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Die additive Fertigung verändert die Art und Weise, wie Forscher und Industrielle chemische Geräte entwerfen und herstellen, um ihren spezifischen Anforderungen gerecht zu werden. In dieser Arbeit berichten wir über das erste Beispiel eines Durchflussreaktors, der durch die Festkörper-Metallblech-Laminierungstechnik Ultraschall-Additive Fertigung (UAM) mit direkt integrierten katalytischen Teilen und Sensorelementen gebildet wurde. Die UAM-Technologie überwindet nicht nur viele der Einschränkungen, die derzeit mit der additiven Fertigung chemischer Reaktoren verbunden sind, sondern erhöht auch die Leistungsfähigkeit solcher Geräte erheblich. Eine Reihe biologisch wichtiger 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazolverbindungen wurde erfolgreich durchgeführt synthetisiert und optimiert durch eine Cu-vermittelte Huisgen-1,3-dipolare Cycloadditionsreaktion unter Verwendung eines UAM-Chemieaufbaus. Durch die Nutzung der einzigartigen Eigenschaften von UAM und der kontinuierlichen Flussverarbeitung ist das Gerät in der Lage, laufende Reaktionen zu katalysieren und gleichzeitig Echtzeit-Feedback für die Reaktionsüberwachung und -optimierung bereitzustellen.
Aufgrund ihrer erheblichen Vorteile gegenüber der Massenchemie ist die Flusschemie ein wichtiges und wachsendes Feld sowohl im akademischen als auch im industriellen Umfeld, da sie die Selektivität und Effizienz der chemischen Synthese steigern kann. Dies reicht von der einfachen Bildung organischer Moleküle1 bis hin zu pharmazeutischen Verbindungen2,3 und Naturprodukten4,5,6.Mehr als 50 % der Reaktionen in der Feinchemie- und Pharmaindustrie können vom Einsatz der kontinuierlichen Durchflussverarbeitung profitieren7.
In den letzten Jahren gab es einen wachsenden Trend von Gruppen, die herkömmliche Glaswaren oder Geräte für die Durchflusschemie durch anpassbare „Reaktionsgefäße“ für die additive Fertigung (AM) in der Chemie ersetzen wollten.8 Das iterative Design, die schnelle Produktion und die dreidimensionalen (3D) Fähigkeiten dieser Techniken sind von Vorteil für diejenigen, die ihre Geräte an einen bestimmten Satz von Reaktionen, Geräten oder Bedingungen anpassen möchten. Bislang konzentrierte sich diese Arbeit fast ausschließlich auf die Verwendung polymerbasierter 3D-Drucktechniken wie Stereolithographie (SL)9,10,11, verschmolzen Ablagerungsmodellierung (FDM)8,12,13,14 und Tintenstrahldruck 7, 15, 16. Der Mangel an Robustheit und Fähigkeit solcher Geräte, ein breites Spektrum chemischer Reaktionen/Analysen durchzuführen17, 18, 19, 20 ist ein wesentlicher limitierender Faktor für eine breitere Implementierung von AM in diesem Bereich17, 18, 19, 20.
Aufgrund des zunehmenden Einsatzes der Strömungschemie und der mit AM verbundenen günstigen Eigenschaften besteht ein Bedarf an der Erforschung fortschrittlicherer Techniken, die es Benutzern ermöglichen, Strömungsreaktionsgefäße mit verbesserten chemischen und analytischen Fähigkeiten herzustellen. Diese Techniken sollten es Benutzern ermöglichen, aus einer Reihe äußerst robuster oder funktioneller Materialien auszuwählen, die für ein breites Spektrum an Reaktionsbedingungen geeignet sind, und gleichzeitig verschiedene Formen der analytischen Ausgabe des Geräts zu ermöglichen, um die Reaktionsüberwachung und -steuerung zu ermöglichen.
