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Additive Fertigung verändert die Art und Weise, wie Forscher und Industrielle chemische Geräte entwerfen und herstellen, um ihre spezifischen Anforderungen zu erfüllen. In diesem Artikel berichten wir über das erste Beispiel eines Durchflussreaktors, der durch Laminierung einer massiven Metallplatte mit direkt integrierten katalytischen Teilen und Sensorelementen mittels Ultraschall-Additivfertigung (UAM) hergestellt wurde. Die UAM-Technologie überwindet nicht nur viele der derzeitigen Einschränkungen der additiven Fertigung chemischer Reaktoren, sondern erweitert auch die Möglichkeiten solcher Geräte erheblich. Eine Reihe biologisch wichtiger 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazolverbindungen wurde mithilfe der UAM-Chemieanlage erfolgreich synthetisiert und durch eine Cu-vermittelte 1,3-dipolare Huisgen-Cycloaddition optimiert. Durch die einzigartigen Eigenschaften von UAM und kontinuierlicher Durchflussverarbeitung kann das Gerät laufende Reaktionen katalysieren und Echtzeit-Feedback zur Überwachung und Optimierung der Reaktionen liefern.
Aufgrund ihrer erheblichen Vorteile gegenüber der Massenchemie ist die Durchflusschemie ein wichtiges und wachsendes Forschungsfeld sowohl im akademischen als auch im industriellen Umfeld, da sie die Selektivität und Effizienz chemischer Synthesen steigern kann. Dies reicht von der Bildung einfacher organischer Moleküle1 bis hin zu pharmazeutischen Verbindungen2,3 und Naturprodukten4,5,6. Über 50 % der Reaktionen in der Feinchemie- und Pharmaindustrie profitieren von kontinuierlicher Durchflusschemie7.
In den letzten Jahren gibt es einen wachsenden Trend, dass Gruppen herkömmliche Glasgeräte oder Geräte für die Durchflusschemie durch anpassbare chemische „Reaktoren“8 ersetzen möchten. Das iterative Design, die schnelle Fertigung und die dreidimensionalen (3D) Fähigkeiten dieser Methoden sind für all jene nützlich, die ihre Geräte für bestimmte Reaktionen, Geräte oder Bedingungen anpassen möchten. Bislang konzentrierte sich diese Arbeit fast ausschließlich auf die Verwendung von polymerbasierten 3D-Drucktechniken wie Stereolithografie (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 und Tintenstrahldruck7,15, 16. Die mangelnde Zuverlässigkeit und Fähigkeit solcher Geräte, ein breites Spektrum chemischer Reaktionen/Analysen17, 18, 19, 20 durchzuführen, ist ein wesentlicher limitierender Faktor für die breitere Anwendung von AM in diesem Bereich17, 18, 19, 20.
Aufgrund der zunehmenden Nutzung der Durchflusschemie und der damit verbundenen vorteilhaften Eigenschaften müssen bessere Techniken erforscht werden, die es Anwendern ermöglichen, Durchflussreaktionsgefäße mit verbesserten chemischen und analytischen Eigenschaften herzustellen. Diese Methoden sollten es Anwendern ermöglichen, aus einer Reihe hochfester oder funktionaler Materialien auszuwählen, die unter unterschiedlichsten Reaktionsbedingungen eingesetzt werden können. Darüber hinaus sollten sie verschiedene analytische Ergebnisse des Geräts ermöglichen, um die Überwachung und Kontrolle der Reaktion zu ermöglichen.
