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Die additive Fertigung verändert die Art und Weise, wie Forscher und Industrielle chemische Geräte entsprechend ihren spezifischen Anforderungen entwerfen und herstellen.In diesem Artikel berichten wir über das erste Beispiel eines Strömungsreaktors, der durch Laminierung eines massiven Metallblechs mit Ultraschall-Additivfertigung (UAM) mit direkt integrierten katalytischen Teilen und Sensorelementen gebildet wurde.Die UAM-Technologie überwindet nicht nur viele der Einschränkungen, die derzeit mit der additiven Fertigung chemischer Reaktoren verbunden sind, sondern erweitert auch die Fähigkeiten solcher Geräte erheblich.Eine Reihe biologisch wichtiger 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazolverbindungen wurde erfolgreich durch eine Cu-vermittelte 1,3-dipolare Huisgen-Cycloadditionsreaktion mithilfe der UAM-Chemieanlage synthetisiert und optimiert.Mithilfe der einzigartigen Eigenschaften von UAM und der kontinuierlichen Flussverarbeitung ist das Gerät in der Lage, laufende Reaktionen zu katalysieren und Echtzeit-Feedback zur Überwachung und Optimierung von Reaktionen bereitzustellen.
Aufgrund ihrer erheblichen Vorteile gegenüber der Massenchemie ist die Durchflusschemie aufgrund ihrer Fähigkeit, die Selektivität und Effizienz der chemischen Synthese zu steigern, ein wichtiges und wachsendes Feld sowohl im akademischen als auch im industriellen Umfeld.Dies reicht von der Bildung einfacher organischer Moleküle1 bis hin zu pharmazeutischen Verbindungen2,3 und Naturstoffen4,5,6.Über 50 % der Reaktionen in der Feinchemie- und Pharmaindustrie können von einem kontinuierlichen Fluss profitieren7.
In den letzten Jahren gab es einen wachsenden Trend von Gruppen, die traditionelle Glasgeräte oder Geräte für die Durchflusschemie durch anpassungsfähige chemische „Reaktoren“ ersetzen wollten8.Das iterative Design, die schnelle Herstellung und die dreidimensionalen (3D) Fähigkeiten dieser Methoden sind nützlich für diejenigen, die ihre Geräte für eine bestimmte Reihe von Reaktionen, Geräten oder Bedingungen anpassen möchten.Bisher konzentrierte sich diese Arbeit fast ausschließlich auf den Einsatz polymerbasierter 3D-Drucktechniken wie Stereolithographie (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 und Tintenstrahldruck7,15., 16. Die mangelnde Zuverlässigkeit und Fähigkeit solcher Geräte zur Durchführung einer Vielzahl chemischer Reaktionen/Analysen17, 18, 19, 20 ist ein wesentlicher limitierender Faktor für die breitere Anwendung von AM in diesem Bereich17, 18, 19, 20.
Aufgrund des zunehmenden Einsatzes der Strömungschemie und der mit AM verbundenen günstigen Eigenschaften müssen bessere Techniken erforscht werden, die es Benutzern ermöglichen, Strömungsreaktionsgefäße mit verbesserter Chemie und verbesserten Analysefähigkeiten herzustellen.Diese Methoden sollten es Benutzern ermöglichen, aus einer Reihe hochfester oder funktioneller Materialien auszuwählen, die unter einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen eingesetzt werden können, und außerdem verschiedene Formen der analytischen Ausgabe des Geräts ermöglichen, um die Überwachung und Kontrolle der Reaktion zu ermöglichen.