Ein additiver Herstellungsprozess, der das Potenzial für die Entwicklung kundenspezifischer chemischer Reaktoren hat, ist die Ultraschall-Additive Fertigung (UAM). Diese Festkörper-Blechlaminierungstechnik wendet Ultraschallschwingungen auf dünne Metallfolien an, um sie Schicht für Schicht mit minimaler Massenerwärmung und einem hohen Grad an plastischem Fließen miteinander zu verbinden 21, 22, 23. Im Gegensatz zu den meisten anderen AM-Technologien kann UAM direkt in die subtraktive Fertigung integriert werden, die als hybrider Herstellungsprozess bekannt ist und bei dem in situ periodisches CNC-Fräsen oder Lasern eingesetzt wird Durch die maschinelle Bearbeitung wird die Nettoform einer Schicht aus gebundenem Material definiert 24, 25. Dies bedeutet, dass der Benutzer nicht durch die Probleme eingeschränkt ist, die mit der Entfernung von restlichem Rohbaumaterial aus kleinen Fluidkanälen verbunden sind, was häufig bei Pulver- und Flüssigkeits-AM-Systemen der Fall ist26,27,28. Diese Gestaltungsfreiheit erstreckt sich auch auf die verfügbaren Materialauswahlen – UAM kann thermisch ähnliche und unterschiedliche Materialkombinationen in einem einzigen Prozessschritt verbinden. Die Auswahl von Materialkombinationen über den Schmelzprozess hinaus bedeutet, dass die mechanischen und chemischen Anforderungen spezifischer Anwendungen besser erfüllt werden können. Darüber hinaus Beim Festkörperbonden ist ein weiteres Phänomen, das beim Ultraschallbonden auftritt, der starke Fluss von Kunststoffmaterialien bei relativ niedrigen Temperaturen29,30,31,32,33. Diese einzigartige Funktion von UAM kann die Einbettung mechanischer/thermischer Elemente zwischen Metallschichten ohne Beschädigung erleichtern. In UAM eingebettete Sensoren können die Bereitstellung von Echtzeitinformationen vom Gerät an den Benutzer durch integrierte Analysen erleichtern.
Die früheren Arbeiten der Autoren32 demonstrierten die Fähigkeit des UAM-Prozesses, metallische 3D-Mikrofluidikstrukturen mit integrierten Sensorfunktionen zu erzeugen. Hierbei handelt es sich um ein reines Überwachungsgerät. In diesem Artikel wird das erste Beispiel eines von UAM hergestellten mikrofluidischen chemischen Reaktors vorgestellt;ein aktives Gerät, das die chemische Synthese durch strukturell integrierte Katalysatormaterialien nicht nur überwacht, sondern auch induziert. Das Gerät vereint mehrere Vorteile der UAM-Technologie bei der Herstellung chemischer 3D-Geräte, wie zum Beispiel: die Möglichkeit, vollständige 3D-Designs direkt aus CAD-Modellen (Computer Aided Design) in Produkte umzuwandeln;Multimaterialfertigung zur Kombination von hoher Wärmeleitfähigkeit und katalytischen Materialien;und die Einbettung von Wärmesensoren direkt zwischen den Reagenzströmen zur präzisen Überwachung und Steuerung der Reaktionstemperatur. Um die Funktionalität des Reaktors zu demonstrieren, wurde eine Bibliothek pharmazeutisch wichtiger 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazolverbindungen durch kupferkatalysierte Huisgen-1,3-dipolare Cycloaddition synthetisiert. Diese Arbeit zeigt, wie der Einsatz von Materialwissenschaften und computergestütztem Design durch multidisziplinäre Forschung neue Chancen und Möglichkeiten für die Chemie eröffnen kann.
Alle Lösungsmittel und Reagenzien wurden von Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI oder Fischer Scientific gekauft und ohne vorherige Reinigung verwendet. 1H- und 13C-NMR-Spektren, aufgezeichnet bei 400 MHz bzw. 100 MHz, wurden mit einem JEOL ECS-400 400 MHz-Spektrometer oder einem Bruker Avance II 400 MHz-Spektrometer und CDCl3 oder (CD3)2SO als Lösungsmittel erhalten. Alle Reaktionen wurden mit dem Uniqsis FlowSyn durchgeführt Flow-Chemie-Plattform.
UAM wurde zur Herstellung aller Geräte in dieser Studie verwendet. Die Technologie wurde 1999 erfunden und ihre technischen Details, Betriebsparameter und Entwicklungen seit ihrer Erfindung können anhand der folgenden veröffentlichten Materialien untersucht werden34,35,36,37. Das Gerät (Abbildung 1) wurde unter Verwendung eines Ultrahochleistungs-9-kW-SonicLayer-4000®-UAM-Systems (Fabrisonic, OH, USA) implementiert. Die für die Herstellung des Durchflussgeräts ausgewählten Materialien waren Cu-110 und Al 606 1.Cu-110 hat einen hohen Kupfergehalt (mindestens 99,9 % Kupfer), was es zu einem guten Kandidaten für kupferkatalysierte Reaktionen macht und daher als „aktive Schicht innerhalb eines Mikroreaktors“ verwendet wird.Al 6061 O wird als „Massenmaterial“ und auch als Einbettungsschicht für die Analyse verwendet;Einbettung der Legierungshilfskomponente und geglühter Zustand in Kombination mit einer Cu-110-Schicht.Al 6061 O ist ein Material, das sich als hochkompatibel mit UAM-Prozessen erwiesen hat38, 39, 40, 41 und mit den in dieser Arbeit verwendeten Reagenzien getestet und als chemisch stabil befunden wurde.Die Kombination von Al 6061 O mit Cu-110 gilt ebenfalls als kompatible Materialkombination für UAM und ist daher ein geeignetes Material für diese Studie.38,42 Diese Geräte sind in Tabelle 1 unten aufgeführt.