Ein additives Fertigungsverfahren, das zur Entwicklung kundenspezifischer chemischer Reaktoren eingesetzt werden kann, ist die Ultraschall-Additive Fertigung (UAM). Dieses Verfahren zur Festkörperlaminierung von Blechen wendet Ultraschallschwingungen auf dünne Metallfolien an, um diese Schicht für Schicht bei minimaler volumetrischer Erwärmung und hohem plastischen Fließverhalten miteinander zu verbinden 21, 22, 23. Im Gegensatz zu den meisten anderen AM-Technologien lässt sich UAM direkt in die subtraktive Fertigung integrieren, ein sogenanntes Hybridfertigungsverfahren, bei dem periodisches CNC-Fräsen oder Lasern vor Ort die Endform der zu verbindenden Materialschicht bestimmt 24, 25. Dadurch entfällt die Problematik der Entfernung von Restmaterial aus kleinen Flüssigkeitskanälen, wie sie bei Pulver-Flüssigkeits-AM-Systemen häufig auftritt 26, 27, 28. Diese Gestaltungsfreiheit erstreckt sich auch auf die Auswahl der verfügbaren Materialien – UAM kann Kombinationen thermisch ähnlicher und unähnlicher Materialien in einem einzigen Prozessschritt verbinden. Durch die Auswahl von Materialkombinationen über den Schmelzprozess hinaus können die mechanischen und chemischen Anforderungen spezifischer Anwendungen besser erfüllt werden. Neben der Festkörperbindung tritt beim Ultraschallbonden auch die hohe Fließfähigkeit von Kunststoffen bei relativ niedrigen Temperaturen auf29,30,31,32,33. Diese einzigartige Eigenschaft von UAM ermöglicht die beschädigungsfreie Platzierung mechanischer/thermischer Elemente zwischen Metallschichten. Eingebettete UAM-Sensoren ermöglichen durch integrierte Analyse die Übermittlung von Echtzeitinformationen vom Gerät an den Benutzer.
Frühere Arbeiten der Autoren32 zeigten, dass sich mit dem UAM-Verfahren metallische 3D-Mikrofluidstrukturen mit eingebetteten Sensorfunktionen erzeugen lassen. Dieses Gerät dient ausschließlich Überwachungszwecken. Dieser Artikel präsentiert das erste Beispiel eines mittels UAM hergestellten mikrofluidischen chemischen Reaktors, eines aktiven Geräts, das chemische Synthesen mit strukturell integrierten katalytischen Materialien nicht nur steuert, sondern auch induziert. Das Gerät vereint mehrere Vorteile der UAM-Technologie bei der Herstellung chemischer 3D-Geräte, wie z. B. die Möglichkeit, ein vollständiges 3D-Design direkt von einem CAD-Modell in ein Produkt umzuwandeln; die Mehrmaterialfertigung für eine Kombination aus hoher Wärmeleitfähigkeit und katalytischen Materialien sowie direkt zwischen den Reaktantenströmen eingebettete Wärmesensoren zur präzisen Steuerung und Regelung der Reaktionstemperatur. Um die Funktionalität des Reaktors zu demonstrieren, wurde eine Bibliothek pharmazeutisch wichtiger 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazolverbindungen mittels kupferkatalysierter 1,3-dipolarer Huisgen-Cycloaddition synthetisiert. Diese Arbeit zeigt, wie der Einsatz von Materialwissenschaften und computergestütztem Design durch interdisziplinäre Forschung neue Möglichkeiten und Chancen für die Chemie eröffnen kann.
Alle Lösungsmittel und Reagenzien wurden von Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI oder Fischer Scientific bezogen und ohne vorherige Reinigung verwendet. 1H- und 13C-NMR-Spektren, aufgenommen bei 400 bzw. 100 MHz, wurden mit einem JEOL ECS-400 400 MHz-Spektrometer oder einem Bruker Avance II 400 MHz-Spektrometer mit CDCl3 oder (CD3)2SO als Lösungsmittel aufgenommen. Alle Reaktionen wurden mit der Durchflusschemie-Plattform Uniqsis FlowSyn durchgeführt.
UAM wurde zur Herstellung aller Geräte in dieser Studie verwendet. Die Technologie wurde 1999 erfunden, und ihre technischen Details, Betriebsparameter und Entwicklungen seit ihrer Erfindung können anhand der folgenden veröffentlichten Materialien untersucht werden: 34, 35, 36, 37. Das Gerät (Abb. 1) wurde mit einem leistungsstarken 9-kW-SonicLayer 4000®-UAM-System (Fabrisonic, Ohio, USA) implementiert. Die für das Durchflussgerät ausgewählten Materialien waren Cu-110 und Al 6061. Cu-110 hat einen hohen Kupfergehalt (mindestens 99,9 % Kupfer) und ist somit ein guter Kandidat für kupferkatalysierte Reaktionen. Es wird daher als „aktive Schicht“ im Mikroreaktor verwendet. Al 6061 O wird als „Massivmaterial“ verwendet, sowie als Interkalationsschicht, die für die Analyse verwendet wurde; Interkalation von zusätzlichen Legierungsbestandteilen und geglühter Zustand in Kombination mit einer Cu-110-Schicht. Erwies sich als chemisch stabil mit den in dieser Arbeit verwendeten Reagenzien. Al 6061 O in Kombination mit Cu-110 wird auch als kompatible Materialkombination für UAM angesehen und ist daher ein geeignetes Material für diese Studie38,42. Diese Geräte sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Schritte zur Reaktorherstellung (1) Substrat aus Aluminiumlegierung 6061 (2) Herstellung des unteren Kanals aus Kupferfolie (3) Einfügen von Thermoelementen zwischen den Schichten (4) Oberer Kanal (5) Einlass und Auslass (6) Monolithischer Reaktor.
