědlového systému 70:30 (označeno hvězdičkou ) při průtoku 1,5 ml/min. Kolona byla udržována při 40 °C. Vlnová délka detektoru je 254 nm.
Procentuální plocha píku vzorku byla vypočtena z plochy píku zbytkového alkynu, tedy pouze triazolového produktu, a zavedení výchozí látky umožnilo identifikaci odpovídajících píků.
Všechny vzorky byly analyzovány pomocí přístroje Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Všechny kalibrační standardy byly připraveny s použitím standardního roztoku Cu o koncentraci 1000 ppm v 2% kyselině dusičné (SPEX Certi Prep). Všechny standardy byly připraveny v roztoku 5% DMF a 2% HNO3 a všechny vzorky byly 20krát zředěny roztokem vzorku DMF-HNO3.
UAM využívá ultrazvukové svařování kovů jako metodu spojování kovové fólie použité k vytvoření finální sestavy. Ultrazvukové svařování kovů využívá vibrující kovový nástroj (nazývaný roh nebo ultrazvukový roh) k vyvíjení tlaku na fólii/dříve zpevněnou vrstvu, která má být spojena/dříve zpevněna vibrováním materiálu. Pro nepřetržitý provoz má sonotroda válcový tvar a valí se po povrchu materiálu, čímž lepí celou plochu. Při působení tlaku a vibrací mohou oxidy na povrchu materiálu praskat. Konstantní tlak a vibrace mohou vést ke zničení drsnosti materiálu 36. Úzký kontakt s lokalizovaným teplem a tlakem pak vede k pevné fázové vazbě na rozhraní materiálů; může také podpořit soudržnost změnou povrchové energie 48. Povaha mechanismu spojování překonává mnoho problémů spojených s proměnnou teplotou taveniny a účinky vysokých teplot, které jsou zmíněny v jiných technologiích aditivní výroby. To umožňuje přímé spojení (tj. bez úpravy povrchu, plniv nebo lepidel) několika vrstev různých materiálů do jediné zpevněné struktury.
Druhým příznivým faktorem pro CAM je vysoký stupeň plastického toku pozorovaný u kovových materiálů i při nízkých teplotách, tj. hluboko pod bodem tání kovových materiálů. Kombinace ultrazvukových vibrací a tlaku způsobuje vysokou úroveň lokální migrace hranic zrn a rekrystalizace bez významného zvýšení teploty, které je tradičně spojováno s objemovými materiály. Během vytváření finální sestavy lze tento jev využít k vkládání aktivních a pasivních součástek mezi vrstvy kovové fólie, vrstvu po vrstvě. Prvky, jako jsou optická vlákna 49, výztuž 46, elektronika 50 a termočlánky (tato práce), byly úspěšně integrovány do struktur UAM pro vytvoření aktivních a pasivních kompozitních sestav.
V této práci byly k vytvoření ideálního mikroreaktoru pro katalytickou regulaci teploty využity jak různé vazebné schopnosti materiálů, tak i interkalační schopnosti UAM.
Ve srovnání s palladiem (Pd) a dalšími běžně používanými kovovými katalyzátory má katalýza na bázi mědi (Cu) několik výhod: (i) Ekonomicky je Cu levnější než mnoho jiných kovů používaných v katalýze, a proto je atraktivní volbou pro chemický průmysl, (ii) škála křížových kopulačních reakcí katalyzovaných mědí se rozšiřuje a zdá se být do jisté míry doplňkem k metodikám založeným na Pd51, 52, 53, (iii) Reakce katalyzované mědí fungují dobře i bez přítomnosti jiných ligandů. Tyto ligandy jsou často strukturně jednoduché a levné, pokud je to žádoucí, zatímco ty používané v chemii Pd jsou často složité, drahé a citlivé na vzduch, (iv) Cu, zvláště známá pro svou schopnost vázat alkyny při syntéze, jako je Sonogashirova bimetalická katalyzovaná kopulace a cykloadice s azidy (click chemie), (v) Cu může také podporovat arylaci některých nukleofilů v reakcích Ullmannova typu.
