Tak fordi du besøger Nature.com. Den browserversion, du bruger, har begrænset CSS-understøttelse. For at få den bedste oplevelse anbefaler vi, at du bruger en opdateret browser (eller deaktiverer kompatibilitetstilstand i Internet Explorer). I mellemtiden, for at sikre fortsat support, vil vi gengive webstedet uden typografier og JavaScript.
En karrusel, der viser tre slides på samme tid. Brug knapperne Forrige og Næste til at navigere gennem tre slides ad gangen, eller brug skyderknapperne i slutningen til at navigere gennem tre slides ad gangen.
Additiv fremstilling ændrer den måde, forskere og industrifolk designer og fremstiller kemiske apparater på for at imødekomme deres specifikke behov. I denne artikel rapporterer vi det første eksempel på en flowreaktor dannet ved ultralydsadditiv fremstilling (UAM) laminering af en massiv metalplade med direkte integrerede katalytiske dele og sensorelementer. UAM-teknologi overvinder ikke kun mange af de begrænsninger, der i øjeblikket er forbundet med additiv fremstilling af kemiske reaktorer, men udvider også i høj grad mulighederne for sådanne apparater. En række biologisk vigtige 1,4-disubstituerede 1,2,3-triazolforbindelser er med succes blevet syntetiseret og optimeret ved en Cu-medieret 1,3-dipolær Huisgen cycloadditionsreaktion ved hjælp af UAM-kemianlægget. Ved hjælp af de unikke egenskaber ved UAM og kontinuerlig flowbehandling er apparatet i stand til at katalysere igangværende reaktioner samt give feedback i realtid for at overvåge og optimere reaktioner.
På grund af sine betydelige fordele i forhold til sin bulk-modpart er flowkemi et vigtigt og voksende felt i både akademiske og industrielle sammenhænge på grund af dets evne til at øge selektiviteten og effektiviteten af ​​kemisk syntese. Dette strækker sig fra dannelsen af ​​simple organiske molekyler1 til farmaceutiske forbindelser2,3 og naturprodukter4,5,6. Over 50 % af reaktionerne i den finkemiske og farmaceutiske industri kan drage fordel af kontinuerlig flow7.
I de senere år har der været en voksende tendens til, at grupper søger at erstatte traditionelt glasudstyr eller flowkemiudstyr med tilpasningsdygtige kemiske "reaktorer"8. Det iterative design, den hurtige fremstilling og de tredimensionelle (3D) muligheder ved disse metoder er nyttige for dem, der ønsker at tilpasse deres apparater til et bestemt sæt af reaktioner, apparater eller forhold. Indtil videre har dette arbejde næsten udelukkende fokuseret på brugen af ​​polymerbaserede 3D-printteknikker såsom stereolitografi (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 og inkjetprintning7,15,16. Manglen på pålidelighed og evne hos sådanne apparater til at udføre en bred vifte af kemiske reaktioner/analyser17, 18, 19, 20 er en væsentlig begrænsende faktor for den bredere anvendelse af AM inden for dette felt17, 18, 19, 20.
På grund af den stigende brug af flowkemi og de gunstige egenskaber forbundet med AM, er det nødvendigt at udforske bedre teknikker, der vil give brugerne mulighed for at fremstille flowreaktionsbeholdere med forbedret kemi og analytiske egenskaber. Disse metoder bør give brugerne mulighed for at vælge mellem en række højstyrke- eller funktionelle materialer, der er i stand til at fungere under en bred vifte af reaktionsbetingelser, samt muliggøre forskellige former for analytisk output fra enheden for at muliggøre overvågning og kontrol af reaktionen.