Ein additives Fertigungsverfahren, das zur Entwicklung maßgeschneiderter chemischer Reaktoren eingesetzt werden kann, ist die Ultraschall-Additive Fertigung (UAM).Diese Festkörper-Blechlaminierungsmethode wendet Ultraschallschwingungen auf dünne Metallfolien an, um sie Schicht für Schicht mit minimaler volumetrischer Erwärmung und einem hohen Grad an plastischem Fließen miteinander zu verbinden 21, 22, 23. Im Gegensatz zu den meisten anderen AM-Technologien kann UAM direkt in die subtraktive Produktion integriert werden, die als hybrider Herstellungsprozess bekannt ist, bei dem periodisches In-situ-Fräsen mit numerischer Steuerung (CNC) oder Laserbearbeitung die Nettoform der Schicht aus verbundenem Material bestimmt 24, 25. Dies bedeutet, dass der Benutzer nicht auf die Probleme beschränkt ist verbunden mit der Entfernung von restlichem Originalbaumaterial aus kleinen Flüssigkeitskanälen, was bei Pulver- und Flüssigkeitssystemen häufig der Fall ist AM26,27,28.Diese Gestaltungsfreiheit erstreckt sich auch auf die Wahl der verfügbaren Materialien – UAM kann Kombinationen thermisch ähnlicher und unähnlicher Materialien in einem einzigen Prozessschritt verbinden.Durch die Auswahl von Materialkombinationen über den Schmelzprozess hinaus können die mechanischen und chemischen Anforderungen spezifischer Anwendungen besser erfüllt werden.Ein weiteres Phänomen, das beim Ultraschallkleben auftritt, ist neben der festen Verbindung die hohe Fließfähigkeit von Kunststoffmaterialien bei relativ niedrigen Temperaturen29,30,31,32,33.Diese einzigartige Eigenschaft von UAM ermöglicht die Platzierung mechanischer/thermischer Elemente zwischen Metallschichten ohne Beschädigung.Eingebettete UAM-Sensoren können durch integrierte Analysen die Bereitstellung von Echtzeitinformationen vom Gerät zum Benutzer erleichtern.
Frühere Arbeiten der Autoren32 zeigten die Fähigkeit des UAM-Prozesses, metallische 3D-Mikrofluidikstrukturen mit eingebetteten Sensorfunktionen zu erzeugen.Dieses Gerät dient ausschließlich Überwachungszwecken.In diesem Artikel wird das erste Beispiel eines von UAM hergestellten mikrofluidischen chemischen Reaktors vorgestellt, einem aktiven Gerät, das die chemische Synthese mit strukturell integrierten katalytischen Materialien nicht nur steuert, sondern auch induziert.Das Gerät vereint mehrere Vorteile der UAM-Technologie bei der Herstellung chemischer 3D-Geräte, wie zum Beispiel: die Möglichkeit, einen vollständigen 3D-Entwurf direkt aus einem CAD-Modell (Computer Aided Design) in ein Produkt umzuwandeln;Multimaterialfertigung für eine Kombination aus hochwärmeleitfähigen und katalytischen Materialien sowie direkt zwischen den Reaktantenströmen eingebettete Wärmesensoren zur präzisen Steuerung und Steuerung der Reaktionstemperatur.Um die Funktionalität des Reaktors zu demonstrieren, wurde eine Bibliothek pharmazeutisch wichtiger 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazolverbindungen durch kupferkatalysierte 1,3-dipolare Huisgen-Cycloaddition synthetisiert.Diese Arbeit zeigt, wie der Einsatz von Materialwissenschaften und computergestütztem Design durch interdisziplinäre Forschung neue Möglichkeiten und Chancen für die Chemie eröffnen kann.
Alle Lösungsmittel und Reagenzien wurden von Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI oder Fischer Scientific gekauft und ohne vorherige Reinigung verwendet.1H- und 13C-NMR-Spektren, aufgezeichnet bei 400 bzw. 100 MHz, wurden mit einem JEOL ECS-400 400 MHz-Spektrometer oder einem Bruker Avance II 400 MHz-Spektrometer mit CDCl3 oder (CD3)2SO als Lösungsmittel erhalten.Alle Reaktionen wurden mit der Flow-Chemie-Plattform Uniqsis FlowSyn durchgeführt.
UAM wurde zur Herstellung aller Geräte in dieser Studie verwendet.Die Technologie wurde 1999 erfunden und ihre technischen Details, Betriebsparameter und Entwicklungen seit ihrer Erfindung können anhand der folgenden veröffentlichten Materialien untersucht werden34,35,36,37.Das Gerät (Abb. 1) wurde mit einem leistungsstarken 9 kW SonicLayer 4000® UAM-System (Fabrisonic, Ohio, USA) implementiert.Als Materialien für die Durchflussvorrichtung wurden Cu-110 und Al 6061 ausgewählt. Cu-110 hat einen hohen Kupfergehalt (mindestens 99,9 % Kupfer), was es zu einem guten Kandidaten für kupferkatalysierte Reaktionen macht und daher als „aktive Schicht im Inneren des Mikroreaktors“ verwendet wird.Als „Bulk“-Material wird Al 6061 O verwendet.sowie die zur Analyse verwendete Interkalationsschicht;Einlagerung von Hilfslegierungskomponenten und geglühter Zustand in Kombination mit einer Cu-110-Schicht.Es wurde festgestellt, dass es mit den in dieser Arbeit verwendeten Reagenzien chemisch stabil ist.Al 6061 O in Kombination mit Cu-110 gilt ebenfalls als kompatible Materialkombination für UAM und ist daher ein geeignetes Material für diese Studie38,42.Diese Geräte sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Schritte zur Reaktorherstellung (1) 6061-Aluminiumlegierungssubstrat (2) Herstellung des unteren Kanals aus Kupferfolie (3) Einfügung von Thermoelementen zwischen Schichten (4) Oberer Kanal (5) Einlass und Auslass (6) Monolithischer Reaktor.