Phasen der Reaktorherstellung (1) Al 6061-Substrat (2) Herstellung des unteren Kanals auf Kupferfolie (3) Einbettung von Thermoelementen zwischen Schichten (4) Oberer Kanal (5) Einlass und Auslass (6) Monolithischer Reaktor.
Die Konstruktionsphilosophie des Flüssigkeitswegs besteht darin, einen gewundenen Weg zu verwenden, um die Distanz, die das Fluid innerhalb des Chips zurücklegt, zu vergrößern und gleichzeitig den Chip auf einer handhabbaren Größe zu halten. Diese Vergrößerung des Abstands ist wünschenswert, um die Wechselwirkungszeit zwischen Katalysator und Reagenz zu erhöhen und hervorragende Produktausbeuten zu erzielen. Die Chips verwenden 90°-Biegungen an den Enden des geraden Wegs, um eine turbulente Vermischung innerhalb der Vorrichtung44 zu induzieren und die Kontaktzeit der Flüssigkeit mit der Oberfläche (Katalysator) zu erhöhen. Um die erreichbare Durchmischung weiter zu erhöhen, verfügt das Reaktordesign über zwei kombinierte Reagenzeinlässe die Y-Kreuzung vor dem Eintritt in den Serpentinen-Mischabschnitt. Der dritte Einlass, der den Strom auf halbem Weg seiner Verweildauer schneidet, wird in das Design zukünftiger mehrstufiger Reaktionssynthesen einbezogen.
Alle Kanäle haben ein quadratisches Profil (keine Formschrägen), das Ergebnis der regelmäßigen CNC-Fräsarbeiten, die zur Erstellung der Kanalgeometrie verwendet wurden. Die Kanalabmessungen wurden so gewählt, dass sie (für einen Mikroreaktor) einen hohen Volumenausstoß gewährleisten und gleichzeitig klein genug sind, um Oberflächenwechselwirkungen (Katalysatoren) für die meisten der enthaltenen Flüssigkeiten zu ermöglichen. Die geeignete Größe basiert auf den früheren Erfahrungen der Autoren mit Metall-Fluid-Geräten für die Reaktion. Die Innenabmessungen des endgültigen Kanals betrugen 750 µm x 750 µm und das gesamte Reaktorvolumen betrug 1 ml .Ein integrierter Anschluss (1/4″ – 28 UNF-Gewinde) ist im Design enthalten, um eine einfache Verbindung des Geräts mit handelsüblichen Flow-Chemie-Geräten zu ermöglichen.Die Kanalgröße wird durch die Dicke des Folienmaterials, seine mechanischen Eigenschaften und die beim Ultraschall verwendeten Verbindungsparameter begrenzt.Bei einer bestimmten Breite für ein bestimmtes Material „sackt“ das Material in den erstellten Kanal hinein.Für diese Berechnung gibt es derzeit kein spezifisches Modell, daher wird die maximale Kanalbreite für ein gegebenes Material und Design experimentell ermittelt;In diesem Fall führt eine Breite von 750 μm nicht zu einem Durchhang.
Die Form (Quadrat) des Kanals wird mithilfe eines Vierkantschneiders bestimmt. Die Form und Größe der Kanäle kann durch CNC-Maschinen mit verschiedenen Schneidwerkzeugen geändert werden, um unterschiedliche Durchflussraten und Eigenschaften zu erhalten. Ein Beispiel für die Erstellung eines gekrümmten Kanals mit dem 125-μm-Werkzeug findet sich in der Arbeit von Monaghan45. Wenn die Folienschicht planar aufgetragen wird, erhält die Überlagerung des Folienmaterials über den Kanälen eine flache (quadratische) Oberfläche. In dieser Arbeit wurde ein Quadrat verwendet, um die Symmetrie des Kanals aufrechtzuerhalten Umriss verwendet wurde.
Während einer vorprogrammierten Produktionspause werden Thermoelement-Temperatursonden (Typ K) direkt in das Gerät zwischen der oberen und unteren Kanalgruppe eingebettet (Abbildung 1 – Stufe 3). Diese Thermoelemente können Temperaturänderungen von –200 bis 1350 °C überwachen.