En additiv fremstillingsproces, der kan bruges til at udvikle brugerdefinerede kemiske reaktorer, er Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM). Denne faststoflamineringsmetode anvender ultralydsvibrationer på tynde metalfolier for at binde dem sammen lag for lag med minimal volumetrisk opvarmning og en høj grad af plastisk strømning 21, 22, 23. I modsætning til de fleste andre AM-teknologier kan UAM integreres direkte med subtraktiv produktion, kendt som en hybrid fremstillingsproces, hvor periodisk in-situ numerisk styring (CNC) eller laserbehandling bestemmer nettoformen af ​​laget af bundet materiale 24, 25. Dette betyder, at brugeren ikke er begrænset til de problemer, der er forbundet med fjernelse af resterende originalt byggemateriale fra små væskekanaler, hvilket ofte er tilfældet i pulver- og væskesystemer AM26,27,28. Denne designfrihed strækker sig også til valget af tilgængelige materialer – UAM kan binde kombinationer af termisk ens og forskellige materialer i et enkelt procestrin. Valget af materialekombinationer ud over smelteprocessen betyder, at de mekaniske og kemiske krav til specifikke applikationer bedre kan opfyldes. Ud over fast binding er et andet fænomen, der opstår ved ultralydsbinding, den høje fluiditet af plastmaterialers ved relativt lave temperaturer29,30,31,32,33. Denne unikke egenskab ved UAM gør det muligt at placere mekaniske/termiske elementer mellem metallag uden at beskadige dem. Integrerede UAM-sensorer kan lette leveringen af ​​information i realtid fra enheden til brugeren gennem integreret analyse.
Tidligere arbejde udført af forfatterne32 har vist UAM-processens evne til at skabe metalliske 3D-mikrofluidiske strukturer med indlejrede sensorfunktioner. Denne enhed er kun til overvågningsformål. Denne artikel præsenterer det første eksempel på en mikrofluidisk kemisk reaktor fremstillet af UAM, en aktiv enhed, der ikke kun styrer, men også inducerer kemisk syntese med strukturelt integrerede katalytiske materialer. Enheden kombinerer adskillige fordele forbundet med UAM-teknologi i fremstillingen af ​​3D-kemiske enheder, såsom: evnen til at konvertere et komplet 3D-design direkte fra en computerstøttet designmodel (CAD) til et produkt; multimaterialefremstilling til en kombination af høj termisk ledningsevne og katalytiske materialer, samt termiske sensorer indlejret direkte mellem reaktantstrømmene for præcis kontrol og styring af reaktionstemperaturen. For at demonstrere reaktorens funktionalitet blev et bibliotek af farmaceutisk vigtige 1,4-disubstituerede 1,2,3-triazolforbindelser syntetiseret ved kobberkatalyseret 1,3-dipolær Huisgen-cycloaddition. Dette arbejde fremhæver, hvordan brugen af ​​materialevidenskab og computerstøttet design kan åbne op for nye muligheder for kemi gennem tværfaglig forskning.
Alle opløsningsmidler og reagenser blev købt fra Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI eller Fischer Scientific og anvendt uden forudgående rensning. 1H- og 13C-NMR-spektre optaget ved henholdsvis 400 og 100 MHz blev opnået på et JEOL ECS-400 400 MHz-spektrometer eller et Bruker Avance II 400 MHz-spektrometer med CDCl3 eller (CD3)2SO3 som opløsningsmiddel. Alle reaktioner blev udført ved hjælp af Uniqsis FlowSyn flowkemiplatformen.
UAM blev brugt til at fremstille alle enheder i denne undersøgelse. Teknologien blev opfundet i 1999, og dens tekniske detaljer, driftsparametre og udvikling siden dens opfindelse kan studeres ved hjælp af følgende publicerede materialer34,35,36,37. Enheden (fig. 1) blev implementeret ved hjælp af et kraftigt 9 kW SonicLayer 4000® UAM-system (Fabrisonic, Ohio, USA). De valgte materialer til flowanordningen var Cu-110 og Al 6061. Cu-110 har et højt kobberindhold (minimum 99,9% kobber), hvilket gør det til en god kandidat til kobberkatalyserede reaktioner og bruges derfor som et "aktivt lag" inde i mikroreaktoren. Al 6061O bruges som "bulk"-materiale, såvel som det interkaleringslag, der bruges til analyse; interkalering af hjælpelegeringskomponenter og udglødet tilstand i kombination med Cu-110-laget. Det er fundet at være kemisk stabilt med de reagenser, der anvendes i dette arbejde. Al 6061O i kombination med Cu-110 anses også for at være en kompatibel materialekombination til UAM og er derfor et egnet materiale til denne undersøgelse38,42. Disse anordninger er anført i tabel 1 nedenfor.