Die Designphilosophie des Fluidkanals besteht darin, durch einen gewundenen Pfad die Distanz des Fluids im Chip zu vergrößern und gleichzeitig die Chipgröße handhabbar zu halten. Diese vergrößerte Distanz ist erwünscht, um die Kontaktzeit zwischen Katalysator und Reaktant zu erhöhen und hervorragende Produktausbeuten zu erzielen. Die Chips verwenden 90°-Bögen an den Enden eines geraden Pfads, um eine turbulente Mischung innerhalb des Geräts44 zu erzeugen und die Kontaktzeit der Flüssigkeit mit der Oberfläche (Katalysator) zu erhöhen. Um die erreichbare Mischung weiter zu verbessern, umfasst das Design des Reaktors zwei Reaktanteneinlässe, die vor dem Eintritt in den Mischwendelabschnitt in einem Y-Verbinder zusammengefasst sind. Der dritte Eingang, der den Fluss auf halbem Weg kreuzt, ist im Plan für zukünftige mehrstufige Synthesereaktionen enthalten.
Alle Kanäle haben ein quadratisches Profil (keine Kegelwinkel), das das Ergebnis des regelmäßigen CNC-Fräsens ist, mit dem die Kanalgeometrie erzeugt wurde. Die Kanalabmessungen sind so gewählt, dass sie eine (für einen Mikroreaktor) hohe Volumenausbeute bieten, aber dennoch klein genug sind, um die Interaktion mit der Oberfläche (Katalysatoren) für die meisten der enthaltenen Flüssigkeiten zu ermöglichen. Die geeignete Größe basiert auf den Erfahrungen der Autoren mit Geräten zur Metall-Flüssigkeits-Reaktion. Die Innenabmessungen des endgültigen Kanals betrugen 750 µm x 750 µm und das Gesamtvolumen des Reaktors betrug 1 ml. Ein eingebauter Anschluss (1/4″-28 UNF-Gewinde) ist im Design enthalten, um eine einfache Verbindung des Geräts mit handelsüblichen Durchflusschemie-Geräten zu ermöglichen. Die Kanalgröße wird durch die Dicke des Folienmaterials, seine mechanischen Eigenschaften und die bei Ultraschall verwendeten Verbindungsparameter begrenzt. Ab einer bestimmten Breite „sackt“ das Material in den erzeugten Kanal „durch“. Da es derzeit kein spezifisches Modell für diese Berechnung gibt, wird die maximale Kanalbreite für ein gegebenes Material und Design experimentell ermittelt. In diesem Fall führt eine Breite von 750 µm nicht zu einer Durchbiegung.
Die Form (quadratisch) des Kanals wird mit einem Vierkantfräser bestimmt. Form und Größe der Kanäle können auf CNC-Maschinen mit verschiedenen Schneidwerkzeugen verändert werden, um unterschiedliche Durchflussraten und -eigenschaften zu erzielen. Ein Beispiel für die Erstellung eines gekrümmten Kanals mit einem 125-µm-Werkzeug findet sich in Monaghan45. Bei flacher Folienschicht ergibt sich beim Auftragen des Folienmaterials auf die Kanäle eine ebene (quadratische) Oberfläche. In dieser Arbeit wurde eine quadratische Kontur verwendet, um die Kanalsymmetrie zu erhalten.
Während einer programmierten Produktionspause sind zwischen der oberen und unteren Kanalgruppe Thermoelement-Temperatursensoren (Typ K) direkt im Gerät eingebaut (Abb. 1 – Stufe 3). Diese Thermoelemente können Temperaturänderungen von -200 bis 1350 °C regeln.