Die Philosophie des Flüssigkeitskanaldesigns besteht darin, einen gewundenen Weg zu verwenden, um die von der Flüssigkeit innerhalb des Chips zurückgelegte Strecke zu vergrößern und gleichzeitig eine überschaubare Chipgröße beizubehalten.Diese Abstandsvergrößerung ist wünschenswert, um die Kontaktzeit zwischen Katalysator und Reaktant zu verlängern und hervorragende Produktausbeuten zu erzielen.Die Chips verwenden 90°-Bögen an den Enden eines geraden Pfades, um eine turbulente Vermischung innerhalb des Geräts44 zu induzieren und die Kontaktzeit der Flüssigkeit mit der Oberfläche (Katalysator) zu verlängern.Um die erreichbare Durchmischung weiter zu verbessern, umfasst die Konstruktion des Reaktors zwei Reaktanteneinlässe, die in einer Y-Verbindung kombiniert sind, bevor sie in den Mischschlangenabschnitt gelangen.Der dritte Eingang, der den Fluss nach der Hälfte seiner Aufenthaltszeit kreuzt, ist im Plan für zukünftige mehrstufige Synthesereaktionen enthalten.
Alle Kanäle haben ein quadratisches Profil (keine Verjüngungswinkel), was das Ergebnis der periodischen CNC-Fräsbearbeitung zur Erstellung der Kanalgeometrie ist.Die Kanalabmessungen werden so gewählt, dass sie eine hohe volumetrische Ausbeute (für einen Mikroreaktor) bieten, aber dennoch klein genug sind, um die Wechselwirkung mit der Oberfläche (Katalysatoren) für die meisten darin enthaltenen Flüssigkeiten zu erleichtern.Die geeignete Größe basiert auf den bisherigen Erfahrungen der Autoren mit Metall-Flüssigkeits-Reaktionsgeräten.Die Innenabmessungen des letzten Kanals betrugen 750 µm x 750 µm und das Gesamtreaktorvolumen betrug 1 ml.Das Design umfasst einen integrierten Anschluss (1/4″-28 UNF-Gewinde), um eine einfache Verbindung des Geräts mit handelsüblichen Durchflusschemiegeräten zu ermöglichen.Die Kanalgröße wird durch die Dicke des Folienmaterials, seine mechanischen Eigenschaften und die beim Ultraschall verwendeten Verbindungsparameter begrenzt.Ab einer bestimmten Materialbreite „sackt“ das Material in den erzeugten Kanal hinein.Derzeit gibt es kein spezifisches Modell für diese Berechnung, daher wird die maximale Kanalbreite für ein bestimmtes Material und Design experimentell ermittelt. In diesem Fall führt eine Breite von 750 µm nicht zu einem Durchhang.
Die Form (Quadrat) des Kanals wird mit einem Vierkantschneider bestimmt.Form und Größe der Kanäle können auf CNC-Maschinen mithilfe verschiedener Schneidwerkzeuge verändert werden, um unterschiedliche Durchflussraten und Eigenschaften zu erzielen.Ein Beispiel für die Erstellung eines gekrümmten Kanals mit einem 125-µm-Werkzeug finden Sie in Monaghan45.Wenn die Folienschicht flach aufgetragen wird, ergibt sich beim Auftragen des Folienmaterials auf die Kanäle eine flache (quadratische) Oberfläche.In dieser Arbeit wurde eine quadratische Kontur verwendet, um die Kanalsymmetrie zu bewahren.
Während einer programmierten Produktionspause werden Thermoelement-Temperatursensoren (Typ K) direkt in das Gerät zwischen der oberen und unteren Kanalgruppe eingebaut (Abb. 1 – Stufe 3).Diese Thermoelemente können Temperaturänderungen von -200 bis 1350 °C steuern.