Reaktorfremstillingstrin (1) 6061 aluminiumslegeringssubstrat (2) Fremstilling af nedre kanal af kobberfolie (3) Indsættelse af termoelementer mellem lagene (4) Øvre kanal (5) Indløb og udløb (6) Monolitisk reaktor.
Filosofien bag væskekanalernes design er at bruge en snoet bane til at øge den afstand, som væsken tilbagelægger inde i chippen, samtidig med at en håndterbar chipstørrelse opretholdes. Denne forøgelse i afstand er ønskelig for at øge kontakttiden mellem katalysator og reaktant og give fremragende produktudbytter. Chipsene bruger 90° bøjninger i enderne af en lige bane for at inducere turbulent blanding i enheden44 og øge væskens kontakttid med overfladen (katalysatoren). For yderligere at forbedre den blanding, der kan opnås, inkluderer reaktorens design to reaktantindløb kombineret i en Y-forbindelse, før de går ind i blandespolesektionen. Den tredje indgang, som krydser strømmen halvvejs gennem dens opholdstid, er inkluderet i planen for fremtidige flertrinssyntesereaktioner.
Alle kanaler har en firkantet profil (ingen koniske vinkler), hvilket er resultatet af den periodiske CNC-fræsning, der bruges til at skabe kanalgeometrien. Kanaldimensionerne er valgt for at give et højt (for en mikroreaktor) volumetrisk udbytte, men alligevel lille nok til at lette interaktion med overfladen (katalysatorer) for de fleste af de væsker, den indeholder. Den passende størrelse er baseret på forfatternes tidligere erfaring med metal-væske-reaktionsanordninger. De indvendige dimensioner af den endelige kanal var 750 µm x 750 µm, og det samlede reaktorvolumen var 1 ml. En indbygget forbindelse (1/4″-28 UNF-gevind) er inkluderet i designet for at muliggøre nem grænseflade mellem enheden og kommercielt flowkemiudstyr. Kanalstørrelsen er begrænset af foliematerialets tykkelse, dets mekaniske egenskaber og de bindingsparametre, der anvendes med ultralyd. Ved en bestemt bredde for et givet materiale vil materialet "synke" ned i den oprettede kanal. Der findes i øjeblikket ingen specifik model til denne beregning, så den maksimale kanalbredde for et givet materiale og design bestemmes eksperimentelt, i hvilket tilfælde en bredde på 750 µm ikke vil forårsage nedhængning.
Kanalens form (kvadratisk) bestemmes ved hjælp af en firkantskærer. Kanalernes form og størrelse kan ændres på CNC-maskiner ved hjælp af forskellige skæreværktøjer for at opnå forskellige strømningshastigheder og egenskaber. Et eksempel på at skabe en buet kanal med et 125 µm værktøj kan findes i Monaghan45. Når folielaget påføres fladt, vil påføringen af ​​foliematerialet på kanalerne have en flad (kvadratisk) overflade. I dette arbejde blev en firkantet kontur brugt for at bevare kanalens symmetri.
Under en programmeret produktionspause er termoelementtemperatursensorer (type K) indbygget direkte i enheden mellem den øvre og nedre kanalgruppe (fig. 1 – trin 3). Disse termoelementer kan styre temperaturændringer fra -200 til 1350 °C.