Der Metallabscheidungsprozess wird vom UAM-Horn mit 25,4 mm breiter und 150 µm dicker Metallfolie durchgeführt. Diese Folienschichten sind in einer Reihe nebeneinander liegender Streifen verbunden, um den gesamten Baubereich abzudecken. Die Größe des abgeschiedenen Materials ist größer als das Endprodukt, da der Subtraktionsprozess die endgültige, saubere Form erzeugt. Mittels CNC-Bearbeitung werden die Außen- und Innenkonturen des Geräts bearbeitet, wodurch eine Oberflächengüte des Geräts und der Kanäle erreicht wird, die den gewählten Werkzeug- und CNC-Prozessparametern entspricht (in diesem Beispiel ca. 1,6 µm Ra). Kontinuierliche Ultraschall-Materialspritz- und Bearbeitungszyklen werden während des gesamten Herstellungsprozesses des Geräts eingesetzt, um die Maßgenauigkeit zu gewährleisten und das fertige Teil der Präzision des CNC-Feinfräsens zu entsprechen. Die Breite des für dieses Gerät verwendeten Kanals ist so gering, dass das Folienmaterial im Flüssigkeitskanal nicht durchhängt, sodass der Kanal einen quadratischen Querschnitt aufweist. Mögliche Lücken im Folienmaterial und die Parameter des UAM-Prozesses wurden vom Fertigungspartner (Fabrisonic LLC, USA) experimentell ermittelt.
Studien haben gezeigt, dass an der Schnittstelle 46, 47 der UAM-Verbindung ohne zusätzliche Wärmebehandlung nur eine geringe Diffusion von Elementen stattfindet, sodass sich bei den Geräten in dieser Arbeit die Cu-110-Schicht weiterhin von der Al 6061-Schicht unterscheidet und sich dramatisch verändert.
Installieren Sie einen vorkalibrierten Gegendruckregler (BPR) bei 250 psi (1724 kPa) hinter dem Reaktor und pumpen Sie Wasser mit einer Geschwindigkeit von 0,1 bis 1 ml min-1 durch den Reaktor. Der Reaktordruck wurde mithilfe des im System integrierten FlowSyn-Druckmessumformers überwacht, um sicherzustellen, dass das System einen konstanten, gleichmäßigen Druck aufrechterhalten konnte. Potentielle Temperaturgradienten im Durchflussreaktor wurden getestet, indem nach Unterschieden zwischen den im Reaktor integrierten Thermoelementen und den in der Heizplatte des FlowSyn-Chips integrierten Thermoelementen gesucht wurde. Dies wird erreicht, indem die programmierte Heizplattentemperatur in 25-°C-Schritten zwischen 100 und 150 °C geändert und alle Unterschiede zwischen der programmierten und der aufgezeichneten Temperatur überwacht werden. Dies wurde mithilfe des Datenloggers tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) und der zugehörigen PicoLog-Software erreicht.
Die Bedingungen für die Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan wurden optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan). Diese Optimierung erfolgte mithilfe einer vollfaktoriellen Versuchsplanung (DOE) mit Temperatur und Verweilzeit als Variablen bei einem festgelegten Alkin-Azid-Verhältnis von 1:2.
Es wurden separate Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), Iodethan (0,25 M, DMF) und Phenylacetylen (0,125 M, DMF) hergestellt. Jeweils 1,5 ml der Lösungen wurden gemischt und mit der gewünschten Flussrate und Temperatur durch den Reaktor gepumpt. Die Modellantwort wurde als Verhältnis der Peakfläche des Triazolprodukts zur Ausgangssubstanz Phenylacetylen berechnet und mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Zur Gewährleistung der Konsistenz der Analyse wurden alle Reaktionen unmittelbar nach Verlassen des Reaktors durchgeführt. Die für die Optimierung ausgewählten Parameterbereiche sind in Tabelle 2 dargestellt.
Alle Proben wurden mit einem Chromaster HPLC-System (VWR, PA, USA) analysiert, das aus einer quaternären Pumpe, einem Säulenofen, einem UV-Detektor mit variabler Wellenlänge und einem automatischen Probengeber besteht. Die Säule war eine Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, 5 µm Partikelgröße, bei 40 °C temperiert. Das Lösungsmittel war isokratisches Methanol:Wasser 50:50 bei einer Flussrate von 1,5 ml/min. Das Injektionsvolumen betrug 5 µl, die Detektorwellenlänge 254 nm. Die prozentuale Peakfläche der DOE-Probe wurde ausschließlich aus den Peakflächen der restlichen Alkine und Triazole berechnet. Die Zugabe des Ausgangsmaterials ermöglicht die Identifizierung der entsprechenden Peaks.