Nedávno byly prokázány příklady heterogenizace všech těchto reakcí v přítomnosti Cu(0). To je z velké části způsobeno farmaceutickým průmyslem a rostoucím zaměřením na regeneraci a opětovné použití kovových katalyzátorů55,56.
1,3-dipolární cykloadiční reakce mezi acetylenem a azidem za vzniku 1,2,3-triazolu, kterou poprvé navrhl Huisgen v 60. letech 20. století57, je považována za synergickou demonstrační reakci. Výsledné 1,2,3-triazolové fragmenty jsou obzvláště zajímavé jako farmakofory při objevování léčiv díky svým biologickým aplikacím a použití v různých terapeutických látkách58.
Tato reakce se znovu dostala do popředí pozornosti, když Sharpless a další představili koncept „click chemie“59. Termín „click chemie“ se používá k popisu robustní a selektivní sady reakcí pro rychlou syntézu nových sloučenin a kombinatorických knihoven s využitím heteroatomových vazeb (CXC)60. Syntetická přitažlivost těchto reakcí je dána vysokými výtěžky, které jsou s nimi spojeny. Podmínky jsou jednoduché, odolnost vůči kyslíku a vodě a separace produktů je jednoduchá61.
Klasická 1,3-dipólová Huisgenova cykloadice nespadá do kategorie „click chemie“. Medal a Sharpless však prokázali, že tento azid-alkynový kopulační děj probíhá v přítomnosti Cu(I) za 107–108 stupňů, zatímco u nekatalytické 1,3-dipólové cykloadice dochází k významnému zrychlení rychlosti 62,63. Tento pokročilý reakční mechanismus nevyžaduje ochranné skupiny ani drsné reakční podmínky a v průběhu času poskytuje téměř úplnou konverzi a selektivitu na 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly (anti-1,2,3-triazoly) (obr. 3).
Izometrické výsledky konvenčních a mědí katalyzovaných Huisgenových cykloadic. Cu(I)-katalyzované Huisgenovy cykloadice poskytují pouze 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly, zatímco tepelně indukované Huisgenovy cykloadice typicky poskytují 1,4- a 1,5-triazoly, směs azolových stereoizomerů v poměru 1:1.
Většina protokolů zahrnuje redukci stabilních zdrojů Cu(II), jako je redukce CuSO4 nebo sloučeniny Cu(II)/Cu(0) v kombinaci se sodnými solemi. Ve srovnání s jinými reakcemi katalyzovanými kovy má použití Cu(I) hlavní výhody v tom, že je levné a snadno se s ním manipuluje.
Kinetické a izotopové studie Worrella a kol.65 ukázaly, že v případě terminálních alkynů se na aktivaci reaktivity každé molekuly vzhledem k azidu podílejí dva ekvivalenty mědi. Navrhovaný mechanismus probíhá přes šestičlenný kovový kruh mědi, který vzniká koordinací azidu s σ-vázaným acetylidem mědi s π-vázanou mědí jako stabilním donorovým ligandem. Triazolylové deriváty mědi vznikají v důsledku kontrakce kruhu, po níž následuje rozklad protonu za vzniku triazolových produktů a uzavření katalytického cyklu.
Přestože jsou výhody zařízení pro průtokovou chemii dobře zdokumentovány, existuje touha integrovat do těchto systémů analytické nástroje pro monitorování procesů v reálném čase in situ66,67. UAM se ukázala jako vhodná metoda pro návrh a výrobu velmi složitých 3D průtokových reaktorů z katalyticky aktivních, tepelně vodivých materiálů s přímo zabudovanými snímacími prvky (obr. 4).
Průtokový reaktor z hliníku a mědi vyrobený metodou ultrazvukové aditivní výroby (UAM) se složitou vnitřní strukturou kanálů, vestavěnými termočlánky a katalytickou reakční komorou. Pro vizualizaci vnitřních drah kapaliny je také zobrazen průhledný prototyp vyrobený pomocí stereolitografie.
Aby bylo zajištěno, že reaktory jsou uzpůsobeny pro budoucí organické reakce, musí být rozpouštědla bezpečně zahřívána nad bod varu; jsou testována tlakem a teplotou. Tlakové zkoušky ukázaly, že systém udržuje stabilní a konstantní tlak i při zvýšeném tlaku v systému (1,7 MPa). Hydrostatické zkoušky byly provedeny při pokojové teplotě s použitím H2O jako kapaliny.