Metalaflejringsprocessen udføres af UAM-hornet ved hjælp af metalfolie, der er 25,4 mm bred og 150 mikron tyk. Disse folielag er forbundet i en række tilstødende strimler for at dække hele byggeområdet; størrelsen af ​​det aflejrede materiale er større end det endelige produkt, da subtraktionsprocessen skaber den endelige rene form. CNC-bearbejdning bruges til at bearbejde udstyrets ydre og indre konturer, hvilket resulterer i en overfladefinish af udstyret og kanalerne svarende til det valgte værktøj og CNC-procesparametre (i dette eksempel ca. 1,6 µm Ra). Kontinuerlige ultralydssprøjtnings- og bearbejdningscyklusser anvendes gennem hele enhedens fremstillingsproces for at sikre, at dimensionsnøjagtigheden opretholdes, og at den færdige del opfylder CNC-finfræsningspræcisionsniveauerne. Bredden af ​​den kanal, der bruges til denne enhed, er lille nok til at sikre, at foliematerialet ikke "synker" i væskekanalen, så kanalen har et firkantet tværsnit. Mulige huller i foliematerialet og parametrene for UAM-processen blev bestemt eksperimentelt af produktionspartneren (Fabrisonic LLC, USA).
Studier har vist, at der ved grænsefladen 46, 47 i UAM-forbindelsen er ringe diffusion af elementer uden yderligere varmebehandling, så for enhederne i dette arbejde forbliver Cu-110-laget forskelligt fra Al 6061-laget og ændrer sig dramatisk.
Installer en prækalibreret modtryksregulator (BPR) ved 250 psi (1724 kPa) nedstrøms for reaktoren, og pump vand gennem reaktoren med en hastighed på 0,1 til 1 ml min-1. Reaktortrykket blev overvåget ved hjælp af den FlowSyn-tryktransducer, der er indbygget i systemet, for at sikre, at systemet kunne opretholde et konstant, stabilt tryk. Potentielle temperaturgradienter i flowreaktoren blev testet ved at undersøge eventuelle forskelle mellem de termoelementer, der er indbygget i reaktoren, og de termoelementer, der er indbygget i FlowSyn-chippens varmeplade. Dette opnås ved at ændre den programmerede varmepladetemperatur mellem 100 og 150 °C i intervaller på 25 °C og overvåge eventuelle forskelle mellem de programmerede og registrerede temperaturer. Dette blev opnået ved hjælp af tc-08 dataloggeren (PicoTech, Cambridge, UK) og den ledsagende PicoLog-software.
Betingelserne for cycloadditionsreaktionen af ​​phenylacetylen og iodethan er optimeret (Skema 1 - Cycloaddition af phenylacetylen og iodethan, Skema 1 - Cycloaddition af phenylacetylen og iodethan). Denne optimering blev udført ved hjælp af en fuld faktoriel design af eksperimenter (DOE) tilgang, hvor temperatur og opholdstid blev brugt som variabler, mens alkyn:azidforholdet blev fastsat til 1:2.
Separate opløsninger af natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodethan (0,25 M, DMF) og phenylacetylen (0,125 M, DMF) blev fremstillet. En 1,5 ml aliquot af hver opløsning blev blandet og pumpet gennem reaktoren ved den ønskede flowhastighed og temperatur. Modellens respons blev taget som forholdet mellem toparealet af triazolproduktet og udgangsmaterialet af phenylacetylen og blev bestemt ved hjælp af højtydende væskekromatografi (HPLC). For at sikre analysekonsistens blev alle reaktioner taget umiddelbart efter, at reaktionsblandingen forlod reaktoren. De parameterområder, der blev valgt til optimering, er vist i tabel 2.
Alle prøver blev analyseret ved hjælp af et Chromaster HPLC-system (VWR, PA, USA) bestående af en kvaternær pumpe, en kolonneovn, en UV-detektor med variabel bølgelængde og en autosampler. Kolonnen var en Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, 5 µm partikelstørrelse, holdt ved 40°C. Opløsningsmidlet var isokratisk methanol:vand 50:50 ved en flowhastighed på 1,5 ml·min-1. Injektionsvolumenet var 5 μl, og detektorbølgelængden var 254 nm. %-toparealet for DOE-prøven blev beregnet ud fra toparealerne af de resterende alkyn- og triazolprodukter. Introduktionen af ​​udgangsmaterialet gør det muligt at identificere de tilsvarende toppe.