Der Metallabscheidungsprozess wird von einem UAM-Horn unter Verwendung einer 25,4 mm breiten, 150 Mikrometer dicken Metallfolie durchgeführt. Diese Folienschichten werden in einer Reihe benachbarter Streifen verbunden, um die gesamte Baufläche abzudecken;Die Größe des abgeschiedenen Materials ist größer als das Endprodukt, da der subtraktive Prozess die endgültige Nettoform erzeugt. Mithilfe der CNC-Bearbeitung werden die Außen- und Innenkonturen der Ausrüstung bearbeitet, was zu einer Oberflächenbeschaffenheit der Ausrüstung und der Kanäle führt, die dem ausgewählten Werkzeug und den CNC-Prozessparametern entspricht (in diesem Beispiel etwa 1,6 μm Ra). Während des gesamten Herstellungsprozesses der Vorrichtung werden kontinuierliche, kontinuierliche Ultraschall-Materialabscheidungs- und Bearbeitungszyklen verwendet, um sicherzustellen, dass die Maßgenauigkeit erhalten bleibt und das fertige Teil die CNC-Fertigfräsgenauigkeitsniveaus erfüllt. Die für dieses Gerät verwendete Kanalbreite ist klein genug, um sicherzustellen, dass das Folienmaterial nicht in den Flüssigkeitskanal „durchhängt“, sodass der Kanal einen quadratischen Querschnitt behält. Mögliche Lücken im Folienmaterial und in den UAM-Prozessparametern wurden experimentell von einem Fertigungspartner (Fabrisonic LLC, USA) ermittelt.
Studien haben gezeigt, dass an der UAM-Bindungsschnittstelle 46, 47 ohne zusätzliche Wärmebehandlung nur eine geringe Elementardiffusion auftritt, sodass bei den Geräten in dieser Arbeit die Cu-110-Schicht von der Al 6061-Schicht getrennt bleibt und sich abrupt ändert.
Installieren Sie einen vorkalibrierten 250 psi (1724 kPa) Gegendruckregler (BPR) am Auslass des Reaktors und pumpen Sie Wasser mit einer Geschwindigkeit von 0,1 bis 1 ml/min durch den Reaktor. Der Reaktordruck wurde mithilfe des in FlowSyn integrierten Systemdrucksensors überwacht, um sicherzustellen, dass das System einen konstanten, konstanten Druck aufrechterhalten kann. Potenzielle Temperaturgradienten im Durchflussreaktor wurden getestet, indem etwaige Unterschiede zwischen den im Reaktor eingebetteten Thermoelementen und denen in der FlowSyn-Chip-Heizplatte ermittelt wurden. Dies wird erreicht, indem die programmierbare Heizplattentemperatur in Schritten von 25 °C zwischen 100 und 150 °C variiert und etwaige Unterschiede zwischen den programmierten und aufgezeichneten Temperaturen notiert werden. Dies wurde mit einem tc-08-Datenlogger (PicoTech, Cambridge, UK) und der dazugehörigen PicoLog-Software erreicht.
Die Reaktionsbedingungen der Cycloaddition von Phenylacetylen und Jodethan wurden optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Jodethan, Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Jodethan). Diese Optimierung wurde durch einen vollständig faktoriellen Versuchsansatz (DOE) durchgeführt, bei dem Temperatur und Verweilzeit als variable Parameter verwendet wurden, während das Alkin:Azid-Verhältnis auf 1:2 festgelegt wurde.
Es wurden getrennte Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), Jodethan (0,25 M, DMF) und Phenylacetylen (0,125 M, DMF) hergestellt. Ein 1,5-ml-Aliquot jeder Lösung wurde gemischt und mit der gewünschten Durchflussrate und Temperatur durch den Reaktor gepumpt. Die Modellreaktion wurde als Peakflächenverhältnis von Triazolprodukt zu Phenylacetylen-Ausgangsmaterial genommen und durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt ( HPLC).Um die Konsistenz der Analyse zu gewährleisten, wurden von allen Reaktionen Proben genommen, unmittelbar nachdem die Reaktionsmischung den Reaktor verlassen hatte. Die zur Optimierung ausgewählten Parameterbereiche sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Alle Proben wurden mit einem Chromaster-HPLC-System (VWR, PA, USA) analysiert, das aus einer quaternären Pumpe, einem Säulenofen, einem UV-Detektor mit variabler Wellenlänge und einem Autosampler bestand. Die Säule war eine Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 × 100 mm groß, 5 µm Partikelgröße, gehalten bei 40 °C. Das Lösungsmittel war isokratisches 50:50 Methanol:Wasser mit einer Durchflussrate von 1,5 ml.min-1. Das Injektionsvolumen betrug 5 µL und die Detektorwellenlänge betrug 254 nm. Die prozentuale Peakfläche für die DOE-Probe wurde nur aus den Peakflächen der restlichen Alkin- und Triazolprodukte berechnet. Die Injektion von Ausgangsmaterial ermöglicht die Identifizierung relevanter Peaks.