Der Metallabscheidungsprozess wird vom UAM-Horn unter Verwendung einer 25,4 mm breiten und 150 Mikrometer dicken Metallfolie durchgeführt.Diese Folienschichten werden in einer Reihe aneinandergrenzender Streifen verbunden, um die gesamte Baufläche abzudecken.Die Größe des abgeschiedenen Materials ist größer als das Endprodukt, da durch den Subtraktionsprozess die endgültige saubere Form entsteht.Mithilfe der CNC-Bearbeitung werden die Außen- und Innenkonturen der Ausrüstung bearbeitet, was zu einer Oberflächenbeschaffenheit der Ausrüstung und Kanäle führt, die den ausgewählten Werkzeug- und CNC-Prozessparametern entspricht (in diesem Beispiel etwa 1,6 µm Ra).Während des gesamten Herstellungsprozesses des Geräts werden kontinuierliche Ultraschall-Materialspritz- und Bearbeitungszyklen eingesetzt, um sicherzustellen, dass die Maßgenauigkeit erhalten bleibt und das fertige Teil die Präzisionsniveaus des CNC-Feinfräsens erfüllt.Die Breite des für dieses Gerät verwendeten Kanals ist klein genug, um sicherzustellen, dass das Folienmaterial im Flüssigkeitskanal nicht „durchhängt“, sodass der Kanal einen quadratischen Querschnitt hat.Mögliche Lücken im Folienmaterial und die Parameter des UAM-Prozesses wurden vom Fertigungspartner (Fabrisonic LLC, USA) experimentell ermittelt.
Studien haben gezeigt, dass an der Grenzfläche 46, 47 der UAM-Verbindung ohne zusätzliche Wärmebehandlung nur eine geringe Diffusion von Elementen stattfindet, sodass sich bei den Geräten in dieser Arbeit die Cu-110-Schicht von der Al 6061-Schicht unterscheidet und sich dramatisch verändert.
Installieren Sie einen vorkalibrierten Gegendruckregler (BPR) bei 250 psi (1724 kPa) stromabwärts des Reaktors und pumpen Sie Wasser mit einer Geschwindigkeit von 0,1 bis 1 ml min-1 durch den Reaktor.Der Reaktordruck wurde mithilfe des in das System integrierten FlowSyn-Druckwandlers überwacht, um sicherzustellen, dass das System einen konstanten Druck aufrechterhalten konnte.Mögliche Temperaturgradienten im Durchflussreaktor wurden getestet, indem nach Unterschieden zwischen den im Reaktor eingebauten Thermoelementen und den in der Heizplatte des FlowSyn-Chips eingebauten Thermoelementen gesucht wurde.Dies wird erreicht, indem die programmierte Heizplattentemperatur in 25-°C-Schritten zwischen 100 und 150 °C geändert und etwaige Unterschiede zwischen der programmierten und der aufgezeichneten Temperatur überwacht werden.Dies wurde mit dem Datenlogger tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) und der dazugehörigen PicoLog-Software erreicht.
Die Bedingungen für die Cycloadditionsreaktion von Phenylacetylen und Jodethan werden optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Jodethan, Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Jodethan).Diese Optimierung wurde mithilfe eines vollständig faktoriellen Versuchsplanungsansatzes (DOE) durchgeführt, bei dem Temperatur und Verweilzeit als Variablen verwendet wurden und das Alkin:Azid-Verhältnis auf 1:2 festgelegt wurde.
Es wurden getrennte Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), Jodethan (0,25 M, DMF) und Phenylacetylen (0,125 M, DMF) hergestellt.Ein 1,5-ml-Aliquot jeder Lösung wurde gemischt und mit der gewünschten Durchflussrate und Temperatur durch den Reaktor gepumpt.Die Reaktion des Modells wurde als Verhältnis der Peakfläche des Triazolprodukts zum Ausgangsmaterial Phenylacetylen angenommen und mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt.Aus Gründen der Konsistenz der Analyse wurden alle Reaktionen unmittelbar nach Verlassen des Reaktionsgemischs aus dem Reaktor durchgeführt.Die zur Optimierung ausgewählten Parameterbereiche sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Alle Proben wurden mit einem Chromaster-HPLC-System (VWR, PA, USA) analysiert, das aus einer quaternären Pumpe, einem Säulenofen, einem UV-Detektor mit variabler Wellenlänge und einem Autosampler bestand.Bei der Säule handelte es sich um eine Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, 5 µm Partikelgröße, gehalten bei 40 °C.Das Lösungsmittel war isokratisches Methanol:Wasser 50:50 mit einer Durchflussrate von 1,5 ml·min-1.Das Injektionsvolumen betrug 5 μl und die Detektorwellenlänge betrug 254 nm.Die prozentuale Peakfläche für die DOE-Probe wurde nur aus den Peakflächen der restlichen Alkin- und Triazolprodukte berechnet.Die Zugabe des Ausgangsmaterials ermöglicht die Identifizierung der entsprechenden Peaks.