Kombination af resultaterne af reaktoranalysen med MODDE DOE-softwaren (Umetrics, Malmö, Sverige) muliggjorde en grundig trendanalyse af resultaterne og bestemmelse af de optimale reaktionsbetingelser for denne cycloaddition. Ved at køre den indbyggede optimizer og vælge alle vigtige modeltermer skabes et sæt reaktionsbetingelser designet til at maksimere produktets topareal, samtidig med at toparealet for acetylenråmaterialet reduceres.
Oxidation af kobberoverfladen i det katalytiske reaktionskammer blev opnået ved hjælp af en hydrogenperoxidopløsning (36%), der strømmede gennem reaktionskammeret (flowhastighed = 0,4 ml min-1, opholdstid = 2,5 min) før syntesen af ​​hver triazolforbindelse.
Når det optimale sæt af betingelser var blevet bestemt, blev de anvendt på en række acetylen- og haloalkanderivater for at muliggøre kompilering af et lille syntesebibliotek, hvorved muligheden for at anvende disse betingelser på en bredere vifte af potentielle reagenser blev etableret (fig. 1).
Forbered separate opløsninger af natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkaner (0,25 M, DMF) og alkyner (0,125 M, DMF). Portioner på 3 ml af hver opløsning blev blandet og pumpet gennem reaktoren med en hastighed på 75 µl/min og en temperatur på 150°C. Hele volumenet blev opsamlet i et hætteglas og fortyndet med 10 ml ethylacetat. Prøveopløsningen blev vasket med 3 x 10 ml vand. De vandige lag blev kombineret og ekstraheret med 10 ml ethylacetat, derefter blev de organiske lag kombineret, vasket med 3 × 10 ml saltvand, tørret over MgSO4 og filtreret, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Prøverne blev oprenset ved silicagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylacetat før analyse ved en kombination af HPLC, 1H NMR, 13C NMR og højopløsningsmassespektrometri (HR-MS).
Alle spektre blev opnået ved hjælp af et Thermofischer Precision Orbitrap massespektrometer med ESI som ioniseringskilde. Alle prøver blev fremstillet ved hjælp af acetonitril som opløsningsmiddel.
TLC-analyse blev udført på silicaplader med et aluminiumsubstrat. Pladerne blev visualiseret med UV-lys (254 nm) eller vanillinfarvning og opvarmning.
Alle prøver blev analyseret ved hjælp af et VWR Chromaster-system (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Storbritannien) udstyret med en autosampler, en binær pumpe med en kolonneovn og en enkelt bølgelængdedetektor. Der blev anvendt en ACE Equivalence 5 C18-kolonne (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotland).
Injektioner (5 µl) blev foretaget direkte fra den fortyndede rå reaktionsblanding (1:10 fortynding) og analyseret med vand:methanol (50:50 eller 70:30), bortset fra nogle prøver, der anvendte et 70:30 opløsningsmiddelsystem (betegnet som stjernetal) ved en flowhastighed på 1,5 ml/min. Kolonnen blev holdt ved 40°C. Detektorens bølgelængde er 254 nm.
Prøvens procentvise topareal blev beregnet ud fra toparealet af den resterende alkyn, kun triazolproduktet, og introduktionen af ​​udgangsmaterialet gjorde det muligt at identificere de tilsvarende toppe.
Alle prøver blev analyseret ved hjælp af Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alle kalibreringsstandarder blev fremstillet ved hjælp af en 1000 ppm Cu-standardopløsning i 2% salpetersyre (SPEX Certi Prep). Alle standarder blev fremstillet i en opløsning af 5% DMF og 2% HNO3, og alle prøver blev fortyndet 20 gange med en prøveopløsning af DMF-HNO3.