Die Kopplung der Reaktoranalyseausgabe mit der MODDE DOE-Software (Umetrics, Malmö, Schweden) ermöglichte eine gründliche Analyse der Ergebnistrends und die Bestimmung optimaler Reaktionsbedingungen für diese Cycloaddition. Durch Ausführen des integrierten Optimierers und Auswahl aller wichtigen Modellterme erhält man eine Reihe von Reaktionsbedingungen, die darauf ausgelegt sind, die Peakfläche des Produkts zu maximieren und gleichzeitig die Peakfläche für das Acetylen-Ausgangsmaterial zu reduzieren.
Die Oxidation von Oberflächenkupfer innerhalb der katalytischen Reaktionskammer wurde vor der Synthese jeder Triazol-Verbindungsbibliothek mithilfe einer Lösung von Wasserstoffperoxid (36 %) erreicht, die durch die Reaktionskammer floss (Durchflussrate = 0,4 ml min-1, Verweilzeit = 2,5 min).
Sobald ein optimaler Satz von Bedingungen identifiziert war, wurden diese auf eine Reihe von Acetylen- und Halogenalkanderivaten angewendet, um die Zusammenstellung einer kleinen Bibliothekssynthese zu ermöglichen und so die Möglichkeit zu schaffen, diese Bedingungen auf einen breiteren Bereich potenzieller Reagenzien anzuwenden (Abbildung 1).2).
Bereiten Sie getrennte Lösungen von Natriumazid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), Halogenalkanen (0,25 M, DMF) und Alkinen (0,125 M, DMF) vor. 3-ml-Aliquots jeder Lösung wurden gemischt und bei 75 µL.min-1 und 150 °C durch den Reaktor gepumpt. Das Gesamtvolumen wurde in einem Fläschchen gesammelt und mit 10 ml Ethylacetat verdünnt. Die Probenlösung wurde mit 3 gewaschen × 10 ml Wasser. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und mit 10 ml Ethylacetat extrahiert;Die organischen Schichten wurden dann kombiniert, mit 3 x 10 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Proben wurden durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt, bevor sie durch eine Kombination aus HPLC, 1H-NMR, 13C-NMR und hochauflösender Massenspektrometrie (HR-MS) analysiert wurden.
Alle Spektren wurden mit einem Präzisions-Orbitrap-Auflösungsmassenspektrometer von Thermofischer mit ESI als Ionisationsquelle aufgenommen. Alle Proben wurden mit Acetonitril als Lösungsmittel hergestellt.
Die TLC-Analyse wurde auf Aluminium-beschichteten Silica-Platten durchgeführt. Die Platten wurden durch UV-Licht (254 nm) oder Vanillin-Färbung und Erhitzen sichtbar gemacht.
Alle Proben wurden mit einem VWR Chromaster-System (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) analysiert, das mit einem Autosampler, einer Säulenofen-Binärpumpe und einem Einzelwellenlängendetektor ausgestattet war. Die verwendete Säule war eine ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schottland).
Injektionen (5 µL) wurden direkt aus der verdünnten rohen Reaktionsmischung (1:10-Verdünnung) durchgeführt und mit Wasser:Methanol (50:50 oder 70:30) analysiert, mit Ausnahme einiger Proben, die das 70:30-Lösungsmittelsystem (als Sternzahl bezeichnet) mit einer Flussrate von 1,5 ml/min verwendeten. Die Säule wurde bei 40 °C gehalten. Die Detektorwellenlänge beträgt 254 nm.
Die prozentuale Peakfläche der Probe wurde aus der Peakfläche des restlichen Alkins, nur des Triazolprodukts, berechnet und die Injektion des Ausgangsmaterials ermöglichte die Identifizierung der relevanten Peaks.
Alle Proben wurden mit einem Thermo iCAP 6000 ICP-OES analysiert. Alle Kalibrierungsstandards wurden unter Verwendung einer 1000 ppm Cu-Standardlösung in 2 % Salpetersäure (SPEX Certi Prep) hergestellt. Alle Standards wurden in 5 % DMF- und 2 % HNO3-Lösung hergestellt und alle Proben wurden 20-fach in Proben-DMF-HNO3-Lösung verdünnt.