Die Kombination der Ergebnisse der Reaktoranalyse mit der MODDE DOE-Software (Umetrics, Malmö, Schweden) ermöglichte eine gründliche Trendanalyse der Ergebnisse und die Bestimmung der optimalen Reaktionsbedingungen für diese Cycloaddition. Durch Ausführen des integrierten Optimierers und Auswählen aller wichtigen Modellterme werden Reaktionsbedingungen erstellt, die die Peakfläche des Produkts maximieren und gleichzeitig die Peakfläche des Acetylen-Ausgangsmaterials verringern.
Die Oxidation der Kupferoberfläche in der katalytischen Reaktionskammer wurde durch die Verwendung einer Wasserstoffperoxidlösung (36 %) erreicht, die vor der Synthese jeder Triazolverbindung durch die Reaktionskammer floss (Flussrate = 0,4 ml min-1, Verweilzeit = 2,5 min). Bibliothek.
Nachdem die optimalen Bedingungen ermittelt worden waren, wurden sie auf eine Reihe von Acetylen- und Halogenalkanderivaten angewendet, um die Zusammenstellung einer kleinen Synthesebibliothek zu ermöglichen und so die Möglichkeit zu schaffen, diese Bedingungen auf eine größere Palette potenzieller Reagenzien anzuwenden (Abb. 1). 2).
Bereiten Sie separate Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), Halogenalkanen (0,25 M, DMF) und Alkinen (0,125 M, DMF) vor. Aliquote von 3 ml jeder Lösung wurden gemischt und mit einer Geschwindigkeit von 75 µl/min und einer Temperatur von 150 °C durch den Reaktor gepumpt. Das gesamte Volumen wurde in einem Fläschchen gesammelt und mit 10 ml Ethylacetat verdünnt. Die Probenlösung wurde mit 3 × 10 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, dann wurden die organischen Schichten vereinigt, mit 3 × 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Proben wurden durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt, bevor sie durch eine Kombination aus HPLC, 1H-NMR, 13C-NMR und hochauflösender Massenspektrometrie (HR-MS) analysiert wurden.
Alle Spektren wurden mit einem Thermofischer Precision Orbitrap-Massenspektrometer mit ESI als Ionisationsquelle aufgenommen. Alle Proben wurden mit Acetonitril als Lösungsmittel hergestellt.
Die DC-Analyse wurde auf Silicaplatten mit Aluminiumsubstrat durchgeführt. Die Platten wurden mittels UV-Licht (254 nm) oder Vanillinfärbung und Erhitzen visualisiert.
Alle Proben wurden mit einem VWR Chromaster-System (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Großbritannien) analysiert, das mit einem Autosampler, einer binären Pumpe mit Säulenofen und einem Einzelwellenlängendetektor ausgestattet war. Es wurde eine ACE Equivalence 5 C18-Säule (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schottland) verwendet.
Injektionen (5 µl) wurden direkt aus dem verdünnten Rohreaktionsgemisch (1:10-Verdünnung) durchgeführt und mit Wasser:Methanol (50:50 oder 70:30) analysiert, mit Ausnahme einiger Proben mit einem 70:30-Lösungsmittelsystem (gekennzeichnet als Sternnummer ) bei einer Flussrate von 1,5 ml/min. Die Säule wurde bei 40 °C gehalten. Die Wellenlänge des Detektors beträgt 254 nm.
Die Peakfläche in Prozent der Probe wurde aus der Peakfläche des restlichen Alkins, nur des Triazolprodukts, berechnet, und die Einführung des Ausgangsmaterials ermöglichte die Identifizierung der entsprechenden Peaks.
Alle Proben wurden mit Thermo iCAP 6000 ICP-OES analysiert. Alle Kalibrierstandards wurden mit einer 1000 ppm Cu-Standardlösung in 2%iger Salpetersäure (SPEX Certi Prep) hergestellt. Alle Standards wurden in einer Lösung aus 5% DMF und 2% HNO3 hergestellt, und alle Proben wurden 20-fach mit einer Probenlösung aus DMF-HNO3 verdünnt.