Připojení vestavěného (obrázek 1) termočlánku k záznamníku teplotních dat ukázalo, že teplota termočlánku byla o 6 °C (± 1 °C) nižší než naprogramovaná teplota v systému FlowSyn. Zvýšení teploty o 10 °C obvykle zdvojnásobí rychlost reakce, takže teplotní rozdíl pouhých několika stupňů může rychlost reakce významně změnit. Tento rozdíl je způsoben teplotní ztrátou v celém reaktoru v důsledku vysoké tepelné difuzivity materiálů použitých ve výrobním procesu. Tento tepelný drift je konstantní, a proto jej lze zohlednit při nastavování zařízení, aby se zajistilo dosažení a měření přesných teplot během reakce. Tento online monitorovací nástroj tak usnadňuje přesnou kontrolu reakční teploty a přispívá k přesnější optimalizaci procesu a vývoji optimálních podmínek. Tyto senzory lze také použít k detekci exotermických reakcí a prevenci nekontrolovaných reakcí ve velkých systémech.
Reaktor prezentovaný v tomto článku je prvním příkladem aplikace technologie UAM k výrobě chemických reaktorů a řeší několik hlavních omezení, která jsou v současnosti spojena s AM/3D tiskem těchto zařízení, jako například: (i) Překonání zmíněných problémů spojených se zpracováním mědi nebo hliníkových slitin, (ii) zlepšené rozlišení vnitřních kanálů ve srovnání s metodami tavení v práškovém loži (PBF), jako je selektivní laserové tavení (SLM)25,69, Špatný tok materiálu a drsná textura povrchu26, (iii) nižší teplota zpracování, která usnadňuje přímé připojení senzorů, což není možné u technologie práškového lože, (v) překonání špatných mechanických vlastností a citlivosti polymerních komponent na různá běžná organická rozpouštědla17,19.
Funkčnost reaktoru byla demonstrována sérií cykloadičních reakcí alkinazidů katalyzovaných mědí za podmínek kontinuálního toku (obr. 2). Ultrazvukový tištěný měděný reaktor znázorněný na obr. 4 byl integrován s komerčním průtokovým systémem a použit k syntéze azidové knihovny různých 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolů za použití teplotně řízené reakce acetylenu a halogenidů alkylových skupin za přítomnosti chloridu sodného (obr. 3). Použití kontinuálního toku snižuje bezpečnostní problémy, které mohou vzniknout u dávkových procesů, protože tato reakce produkuje vysoce reaktivní a nebezpečné azidové meziprodukty [317], [318]. Zpočátku byla reakce optimalizována pro cykloadici fenylacetylenu a jodethanu (Schéma 1 – Cykloadice fenylacetylenu a jodethanu) (viz obr. 5).
(Vlevo nahoře) Schéma zapojení použitého k začlenění 3DP reaktoru do průtokového systému (vpravo nahoře) získané z optimalizovaného (dolního) schématu cykloadice Huisgen 57 mezi fenylacetylenem a jodethanem pro optimalizaci a znázorňující optimalizované parametry rychlosti konverze reakce.
Řízením doby zdržení reaktantů v katalytické sekci reaktoru a pečlivým sledováním reakční teploty pomocí přímo integrovaného termočlánkového senzoru lze reakční podmínky rychle a přesně optimalizovat s minimálním časem a materiály. Rychle se zjistilo, že nejvyšší konverze bylo dosaženo při době zdržení 15 minut a reakční teplotě 150 °C. Z grafu koeficientů softwaru MODDE je patrné, že jak doba zdržení, tak reakční teplota jsou považovány za důležité podmínky modelu. Spuštění vestavěného optimalizátoru za použití těchto vybraných podmínek vytváří sadu reakčních podmínek navržených tak, aby maximalizovaly plochy píků produktu a zároveň snížily plochy píků výchozí látky. Tato optimalizace vedla k 53% konverzi triazolového produktu, což přesně odpovídá predikci modelu, která činí 54 %.