UAM bruger ultralydsmetalsvejsning som en metode til at sammenføje den metalfolie, der bruges til at skabe den endelige samling. Ultralydsmetalsvejsning bruger et vibrerende metalværktøj (kaldet et horn eller ultralydshorn) til at påføre tryk på folien/det tidligere konsoliderede lag, der skal bindes/tidligere konsolideres, ved at vibrere materialet. Ved kontinuerlig drift har sonotroden en cylindrisk form og ruller hen over materialets overflade og limer hele området. Når der påføres tryk og vibrationer, kan oxiderne på materialets overflade revne. Konstant tryk og vibrationer kan føre til ødelæggelse af materialets ruhed 36. Tæt kontakt med lokaliseret varme og tryk fører derefter til en fastfasebinding ved materialegrænsefladerne; det kan også fremme kohæsion ved at ændre overfladeenergien 48. Bindingsmekanismens natur overvinder mange af de problemer, der er forbundet med den variable smeltetemperatur og høje temperatureffekter, der er nævnt i andre additive fremstillingsteknologier. Dette muliggør direkte forbindelse (dvs. uden overflademodifikation, fyldstoffer eller klæbemidler) af flere lag af forskellige materialer til en enkelt konsolideret struktur.
Den anden gunstige faktor for CAM er den høje grad af plastisk flydning, der observeres i metalliske materialer, selv ved lave temperaturer, dvs. et godt stykke under smeltepunktet for metalliske materialer. Kombinationen af ​​ultralydsvibrationer og tryk forårsager et højt niveau af lokal korngrænsemigration og omkrystallisation uden den betydelige temperaturstigning, der traditionelt er forbundet med bulkmaterialer. Under skabelsen af ​​den endelige samling kan dette fænomen bruges til at indlejre aktive og passive komponenter mellem lag af metalfolie, lag for lag. Elementer som optisk fiber 49, forstærkning 46, elektronik 50 og termoelementer (dette arbejde) er med succes blevet integreret i UAM-strukturer for at skabe aktive og passive kompositsamlinger.
I dette arbejde blev både forskellige materialebindingsevner og UAM-interkaleringsevner brugt til at skabe en ideel mikroreaktor til katalytisk temperaturkontrol.
Sammenlignet med palladium (Pd) og andre almindeligt anvendte metalkatalysatorer har Cu-katalyse adskillige fordele: (i) Økonomisk set er Cu billigere end mange andre metaller, der anvendes i katalyse, og er derfor en attraktiv mulighed for den kemiske industri (ii) udvalget af Cu-katalyserede krydskoblingsreaktioner udvides og synes at være noget komplementært til Pd51, 52, 53-baserede metoder (iii) Cu-katalyserede reaktioner fungerer godt i fravær af andre ligander. Disse ligander er ofte strukturelt simple og billige, hvis det ønskes, hvorimod dem, der anvendes i Pd-kemi, ofte er komplekse, dyre og luftfølsomme. (iv) Cu, især kendt for sin evne til at binde alkyner i syntese, såsom Sonogashiras bimetalliske katalyserede kobling og cycloaddition med azider (klikkemi) (v) Cu kan også fremme aryleringen af ​​nogle nukleofiler i Ullmann-type reaktioner.
For nylig er der blevet demonstreret eksempler på heterogenisering af alle disse reaktioner i nærvær af Cu(0). Dette skyldes i høj grad den farmaceutiske industri og det voksende fokus på at genvinde og genbruge metalkatalysatorer55,56.
Den 1,3-dipolære cycloadditionsreaktion mellem acetylen og azid til 1,2,3-triazol, som først blev foreslået af Huisgen i 1960'erne57, betragtes som en synergistisk demonstrationsreaktion. De resulterende 1,2,3-triazolfragmenter er af særlig interesse som farmakofor i lægemiddelforskning på grund af deres biologiske anvendelser og anvendelse i forskellige terapeutiske midler58.