UAM nutzt Ultraschall-Metallschweißen als Verbindungstechnik für das Metallfolienmaterial, das zum Aufbau der Endbaugruppe verwendet wird. Beim Ultraschall-Metallschweißen wird ein vibrierendes Metallwerkzeug (Horn oder Ultraschallhorn genannt) verwendet, um Druck auf die zu verbindende Folienschicht/zuvor verfestigte Schicht auszuüben, während das Material vibriert Unebenheiten des Materials kollabieren 36. Enger Kontakt mit lokal induzierter Hitze und Druck führt dann zu einer Festkörperbindung an Materialgrenzflächen;Es kann auch die Haftung durch Änderungen der Oberflächenenergie unterstützen48. Die Art des Bindungsmechanismus überwindet viele der Probleme, die mit der variablen Schmelztemperatur und den hohen Temperaturnachwirkungen verbunden sind, die bei anderen additiven Fertigungstechniken erwähnt werden. Dies ermöglicht die direkte Verbindung (d. h. ohne Oberflächenmodifikation, Füllstoffe oder Klebstoffe) mehrerer Schichten unterschiedlicher Materialien zu einer einzigen konsolidierten Struktur.
Ein zweiter günstiger Faktor für UAM ist der hohe Grad an plastischem Fließen, der in metallischen Materialien beobachtet wird, selbst bei niedrigen Temperaturen, d. Elektronik 50 und Thermoelemente (diese Arbeit) wurden alle erfolgreich in UAM-Strukturen eingebettet, um aktive und passive Verbundbaugruppen zu erstellen.
In dieser Arbeit wurden sowohl die unterschiedlichen Materialbindungs- als auch die Interkalationsmöglichkeiten von UAM genutzt, um den ultimativen Mikroreaktor zur katalytischen Temperaturüberwachung zu schaffen.
Im Vergleich zu Palladium (Pd) und anderen häufig verwendeten Metallkatalysatoren bietet die Cu-Katalyse mehrere Vorteile: (i) Aus wirtschaftlicher Sicht ist Cu kostengünstiger als viele andere in der Katalyse verwendete Metalle und stellt daher eine attraktive Option für die chemische Verarbeitungsindustrie dar. (ii) Das Spektrum der Cu-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen nimmt zu und scheint in gewisser Weise komplementär zu Pd-basierten Methoden zu sein.51,52,53 (iii) Cu-katalysierte Reaktionen funktionieren gut, wenn keine anderen Liganden vorhanden sind Liganden sind oft strukturell einfach und auf Wunsch kostengünstig, wohingegen die in der Pd-Chemie verwendeten Liganden oft komplex, teuer und luftempfindlich sind (iv) Cu, das insbesondere für seine Fähigkeit bekannt ist, Alkine in der Synthese zu binden, z. B. bimetallisch katalysierte Sonogashira-Kupplung und Cycloaddition mit Aziden (Klick-Chemie). (v) Cu ist auch in der Lage, die Arylierung mehrerer Nukleophile in Reaktionen vom Ullmann-Typ zu fördern.
Beispiele für die Heterogenisierung all dieser Reaktionen wurden kürzlich in Gegenwart von Cu(0) nachgewiesen. Dies ist größtenteils auf die pharmazeutische Industrie und den wachsenden Fokus auf die Rückgewinnung und Wiederverwendung von Metallkatalysatoren zurückzuführen55,56.
Die von Huisgen in den 1960er Jahren57 entwickelte 1,3-dipolare Cycloadditionsreaktion zwischen Acetylen und Azid zu 1,2,3-Triazol gilt als synergistische Demonstrationsreaktion. Die resultierenden 1,2,3-Triazoleinheiten sind aufgrund ihrer biologischen Anwendungen und ihrer Verwendung in verschiedenen therapeutischen Wirkstoffen als Pharmakophor auf dem Gebiet der Arzneimittelentwicklung von besonderem Interesse 58 .
Diese Reaktion rückte erneut in den Fokus, als Sharpless und andere das Konzept der „Klick-Chemie“ einführten.59 Der Begriff „Klick-Chemie“ wird verwendet, um einen robusten, zuverlässigen und selektiven Satz von Reaktionen für die schnelle Synthese neuer Verbindungen und kombinatorischer Bibliotheken über Heteroatomverknüpfung (CXC) zu beschreiben.60 Der synthetische Reiz dieser Reaktionen ergibt sich aus den damit verbundenen hohen Ausbeuten, den einfachen Reaktionsbedingungen, der Sauerstoff- und Wasserbeständigkeit und der einfachen Produkttrennung.61
Die klassische Huisgen-1,3-Dipol-Cycloaddition gehört nicht zur Kategorie der „Klick-Chemie“. Medal und Sharpless zeigten jedoch, dass dieses Azid-Alkin-Kupplungsereignis in Gegenwart von Cu(I) im Vergleich zur unkatalysierten 1,3-dipolaren Cycloaddition eine signifikante Geschwindigkeitsbeschleunigung von 107 bis 108 erfährt. disubstituierte 1,2,3-Triazole (Anti-1,2,3-Triazol) auf einer Zeitskala (Abbildung 3).