UAM nutzt Ultraschall-Metallschweißen als Methode zum Verbinden der Metallfolie, aus der die Endbaugruppe hergestellt wird. Beim Ultraschall-Metallschweißen wird ein vibrierendes Metallwerkzeug (Horn oder Ultraschallhorn genannt) verwendet, um Druck auf die zu verbindende Folie/zuvor verfestigte Schicht auszuüben/das Material durch Vibrationen zu verfestigen. Für den Dauerbetrieb hat die Sonotrode eine zylindrische Form und rollt über die Materialoberfläche, wobei sie die gesamte Fläche verklebt. Durch Druck und Vibration können die Oxide auf der Materialoberfläche reißen. Konstanter Druck und Vibration können die Rauheit des Materials zerstören 36 . Enger Kontakt mit lokaler Hitze und Druck führt dann zu einer Festphasenbindung an den Materialgrenzflächen; er kann zudem den Zusammenhalt durch Veränderung der Oberflächenenergie fördern 48 . Die Art des Verbindungsmechanismus überwindet viele der Probleme, die mit der variablen Schmelztemperatur und den Hochtemperatureffekten anderer additiver Fertigungstechnologien verbunden sind. Dies ermöglicht die direkte Verbindung (d. h. ohne Oberflächenmodifikation, Füllstoffe oder Klebstoffe) mehrerer Schichten unterschiedlicher Materialien zu einer einzigen verfestigten Struktur.
Der zweite günstige Faktor für CAM ist der hohe Grad an plastischem Fließen, der in metallischen Werkstoffen selbst bei niedrigen Temperaturen, d. h. weit unterhalb des Schmelzpunkts metallischer Werkstoffe, beobachtet wird. Die Kombination aus Ultraschallschwingungen und Druck bewirkt eine starke lokale Korngrenzenmigration und Rekristallisation ohne den signifikanten Temperaturanstieg, der traditionell mit Schüttgütern verbunden ist. Bei der Herstellung der Endbaugruppe kann dieses Phänomen genutzt werden, um aktive und passive Komponenten Schicht für Schicht zwischen Metallfolienschichten einzubetten. Elemente wie Glasfaser 49, Verstärkung 46, Elektronik 50 und Thermoelemente (diese Arbeit) wurden erfolgreich in UAM-Strukturen integriert, um aktive und passive Verbundbaugruppen zu schaffen.
In dieser Arbeit wurden sowohl unterschiedliche Materialbindungsfähigkeiten als auch UAM-Interkalationsfähigkeiten genutzt, um einen idealen Mikroreaktor für die katalytische Temperaturkontrolle zu schaffen.
Verglichen mit Palladium (Pd) und anderen häufig verwendeten Metallkatalysatoren hat die Cu-Katalyse mehrere Vorteile: (i) Wirtschaftlich gesehen ist Cu billiger als viele andere in der Katalyse verwendete Metalle und stellt daher eine attraktive Option für die chemische Industrie dar. (ii) Das Spektrum der Cu-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen erweitert sich und scheint in gewisser Weise eine Ergänzung zu Pd51, 52, 53-basierten Methoden zu sein. (iii) Cu-katalysierte Reaktionen funktionieren gut in Abwesenheit anderer Liganden. Diese Liganden sind häufig strukturell einfach und kostengünstig, falls gewünscht, während die in der Pd-Chemie verwendeten Liganden häufig komplex, teuer und luftempfindlich sind. (iv) Cu ist besonders bekannt für seine Fähigkeit, Alkine in Synthesen zu binden, wie etwa bei der von Sonogashira entwickelten bimetallischen katalysierten Kupplung und Cycloaddition mit Aziden (Klick-Chemie). (v) Cu kann auch die Arylierung einiger Nukleophile in Ullmann-Reaktionen fördern.
Kürzlich wurden Beispiele für die Heterogenisierung all dieser Reaktionen in Gegenwart von Cu(0) demonstriert. Dies ist größtenteils auf die Pharmaindustrie und den zunehmenden Fokus auf die Rückgewinnung und Wiederverwendung von Metallkatalysatoren zurückzuführen55,56.
Die 1,3-dipolare Cycloaddition zwischen Acetylen und Azid zu 1,2,3-Triazol, die erstmals in den 1960er Jahren von Huisgen vorgeschlagen wurde57, gilt als synergistische Demonstrationsreaktion. Die resultierenden 1,2,3-Triazolfragmente sind aufgrund ihrer biologischen Anwendungen und Verwendung in verschiedenen Therapeutika als Pharmakophor in der Arzneimittelforschung von besonderem Interesse58.