Die Kombination der Ergebnisse der Reaktoranalyse mit der MODDE DOE-Software (Umetrics, Malmö, Schweden) ermöglichte eine gründliche Trendanalyse der Ergebnisse und die Bestimmung der optimalen Reaktionsbedingungen für diese Cycloaddition.Durch Ausführen des integrierten Optimierers und Auswählen aller wichtigen Modellterme werden eine Reihe von Reaktionsbedingungen erstellt, die darauf ausgelegt sind, die Peakfläche des Produkts zu maximieren und gleichzeitig die Peakfläche für das Acetylen-Einsatzmaterial zu verringern.
Die Oxidation der Kupferoberfläche in der katalytischen Reaktionskammer wurde mithilfe einer Wasserstoffperoxidlösung (36 %) erreicht, die vor der Synthese jeder Triazolverbindung durch die Reaktionskammer floss (Durchflussrate = 0,4 ml min-1, Verweilzeit = 2,5 min).Bibliothek.
Nachdem die optimalen Bedingungen ermittelt worden waren, wurden sie auf eine Reihe von Acetylen- und Halogenalkanderivaten angewendet, um die Zusammenstellung einer kleinen Synthesebibliothek zu ermöglichen und so die Möglichkeit zu schaffen, diese Bedingungen auf eine breitere Palette potenzieller Reagenzien anzuwenden (Abb. 1).2).
Bereiten Sie separate Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), Haloalkanen (0,25 M, DMF) und Alkinen (0,125 M, DMF) vor.Aliquote von 3 ml jeder Lösung wurden gemischt und mit einer Geschwindigkeit von 75 µl/min und einer Temperatur von 150 °C durch den Reaktor gepumpt.Das gesamte Volumen wurde in einem Fläschchen gesammelt und mit 10 ml Ethylacetat verdünnt.Die Probenlösung wurde mit 3 x 10 ml Wasser gewaschen.Die wässrigen Schichten wurden kombiniert und mit 10 ml Ethylacetat extrahiert, dann wurden die organischen Schichten kombiniert, mit 3 × 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO 4 getrocknet und filtriert, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.Die Proben wurden durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat vor der Analyse durch eine Kombination aus HPLC, 1H-NMR, 13C-NMR und hochauflösender Massenspektrometrie (HR-MS) gereinigt.
Alle Spektren wurden mit einem Thermofischer Precision Orbitrap-Massenspektrometer mit ESI als Ionisationsquelle aufgenommen.Alle Proben wurden unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel hergestellt.
Die DC-Analyse wurde auf Silica-Platten mit einem Aluminiumsubstrat durchgeführt.Die Platten wurden mit UV-Licht (254 nm) oder Vanillin-Färbung und Erhitzen sichtbar gemacht.
Alle Proben wurden mit einem VWR Chromaster-System (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) analysiert, das mit einem Autosampler, einer binären Pumpe mit Säulenofen und einem Einzelwellenlängendetektor ausgestattet war.Es wurde eine ACE Equivalence 5 C18-Säule (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schottland) verwendet.
Injektionen (5 µl) wurden direkt aus der verdünnten rohen Reaktionsmischung (1:10-Verdünnung) durchgeführt und mit Wasser:Methanol (50:50 oder 70:30) analysiert, mit Ausnahme einiger Proben, bei denen ein 70:30-Lösungsmittelsystem (als Sternzahl bezeichnet) bei einer Flussrate von 1,5 ml/min verwendet wurde.Die Säule wurde bei 40°C gehalten.Die Wellenlänge des Detektors beträgt 254 nm.
Die prozentuale Peakfläche der Probe wurde aus der Peakfläche des restlichen Alkins, also nur des Triazolprodukts, berechnet und die Zugabe des Ausgangsmaterials ermöglichte die Identifizierung der entsprechenden Peaks.
Alle Proben wurden mit Thermo iCAP 6000 ICP-OES analysiert.Alle Kalibrierungsstandards wurden unter Verwendung einer 1000 ppm Cu-Standardlösung in 2 % Salpetersäure (SPEX Certi Prep) hergestellt.Alle Standards wurden in einer Lösung aus 5 % DMF und 2 % HNO3 hergestellt und alle Proben wurden 20-fach mit einer Probenlösung aus DMF-HNO3 verdünnt.