Isometrische Ergebnisse konventioneller und Kupfer-katalysierter Huisgen-Cycloadditionen. Cu(I)-katalysierte Huisgen-Cycloadditionen ergeben nur 1,4-disubstituierte 1,2,3-Triazole, während thermisch induzierte Huisgen-Cycloadditionen typischerweise 1,4- und 1,5-Triazole ergeben, 1:1-Gemisch von Stereoisomeren von Azolen.
Die meisten Protokolle beinhalten die Reduktion stabiler Cu(II)-Quellen, wie z. B. die Reduktion von CuSO4 oder die Kombination von Cu(II)/Cu(0)-Spezies mit Natriumsalzen. Im Vergleich zu anderen metallkatalysierten Reaktionen hat die Verwendung von Cu(I) den großen Vorteil, dass es kostengünstig und einfach zu handhaben ist.
Kinetische und Isotopenmarkierungsstudien von Worrell et al.65 zeigte, dass bei terminalen Alkinen zwei Äquivalente Kupfer an der Aktivierung der Reaktivität jedes Moleküls gegenüber Azid beteiligt sind. Der vorgeschlagene Mechanismus verläuft über einen sechsgliedrigen Kupfermetallring, der durch die Koordination von Azid an σ-gebundenes Kupferacetylid mit π-gebundenem Kupfer als stabilem Donorliganden gebildet wird. Triazolylkupferderivate entstehen durch Ringschrumpfung, gefolgt von Protonenzersetzung, um Triazolprodukte zu liefern und den Katalysezyklus zu schließen.
Obwohl die Vorteile von Strömungschemiegeräten gut dokumentiert sind, besteht der Wunsch, analytische Werkzeuge für die Inline-In-situ-Prozessüberwachung in diese Systeme zu integrieren66,67. UAM erwies sich als geeignete Methode für die Entwicklung und Herstellung hochkomplexer 3D-Flussreaktoren aus katalytisch aktiven, wärmeleitenden Materialien mit direkt eingebetteten Sensorelementen (Abbildung 4).
Durch Ultraschall-Additive Fertigung (UAM) hergestellter Aluminium-Kupfer-Durchflussreaktor mit komplexer interner Kanalstruktur, eingebetteten Thermoelementen und katalytischer Reaktionskammer. Zur Visualisierung interner Flüssigkeitswege wird auch ein transparenter Prototyp gezeigt, der mithilfe von Stereolithographie hergestellt wurde.
Um sicherzustellen, dass die Reaktoren für zukünftige organische Reaktionen geeignet sind, müssen Lösungsmittel sicher über den Siedepunkt erhitzt werden;Sie sind druck- und temperaturgeprüft. Der Drucktest zeigte, dass das System auch bei einem erhöhten Systemdruck (1,7 MPa) einen stabilen und konstanten Druck aufrechterhält. Der hydrostatische Test wurde bei Raumtemperatur mit H2O als Flüssigkeit durchgeführt.
Das Anschließen des eingebetteten (Abbildung 1) Thermoelements an den Temperaturdatenlogger zeigte, dass das Thermoelement 6 °C (± 1 °C) kühler war als die programmierte Temperatur im FlowSyn-System. Typischerweise führt ein Temperaturanstieg um 10 °C zu einer Verdoppelung der Reaktionsgeschwindigkeit, sodass ein Temperaturunterschied von nur wenigen Grad die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich verändern kann. Dieser Unterschied ist auf den Temperaturverlust im gesamten Reaktorkörper aufgrund der hohen thermischen Diffusionsfähigkeit der im Herstellungsprozess verwendeten Materialien zurückzuführen. Diese thermische Drift ist konsistent und kann müssen daher bei der Gerätekonfiguration berücksichtigt werden, um sicherzustellen, dass während der Reaktion genaue Temperaturen erreicht und gemessen werden. Daher erleichtert dieses Online-Überwachungstool eine genaue Kontrolle der Reaktionstemperatur und erleichtert eine genauere Prozessoptimierung und Entwicklung optimaler Bedingungen. Diese Sensoren können auch verwendet werden, um Reaktionsexothermen zu identifizieren und außer Kontrolle geratene Reaktionen in Großsystemen zu verhindern.
Der in dieser Arbeit vorgestellte Reaktor ist das erste Beispiel für die Anwendung der UAM-Technologie bei der Herstellung chemischer Reaktoren und behebt mehrere wesentliche Einschränkungen, die derzeit mit dem AM/3D-Druck dieser Geräte verbunden sind, wie zum Beispiel: (i) Überwindung der gemeldeten Probleme im Zusammenhang mit der Verarbeitung von Kupfer oder Aluminiumlegierungen (ii) verbesserte interne Kanalauflösung im Vergleich zu Pulverbettfusionstechniken (PBF) wie selektivem Laserschmelzen (SLM)25,69 Schlechter Materialfluss und raue Oberflächentextur26 (iii) Reduzierte Verarbeitungstemperatur, die das direkte Bonden von Sensoren erleichtert, was in der Pulverbetttechnologie nicht möglich ist, (v) überwindet schlechte mechanische Eigenschaften und die Empfindlichkeit von Komponenten auf Polymerbasis gegenüber einer Vielzahl gängiger organischer Lösungsmittel17,19.