Diese Reaktion erlangte erneute Aufmerksamkeit, als Sharpless und andere das Konzept der „Klick-Chemie“59 einführten. Der Begriff „Klick-Chemie“ beschreibt eine robuste und selektive Reihe von Reaktionen zur schnellen Synthese neuer Verbindungen und kombinatorischer Bibliotheken unter Verwendung heteroatomarer Bindungen (CXC)60. Der synthetische Reiz dieser Reaktionen liegt in den hohen Ausbeuten, die mit ihnen verbunden sind. Die Bedingungen sind einfach, die Beständigkeit gegenüber Sauerstoff und Wasser sowie die Produkttrennung sind problemlos61.
Die klassische 1,3-Dipol-Huisgen-Cycloaddition fällt nicht in die Kategorie der „Klick-Chemie“. Medal und Sharpless zeigten jedoch, dass diese Azid-Alkin-Kupplung in Gegenwart von Cu(I) 107–108 Sekunden lang abläuft, während die Geschwindigkeit der nichtkatalytischen 1,3-Dipol-Cycloaddition 62,63 deutlich erhöht ist. Dieser fortschrittliche Reaktionsmechanismus benötigt weder Schutzgruppen noch harsche Reaktionsbedingungen und ermöglicht im Laufe der Zeit eine nahezu vollständige Umsetzung und Selektivität zu 1,4-disubstituierten 1,2,3-Triazolen (Anti-1,2,3-Triazolen) (Abb. 3).
Isometrische Ergebnisse konventioneller und kupferkatalysierter Huisgen-Cycloadditionen. Cu(I)-katalysierte Huisgen-Cycloadditionen ergeben ausschließlich 1,4-disubstituierte 1,2,3-Triazole, während thermisch induzierte Huisgen-Cycloadditionen typischerweise 1,4- und 1,5-Triazole ergeben, ein 1:1-Gemisch von Azol-Stereoisomeren.
Die meisten Protokolle beinhalten die Reduktion stabiler Cu(II)-Quellen, wie beispielsweise die Reduktion von CuSO4 oder der Cu(II)/Cu(0)-Verbindung in Kombination mit Natriumsalzen. Im Vergleich zu anderen metallkatalysierten Reaktionen bietet die Verwendung von Cu(I) den Hauptvorteil, kostengünstig und einfach zu handhaben zu sein.
Kinetische und Isotopenstudien von Worrell et al. 65 zeigten, dass bei terminalen Alkinen zwei Äquivalente Kupfer an der Aktivierung der Reaktivität jedes Moleküls gegenüber Azid beteiligt sind. Der vorgeschlagene Mechanismus verläuft über einen sechsgliedrigen Kupfermetallring, der durch die Koordination von Azid an σ-gebundenes Kupferacetylid mit π-gebundenem Kupfer als stabilem Donorliganden gebildet wird. Kupfertriazolylderivate entstehen durch Ringkontraktion, gefolgt von einer Protonenzersetzung zu Triazolprodukten und schließen den Katalysezyklus.
Während die Vorteile von Durchflusschemiegeräten gut dokumentiert sind, besteht der Wunsch, analytische Werkzeuge in diese Systeme zu integrieren, um eine Echtzeit-Prozessüberwachung vor Ort zu ermöglichen.66,67 UAM hat sich als geeignete Methode für die Entwicklung und Herstellung sehr komplexer 3D-Durchflussreaktoren aus katalytisch aktiven, wärmeleitenden Materialien mit direkt eingebetteten Sensorelementen erwiesen (Abb. 4).
Aluminium-Kupfer-Flussreaktor, hergestellt mittels Ultraschall-Additive-Fertigung (UAM), mit komplexer innerer Kanalstruktur, integrierten Thermoelementen und einer katalytischen Reaktionskammer. Zur Visualisierung der inneren Flüssigkeitswege wird außerdem ein transparenter, mittels Stereolithografie hergestellter Prototyp gezeigt.
Um sicherzustellen, dass Reaktoren für zukünftige organische Reaktionen geeignet sind, müssen Lösungsmittel sicher über ihren Siedepunkt erhitzt werden. Sie werden Druck- und Temperaturtests unterzogen. Die Druckprüfung zeigte, dass das System auch bei erhöhtem Druck (1,7 MPa) einen stabilen und konstanten Druck aufrechterhält. Hydrostatische Tests wurden bei Raumtemperatur mit H2O als Flüssigkeit durchgeführt.