Denne reaktion fik fornyet opmærksomhed, da Sharpless og andre introducerede konceptet "klikkemi"59. Udtrykket "klikkemi" bruges til at beskrive et robust og selektivt sæt af reaktioner til hurtig syntese af nye forbindelser og kombinatoriske biblioteker ved hjælp af heteroatomisk binding (CXC)60. Den syntetiske appel ved disse reaktioner skyldes de høje udbytter, der er forbundet med dem. Betingelserne er enkle, modstandsdygtigheden over for ilt og vand, og produktseparationen er enkel61.
Den klassiske 1,3-dipol Huisgen-cycloaddition falder ikke ind under kategorien "klikkemi". Medal og Sharpless demonstrerede dog, at denne azid-alkyn-koblingshændelse undergår 107-108 i nærvær af Cu(I) sammenlignet med en signifikant acceleration i hastigheden af ​​ikke-katalytisk 1,3-dipolær cycloaddition 62,63. Denne avancerede reaktionsmekanisme kræver ikke beskyttelsesgrupper eller barske reaktionsbetingelser og giver næsten fuldstændig omdannelse og selektivitet til 1,4-disubstituerede 1,2,3-triazoler (anti-1,2,3-triazoler) over tid (fig. 3).
Isometriske resultater af konventionelle og kobberkatalyserede Huisgen-cycloadditioner. Cu(I)-katalyserede Huisgen-cycloadditioner giver kun 1,4-disubstituerede 1,2,3-triazoler, mens termisk inducerede Huisgen-cycloadditioner typisk giver 1,4- og 1,5-triazoler i en 1:1-blanding af azolstereoisomerer.
De fleste protokoller involverer reduktion af stabile kilder til Cu(II), såsom reduktion af CuSO4 eller Cu(II)/Cu(0)-forbindelsen i kombination med natriumsalte. Sammenlignet med andre metalkatalyserede reaktioner har brugen af ​​Cu(I) de største fordele ved at være billig og nem at håndtere.
Kinetiske og isotopiske studier foretaget af Worrell et al. 65 har vist, at i tilfælde af terminale alkyner er to ækvivalenter kobber involveret i aktivering af reaktiviteten af ​​hvert molekyle i forhold til azid. Den foreslåede mekanisme forløber gennem en seksleddet kobbermetalring dannet ved koordinering af azid til σ-bundet kobberacetylid med π-bundet kobber som en stabil donorligand. Kobbertriazolylderivater dannes som følge af ringkontraktion efterfulgt af protonnedbrydning for at danne triazolprodukter og lukke den katalytiske cyklus.
Selvom fordelene ved flowkemiske enheder er veldokumenterede, har der været et ønske om at integrere analytiske værktøjer i disse systemer til realtidsprocesovervågning in situ66,67. UAM har vist sig at være en passende metode til design og fremstilling af meget komplekse 3D-flowreaktorer fra katalytisk aktive, termisk ledende materialer med direkte indlejrede sensorelementer (fig. 4).
Aluminium-kobber-flowreaktor fremstillet ved ultralydsadditiv fremstilling (UAM) med en kompleks intern kanalstruktur, indbyggede termoelementer og et katalytisk reaktionskammer. For at visualisere de interne væskebaner vises også en transparent prototype fremstillet ved hjælp af stereolitografi.
For at sikre at reaktorer er fremstillet til fremtidige organiske reaktioner, skal opløsningsmidler opvarmes sikkert over deres kogepunkt; de tryk- og temperaturtestes. Tryktestningen viste, at systemet opretholder et stabilt og konstant tryk selv ved forhøjet tryk i systemet (1,7 MPa). Hydrostatiske tests blev udført ved stuetemperatur med H2O som væske.