UAM verwendet Ultraschall-Metallschweißen als Methode zum Verbinden der Metallfolie, die zur Herstellung der Endbaugruppe verwendet wird.Beim Ultraschall-Metallschweißen wird ein vibrierendes Metallwerkzeug (Horn oder Ultraschallhorn genannt) verwendet, um durch Vibration des Materials Druck auf die zu verbindende/zuvor verfestigte Folie/zuvor verfestigte Schicht auszuüben.Für den kontinuierlichen Betrieb hat die Sonotrode eine zylindrische Form und rollt über die Oberfläche des Materials und verklebt dabei die gesamte Fläche.Bei Druck und Vibration können die Oxide auf der Materialoberfläche reißen.Ständiger Druck und Vibration können zur Zerstörung der Rauheit des Materials 36 führen.Der enge Kontakt mit lokaler Hitze und Druck führt dann zu einer festen Phasenbindung an den Materialgrenzflächen;es kann auch den Zusammenhalt fördern, indem es die Oberflächenenergie verändert48.Die Art des Bindungsmechanismus überwindet viele der Probleme, die mit der variablen Schmelztemperatur und den Hochtemperatureffekten verbunden sind, die bei anderen additiven Fertigungstechnologien erwähnt werden.Dies ermöglicht die direkte Verbindung (also ohne Oberflächenmodifikation, Füllstoffe oder Klebstoffe) mehrerer Schichten unterschiedlicher Materialien zu einer einzigen konsolidierten Struktur.
Der zweite günstige Faktor für CAM ist das hohe Maß an plastischem Fließen, das bei metallischen Werkstoffen bereits bei niedrigen Temperaturen, also deutlich unterhalb des Schmelzpunkts metallischer Werkstoffe, beobachtet wird.Die Kombination aus Ultraschallschwingungen und Druck führt zu einem hohen Maß an lokaler Korngrenzenwanderung und Rekristallisation ohne den erheblichen Temperaturanstieg, der traditionell mit Schüttgütern verbunden ist.Bei der Erstellung der Endbaugruppe kann dieses Phänomen genutzt werden, um aktive und passive Komponenten Schicht für Schicht zwischen Schichten aus Metallfolie einzubetten.Elemente wie optische Fasern 49, Verstärkung 46, Elektronik 50 und Thermoelemente (diese Arbeit) wurden erfolgreich in UAM-Strukturen integriert, um aktive und passive Verbundbaugruppen zu schaffen.
In dieser Arbeit wurden sowohl unterschiedliche Materialbindungsfähigkeiten als auch UAM-Interkalationsfähigkeiten genutzt, um einen idealen Mikroreaktor für die katalytische Temperaturkontrolle zu schaffen.
Im Vergleich zu Palladium (Pd) und anderen häufig verwendeten Metallkatalysatoren bietet die Cu-Katalyse mehrere Vorteile: (i) Aus wirtschaftlicher Sicht ist Cu billiger als viele andere in der Katalyse verwendete Metalle und daher eine attraktive Option für die chemische Industrie. (ii) Das Spektrum der Cu-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen erweitert sich und scheint die auf Pd51, 52, 53 basierenden Methoden in gewisser Weise zu ergänzen. (iii) Cu-katalysierte Reaktionen funktionieren gut, wenn keine anderen Liganden vorhanden sind.Diese Liganden sind oft strukturell einfach und kostengünstig.Falls gewünscht, sind die in der Pd-Chemie verwendeten Verbindungen häufig komplex, teuer und luftempfindlich (iv) Cu, besonders bekannt für seine Fähigkeit, Alkine in der Synthese zu binden, wie z. B. Sonogashiras bimetallkatalysierte Kupplung und Cycloaddition mit Aziden (Klick-Chemie) (v) Cu kann auch die Arylierung einiger Nucleophile in Reaktionen vom Ullmann-Typ fördern.
Kürzlich wurden Beispiele für die Heterogenisierung all dieser Reaktionen in Gegenwart von Cu(0) gezeigt.Dies ist größtenteils auf die Pharmaindustrie und den wachsenden Fokus auf die Rückgewinnung und Wiederverwendung von Metallkatalysatoren zurückzuführen55,56.
Die 1,3-dipolare Cycloadditionsreaktion zwischen Acetylen und Azid zu 1,2,3-Triazol, die erstmals in den 1960er Jahren von Huisgen vorgeschlagen wurde57, gilt als synergistische Demonstrationsreaktion.Die resultierenden 1,2,3-Triazolfragmente sind aufgrund ihrer biologischen Anwendungen und ihrer Verwendung in verschiedenen therapeutischen Wirkstoffen als Pharmakophor in der Arzneimittelforschung von besonderem Interesse 58 .