Die Funktionalität des Reaktors wurde durch eine Reihe kupferkatalysierter Alkinazid-Cycloadditionsreaktionen unter kontinuierlichen Durchflussbedingungen demonstriert (Abb. 2). Der in Abbildung 4 dargestellte ultraschallgedruckte Kupferreaktor wurde in ein kommerzielles Durchflusssystem integriert und zur Synthese von Bibliothekaziden verschiedener 1,4-disubstituierter 1,2,3-Triazole über die temperaturkontrollierte Reaktion von Acetylen und Alkylgruppenhalogeniden in Gegenwart von Natriumchlorid verwendet (Abbildung 3). Die Verwendung eines kontinuierlichen Durchflussansatzes mit verdeutlicht die Sicherheitsbedenken, die bei Batch-Prozessen auftreten können, da diese Reaktion hochreaktive und gefährliche Azid-Zwischenprodukte erzeugt [317], [318]. Ursprünglich war die Reaktion für die Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan optimiert (Schema 1 – Cycloaddition von Phenylacetylen und Iodethan) (siehe Abbildung 5).
(Oben links) Schematische Darstellung des Aufbaus zur Einbindung des 3DP-Reaktors in das Strömungssystem (oben rechts), das im optimierten Schema (unten) der Huisgen-Cycloaddition 57 zwischen Phenylacetylen und Jodethan zur Optimierung erhalten wurde, und zeigt die optimierten Parameter der Reaktionsumwandlungsrate.
Durch die Steuerung der Verweilzeit der Reagenzien im katalytischen Teil des Reaktors und die genaue Überwachung der Reaktionstemperatur mit einer direkt integrierten Thermoelementsonde können die Reaktionsbedingungen schnell und genau bei minimalem Zeit- und Materialverbrauch optimiert werden. Es wurde schnell festgestellt, dass die höchsten Umsätze erzielt wurden, wenn eine Verweilzeit von 15 Minuten und eine Reaktionstemperatur von 150 °C verwendet wurden. Aus dem Koeffizientendiagramm der MODDE-Software ist ersichtlich, dass sowohl Verweilzeit als auch Reaktionstemperatur als wichtige Modellbegriffe gelten. Durch Ausführen des integrierten Optimierers unter Verwendung dieser ausgewählten Begriffe werden Ergebnisse generiert eine Reihe von Reaktionsbedingungen, die darauf ausgelegt sind, die Peakflächen des Produkts zu maximieren und gleichzeitig die Peakflächen des Ausgangsmaterials zu reduzieren. Diese Optimierung ergab eine Umwandlung des Triazolprodukts von 53 %, was der Modellvorhersage von 54 % sehr gut entsprach.
Basierend auf der Literatur, die zeigt, dass Kupfer(I)-oxid (Cu2O) bei diesen Reaktionen als wirksame katalytische Spezies auf nullwertigen Kupferoberflächen wirken kann, wurde die Fähigkeit zur Voroxidation der Reaktoroberfläche vor der Durchführung der Reaktion im Durchfluss untersucht70,71. Die Reaktion zwischen Phenylacetylen und Jodethan wurde dann erneut unter optimalen Bedingungen durchgeführt und die Ausbeuten verglichen. Es wurde beobachtet, dass diese Herstellung zu einer signifikanten Steigerung der Umwandlung des Ausgangsmaterials führte, die auf > 99 % berechnet wurde. Allerdings wurde eine Überwachung durch durchgeführt HPLC zeigte, dass diese Umwandlung die übermäßig verlängerte Reaktionszeit deutlich auf etwa 90 Minuten verkürzte, woraufhin sich die Aktivität zu stabilisieren schien und einen „stationären Zustand“ erreichte. Diese Beobachtung legt nahe, dass die Quelle der katalytischen Aktivität vom Oberflächenkupferoxid und nicht vom nullwertigen Kupfersubstrat stammt. Cu-Metall wird bei Raumtemperatur leicht oxidiert, um CuO und Cu2O zu bilden, die keine selbstschützenden Schichten sind. Dadurch entfällt die Notwendigkeit, eine zusätzliche Kupfer(II)-Quelle für die Co-Zusammensetzung hinzuzufügen71.