Der Anschluss des eingebauten Thermoelements (Abbildung 1) an den Temperaturdatenlogger zeigte, dass die Thermoelementtemperatur 6 °C (± 1 °C) unter der im FlowSyn-System programmierten Temperatur lag. Normalerweise verdoppelt ein Temperaturanstieg von 10 °C die Reaktionsrate, sodass ein Temperaturunterschied von nur wenigen Graden die Reaktionsrate signifikant ändern kann. Dieser Unterschied ist auf den Temperaturverlust im gesamten RDB zurückzuführen, der durch die hohe Temperaturleitfähigkeit der im Herstellungsprozess verwendeten Materialien entsteht. Diese thermische Drift ist konstant und kann daher beim Einrichten der Ausrüstung berücksichtigt werden, um sicherzustellen, dass während der Reaktion genaue Temperaturen erreicht und gemessen werden. Somit erleichtert dieses Online-Überwachungstool eine genaue Kontrolle der Reaktionstemperatur und trägt zu einer präziseren Prozessoptimierung und Entwicklung optimaler Bedingungen bei. Diese Sensoren können auch verwendet werden, um exotherme Reaktionen zu erkennen und unkontrollierte Reaktionen in groß angelegten Systemen zu verhindern.
Der in diesem Artikel vorgestellte Reaktor ist das erste Beispiel für die Anwendung der UAM-Technologie bei der Herstellung chemischer Reaktoren und behebt mehrere wesentliche Einschränkungen, die derzeit mit dem AM/3D-Druck dieser Geräte verbunden sind, wie z. B.: (i) Überwindung der bekannten Probleme bei der Verarbeitung von Kupfer- oder Aluminiumlegierungen (ii) verbesserte interne Kanalauflösung im Vergleich zu Pulverbettschmelzverfahren (PBF) wie selektivem Laserschmelzen (SLM)25,69, schlechter Materialfluss und raue Oberflächenstruktur26, (iii) niedrigere Verarbeitungstemperatur, die den direkten Anschluss von Sensoren ermöglicht, was bei der Pulverbetttechnologie nicht möglich ist, (v) Überwindung der schlechten mechanischen Eigenschaften und der Empfindlichkeit polymerbasierter Komponenten gegenüber verschiedenen gängigen organischen Lösungsmitteln17,19.
Die Funktionalität des Reaktors wurde durch eine Reihe von Kupfer-katalysierten Alkinazid-Cycloadditionen unter kontinuierlichen Durchflussbedingungen demonstriert (Abb. 2). Der in Abb. 4 gezeigte ultraschallgedruckte Kupferreaktor wurde in ein kommerzielles Durchflusssystem integriert und zur Synthese einer Azidbibliothek verschiedener 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazole durch eine temperaturkontrollierte Reaktion von Acetylen und Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natriumchlorid verwendet (Abb. 3). Der kontinuierliche Durchflussansatz verringert die Sicherheitsprobleme, die bei Batch-Prozessen auftreten können, da bei dieser Reaktion hochreaktive und gefährliche Azid-Zwischenprodukte entstehen [317], [318]. Ursprünglich wurde die Reaktion für die Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan) (siehe Abb. 5).
(Oben links) Schema des Aufbaus, der zum Integrieren eines 3DP-Reaktors in ein Strömungssystem (oben rechts) verwendet wurde, das aus dem optimierten (unteren) Schema des Huisgen-57-Cycloadditionsschemas zwischen Phenylacetylen und Iodethan zur Optimierung gewonnen wurde und die optimierten Umwandlungsratenparameter der Reaktion zeigt.
Durch Steuerung der Verweilzeit der Reaktanten im katalytischen Abschnitt des Reaktors und sorgfältige Überwachung der Reaktionstemperatur mit einem direkt integrierten Thermoelementsensor können die Reaktionsbedingungen mit einem Minimum an Zeit und Material schnell und genau optimiert werden. Es zeigte sich schnell, dass die höchste Umwandlung bei einer Verweilzeit von 15 Minuten und einer Reaktionstemperatur von 150 °C erreicht wurde. Aus dem Koeffizientendiagramm der MODDE-Software lässt sich erkennen, dass sowohl die Verweilzeit als auch die Reaktionstemperatur als wichtige Bedingungen des Modells gelten. Durch Ausführen des integrierten Optimierers unter diesen ausgewählten Bedingungen wird ein Satz von Reaktionsbedingungen erstellt, die darauf ausgelegt sind, die Peakflächen des Produkts zu maximieren und gleichzeitig die Peakflächen des Ausgangsmaterials zu verringern. Diese Optimierung ergab eine Umwandlung des Triazolprodukts von 53 %, was genau der Modellvorhersage von 54 % entsprach.