Diese Reaktion erregte erneut Aufmerksamkeit, als Sharpless und andere das Konzept der „Klick-Chemie“ einführten59.Der Begriff „Klick-Chemie“ wird verwendet, um einen robusten und selektiven Satz von Reaktionen für die schnelle Synthese neuer Verbindungen und kombinatorischer Bibliotheken mithilfe heteroatomarer Bindung (CXC)60 zu beschreiben.Der synthetische Reiz dieser Reaktionen beruht auf den damit verbundenen hohen Ausbeuten.Die Bedingungen sind einfach, die Beständigkeit gegenüber Sauerstoff und Wasser und die Produkttrennung ist einfach61.
Die klassische 1,3-Dipol-Huisgen-Cycloaddition fällt nicht in die Kategorie „Klick-Chemie“.Medal und Sharpless zeigten jedoch, dass dieses Azid-Alkin-Kupplungsereignis in Gegenwart von Cu(I) 107–108 abläuft, verglichen mit einer signifikanten Beschleunigung der Geschwindigkeit der nichtkatalytischen 1,3-dipolaren Cycloaddition 62,63.Dieser fortschrittliche Reaktionsmechanismus erfordert keine Schutzgruppen oder rauen Reaktionsbedingungen und sorgt im Laufe der Zeit für eine nahezu vollständige Umwandlung und Selektivität zu 1,4-disubstituierten 1,2,3-Triazolen (Anti-1,2,3-Triazolen) (Abb. 3).
Isometrische Ergebnisse konventioneller und kupferkatalysierter Huisgen-Cycloadditionen.Cu(I)-katalysierte Huisgen-Cycloadditionen ergeben nur 1,4-disubstituierte 1,2,3-Triazole, während thermisch induzierte Huisgen-Cycloadditionen typischerweise 1,4- und 1,5-Triazole ergeben, ein 1:1-Gemisch von Azol-Stereoisomeren.
Die meisten Protokolle beinhalten die Reduktion stabiler Cu(II)-Quellen, beispielsweise die Reduktion von CuSO4 oder der Cu(II)/Cu(0)-Verbindung in Kombination mit Natriumsalzen.Im Vergleich zu anderen metallkatalysierten Reaktionen hat die Verwendung von Cu(I) den Hauptvorteil, dass es kostengünstig und einfach zu handhaben ist.
Kinetische und Isotopenstudien von Worrell et al.65 haben gezeigt, dass im Fall terminaler Alkine zwei Äquivalente Kupfer an der Aktivierung der Reaktivität jedes Moleküls gegenüber Azid beteiligt sind.Der vorgeschlagene Mechanismus verläuft über einen sechsgliedrigen Kupfermetallring, der durch die Koordination von Azid an σ-gebundenes Kupferacetylid mit π-gebundenem Kupfer als stabilem Donorliganden entsteht.Kupfertriazolylderivate entstehen durch Ringkontraktion und anschließende Protonenzersetzung unter Bildung von Triazolprodukten und schließen den Katalysezyklus.
Obwohl die Vorteile von Flow-Chemie-Geräten gut dokumentiert sind, besteht der Wunsch, Analysetools in diese Systeme zu integrieren, um eine Prozessüberwachung in Echtzeit vor Ort zu ermöglichen66,67.UAM hat sich als geeignete Methode zur Konstruktion und Herstellung sehr komplexer 3D-Strömungsreaktoren aus katalytisch aktiven, wärmeleitenden Materialien mit direkt eingebetteten Sensorelementen erwiesen (Abb. 4).
Durch Ultraschall-Additive Fertigung (UAM) hergestellter Aluminium-Kupfer-Durchflussreaktor mit komplexer interner Kanalstruktur, eingebauten Thermoelementen und einer katalytischen Reaktionskammer.Zur Visualisierung der inneren Flüssigkeitswege wird auch ein transparenter Prototyp gezeigt, der mittels Stereolithographie hergestellt wurde.
Um sicherzustellen, dass Reaktoren für zukünftige organische Reaktionen geeignet sind, müssen Lösungsmittel sicher über ihren Siedepunkt erhitzt werden;Sie sind druck- und temperaturgeprüft.Die Druckprüfung ergab, dass das System auch bei erhöhtem Druck im System (1,7 MPa) einen stabilen und konstanten Druck aufrechterhält.Hydrostatische Tests wurden bei Raumtemperatur mit H2O als Flüssigkeit durchgeführt.