Tilslutning af det indbyggede (figur 1) termoelement til temperaturdataloggeren viste, at termoelementtemperaturen var 6 °C (± 1 °C) under den programmerede temperatur i FlowSyn-systemet. Typisk fordobler en temperaturstigning på 10 °C reaktionshastigheden, så en temperaturforskel på blot et par grader kan ændre reaktionshastigheden betydeligt. Denne forskel skyldes temperaturtabet i hele reaktorventilatoren på grund af den høje termiske diffusivitet af de materialer, der anvendes i fremstillingsprocessen. Denne termiske drift er konstant og kan derfor tages i betragtning ved opsætning af udstyret for at sikre, at nøjagtige temperaturer nås og måles under reaktionen. Dette online overvågningsværktøj muliggør således en tæt kontrol af reaktionstemperaturen og bidrager til mere præcis procesoptimering og udvikling af optimale forhold. Disse sensorer kan også bruges til at detektere eksoterme reaktioner og forhindre løbske reaktioner i store systemer.
Reaktoren, der præsenteres i denne artikel, er det første eksempel på anvendelsen af ​​UAM-teknologi til fremstilling af kemiske reaktorer og adresserer adskillige væsentlige begrænsninger, der i øjeblikket er forbundet med AM/3D-printning af disse enheder, såsom: (i) Overvindelse af de bemærkede problemer forbundet med forarbejdning af kobber- eller aluminiumlegeringer (ii) forbedret intern kanalopløsning sammenlignet med pulverleje-smeltningsmetoder (PBF) såsom selektiv lasersmeltning (SLM)25,69 Dårlig materialestrøm og ru overfladetekstur26 (iii) lavere forarbejdningstemperatur, hvilket letter direkte tilslutning af sensorer, hvilket ikke er muligt i pulverleje-teknologi, (v) overvindelse af de dårlige mekaniske egenskaber og følsomhed hos polymerbaserede komponenter over for forskellige almindelige organiske opløsningsmidler17,19.
Reaktorens funktionalitet blev demonstreret ved en række kobberkatalyserede alkinazid-cycloadditionsreaktioner under kontinuerlige strømningsforhold (fig. 2). Den ultralydsprintede kobberreaktor vist i fig. 4 blev integreret med et kommercielt strømningssystem og brugt til at syntetisere et azidbibliotek af forskellige 1,4-disubstituerede 1,2,3-triazoler ved hjælp af en temperaturkontrolleret reaktion af acetylen og alkylgruppehalogenider i nærvær af natriumchlorid (fig. 3). Brugen af ​​den kontinuerlige strømningstilgang reducerer de sikkerhedsproblemer, der kan opstå i batchprocesser, da denne reaktion producerer meget reaktive og farlige azidmellemprodukter [317], [318]. Indledningsvis blev reaktionen optimeret til cycloaddition af phenylacetylen og iodethan (Skema 1 - Cycloaddition af phenylacetylen og iodethan) (se fig. 5).
(Øverst til venstre) Skematisk illustration af den opsætning, der bruges til at inkorporere en 3DP-reaktor i et flowsystem (øverst til højre) opnået fra det optimerede (nederst) skema i Huisgen 57 cycloadditionsskemaet mellem phenylacetylen og iodethan til optimering og viser de optimerede konverteringshastighedsparametre for reaktionen.
Ved at kontrollere reaktanternes opholdstid i reaktorens katalytiske sektion og omhyggeligt overvåge reaktionstemperaturen med en direkte integreret termoelementsensor, kan reaktionsbetingelserne hurtigt og præcist optimeres med et minimum af tid og materialer. Det blev hurtigt konstateret, at den højeste konvertering blev opnået ved hjælp af en opholdstid på 15 minutter og en reaktionstemperatur på 150°C. Det kan ses ud fra koefficientplottet i MODDE-softwaren, at både opholdstiden og reaktionstemperaturen betragtes som vigtige betingelser for modellen. Kørsel af den indbyggede optimizer ved hjælp af disse valgte betingelser skaber et sæt reaktionsbetingelser designet til at maksimere produktets toparealer, samtidig med at udgangsmaterialets toparealer reduceres. Denne optimering gav en konvertering på 53% af triazolproduktet, hvilket præcist matchede modellens forudsigelse på 54%.