Der Anschluss des eingebauten Thermoelements (Abbildung 1) an den Temperaturdatenlogger zeigte, dass die Temperatur des Thermoelements 6 °C (± 1 °C) unter der programmierten Temperatur im FlowSyn-System lag.Typischerweise verdoppelt ein Temperaturanstieg um 10 °C die Reaktionsgeschwindigkeit, sodass ein Temperaturunterschied von nur wenigen Grad die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich verändern kann.Dieser Unterschied ist auf den Temperaturverlust im gesamten Reaktordruckbehälter aufgrund der hohen Temperaturleitfähigkeit der im Herstellungsprozess verwendeten Materialien zurückzuführen.Diese thermische Drift ist konstant und kann daher beim Einrichten der Ausrüstung berücksichtigt werden, um sicherzustellen, dass während der Reaktion genaue Temperaturen erreicht und gemessen werden.Somit erleichtert dieses Online-Überwachungstool eine genaue Kontrolle der Reaktionstemperatur und trägt zu einer präziseren Prozessoptimierung und Entwicklung optimaler Bedingungen bei.Diese Sensoren können auch zur Erkennung exothermer Reaktionen und zur Verhinderung von außer Kontrolle geratenen Reaktionen in Großsystemen eingesetzt werden.
Der in diesem Artikel vorgestellte Reaktor ist das erste Beispiel für die Anwendung der UAM-Technologie bei der Herstellung chemischer Reaktoren und behebt mehrere wesentliche Einschränkungen, die derzeit mit dem AM/3D-Druck dieser Geräte verbunden sind, wie zum Beispiel: (i) Überwindung der bekannten Probleme im Zusammenhang mit der Verarbeitung von Kupfer oder Aluminiumlegierungen (ii) verbesserte interne Kanalauflösung im Vergleich zu Pulverbettschmelzverfahren (PBF) wie dem selektiven Laserschmelzen (SLM)25,69 Schlechter Materialfluss und raue Oberflächentextur26 (iii) niedrigere Verarbeitungstemperatur, was den direkten Anschluss von Sensoren erleichtert Dies ist in der Pulverbetttechnologie nicht möglich. (v) Überwindung der schlechten mechanischen Eigenschaften und der Empfindlichkeit polymerbasierter Komponenten gegenüber verschiedenen gängigen organischen Lösungsmitteln17,19.
Die Funktionalität des Reaktors wurde durch eine Reihe kupferkatalysierter Alkinazid-Cycloadditionsreaktionen unter kontinuierlichen Durchflussbedingungen demonstriert (Abb. 2).Der in Abb. gezeigte ultraschallgedruckte Kupferreaktor.4 wurde in ein kommerzielles Durchflusssystem integriert und zur Synthese einer Azidbibliothek verschiedener 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazole mithilfe einer temperaturkontrollierten Reaktion von Acetylen und Alkylgruppenhalogeniden in Gegenwart von Natriumchlorid verwendet (Abb. 3).Die Verwendung des kontinuierlichen Durchflussansatzes verringert die Sicherheitsprobleme, die bei Batch-Prozessen auftreten können, da bei dieser Reaktion hochreaktive und gefährliche Azid-Zwischenprodukte entstehen [317], [318].Ursprünglich wurde die Reaktion für die Cycloaddition von Phenylacetylen und Jodethan optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Jodethan) (siehe Abb. 5).
(Oben links) Schematische Darstellung des Aufbaus zur Einbindung eines 3DP-Reaktors in ein Strömungssystem (oben rechts), erhalten aus dem optimierten (unteren) Schema des Huisgen 57-Cycloadditionsschemas zwischen Phenylacetylen und Jodethan zur Optimierung und Darstellung der optimierten Umwandlungsratenparameter der Reaktion.
Durch die Steuerung der Verweilzeit der Reaktanten im katalytischen Abschnitt des Reaktors und die sorgfältige Überwachung der Reaktionstemperatur mit einem direkt integrierten Thermoelementsensor können die Reaktionsbedingungen schnell und genau mit minimalem Zeit- und Materialaufwand optimiert werden.Es stellte sich schnell heraus, dass der höchste Umsatz bei einer Verweilzeit von 15 Minuten und einer Reaktionstemperatur von 150 °C erreicht wurde.Aus dem Koeffizientendiagramm der MODDE-Software ist ersichtlich, dass sowohl die Verweilzeit als auch die Reaktionstemperatur als wichtige Bedingungen des Modells gelten.Wenn Sie den integrierten Optimierer unter Verwendung dieser ausgewählten Bedingungen ausführen, wird eine Reihe von Reaktionsbedingungen erstellt, die darauf ausgelegt sind, die Peakflächen des Produkts zu maximieren und gleichzeitig die Peakflächen des Ausgangsmaterials zu verringern.Diese Optimierung ergab eine Umwandlung des Triazolprodukts von 53 %, was genau der Vorhersage des Modells von 54 % entsprach.