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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Abteilung für Kardiologie, Poliambulanza Foundation Hospital, Brescia, 2 Abteilung für Kardiologie, Katholische Universität des Heiligen Herzens von Rom, Italien Zusammenfassung: Drug-Eluting Stents (DES) minimieren die Einschränkungen von Bare-Metal-Stents (BMS) nach Percut aneöse Koronarintervention. Obwohl die Einführung des DES der zweiten Generation dieses Phänomen im Vergleich zum DES der ersten Generation offenbar abgemildert hat, bestehen weiterhin ernsthafte Bedenken hinsichtlich möglicher Spätkomplikationen der Stentimplantation, wie z. B. Stentthrombose (ST) und Stentresektion.Stenose (ISR). ST ist ein potenziell katastrophales Ereignis, das durch optimierte Stentings, neuartige Stentdesigns und duale Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie erheblich reduziert werden konnte. Der genaue Mechanismus, der ihr Auftreten erklärt, wird derzeit untersucht, und tatsächlich sind mehrere Faktoren dafür verantwortlich. Bisher galt die ISR bei BMS als Steady-State mit einem frühen Höhepunkt der Intimahyperplasie (nach 6 Monaten), gefolgt von einer Regressionsperiode von über einem Jahr. Im Gegensatz dazu zeigten sowohl klinische als auch histologische Studien zu DES Hinweise auf eine persistierende Neointosis Imalwachstum während der Langzeitnachbeobachtung, ein Phänomen, das als „Late Catch-up“-Phänomen bekannt ist. Die Auffassung, dass es sich bei ISR ​​um eine relativ harmlose klinische Erkrankung handelt, wurde kürzlich durch Beweise in Frage gestellt, dass Patienten mit ISR akute Koronarsyndrome entwickeln können. Die intrakoronare Bildgebung ist eine invasive Technik, mit der durch einen Stent implantierte atherosklerotische Plaques und Merkmale der Gefäßheilung nach dem Stent identifiziert werden können.Sie wird häufig verwendet, um die diagnostische Koronarangiographie abzuschließen und interventionelle Verfahren voranzutreiben. Die intrakoronare optische Kohärenztomographie gilt derzeit als die fortschrittlichste Bildgebungstechnik. Im Vergleich zum intravaskulären Ultraschall bietet sie eine bessere Auflösung (mindestens >10-fach) und ermöglicht eine detaillierte Charakterisierung der Oberflächenstruktur der Gefäßwand. Atherosklerose ist zum Hauptverdächtigen bei der Pathogenese des späten Stentversagens geworden. Stichworte: Koronarstent, Stentthrombose, Restenose, Neoatherosklerose
Die perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stentimplantation ist das am weitesten verbreitete Verfahren zur Behandlung symptomatischer koronarer Herzkrankheiten, und die Technik entwickelt sich ständig weiter.1 Obwohl medikamentenfreisetzende Stents (DES) die Einschränkungen von Bare-Metal-Stents (BMS) minimieren, können bei der Stentimplantation Spätkomplikationen wie Stentthrombose (ST) und In-Stent-Restenose (ISR) auftreten.Es bestehen weiterhin ernsthafte Bedenken.2-5
Wenn es sich bei ST um ein potenziell katastrophales Ereignis handelt, wurde die Erkenntnis, dass ISR eine relativ harmlose Erkrankung ist, kürzlich durch Hinweise auf ein akutes Koronarsyndrom (ACS) bei ISR-Patienten in Frage gestellt.4
Heutzutage gilt die intrakoronare optische Kohärenztomographie (OCT)6-9 als modernste Bildgebungstechnik und bietet eine bessere Auflösung als intravaskulärer Ultraschall (IVUS). „In vivo“-Bildgebungsstudien10-12 zeigen im Einklang mit histologischen Befunden einen „neuen“ Mechanismus der Gefäßreaktion nach Stentimplantation mit de novo „Neoatherosklerose“ bei BMS und DES.
1964 beschrieben Charles Theodore Dotter und Melvin P. Judkins die erste Angioplastie. 1978 führte Andreas Gruntzig die erste Ballonangioplastie (einfache alte Ballonangioplastie) durch;Es war eine revolutionäre Behandlung, hatte jedoch die Nachteile eines akuten Gefäßverschlusses und einer Restenose.13 Dies war der Auslöser für die Entdeckung von Koronarstents: Puel und Sigwart setzten 1986 den ersten Koronarstent ein und stellten einen Stent zur Verfügung, der einen akuten Gefäßverschluss und einen späten systolischen Rückzug verhindern sollte.14 Obwohl diese ersten Stents einen plötzlichen Gefäßverschluss verhinderten, verursachten sie schwere Endothelschäden und Entzündungen. Später folgten zwei bahnbrechende Studien, der belgisch-niederländische Stentversuch 1 5 und die Stent-Restenosis-Studie 16 befürworteten die Sicherheit des Stentings mit dualer Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) und/oder geeigneten Einsatztechniken.17,18 Nach diesen Versuchen kam es zu einem deutlichen Anstieg der Anzahl der durchgeführten PCIs.
Allerdings wurde das Problem der iatrogenen neointimalen In-Stent-Hyperplasie nach der BMS-Platzierung schnell erkannt, was bei 20–30 % der behandelten Läsionen zu ISR führte. Im Jahr 2001 wurde DES eingeführt19, um die Notwendigkeit einer Restenose und erneuten Intervention zu minimieren. DESs haben das Vertrauen von Kardiologen gestärkt und ermöglichen die Behandlung einer zunehmenden Anzahl komplexer Läsionen, von denen früher angenommen wurde, dass sie durch Bypass-Transplantation der Koronararterien behoben werden könnten. Im Jahr 2005 80–90 % aller PCIs gingen mit DES einher.
Alles hat seine Nachteile, und seit 2005 sind die Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von DES der „ersten Generation“ gestiegen, und Stents der neuen Generation wie 20,21 wurden entwickelt und eingeführt.22 Seitdem haben die Bemühungen zur Verbesserung der Stentleistung schnell zugenommen, und es wurden immer wieder neue, überraschende Technologien entdeckt und schnell auf den Markt gebracht.
BMS ist ein dünnes Drahtgeflechtrohr. Nach ersten Erfahrungen mit der „Wall“-Halterung, der Gianturco-Roubin-Halterung und der Palmaz-Schatz-Halterung sind mittlerweile viele verschiedene BMS erhältlich.
Drei verschiedene Designs sind möglich: Spule, röhrenförmiges Netz und geschlitztes Rohr. Spulendesigns bestehen aus Metalldrähten oder -streifen, die zu einer kreisförmigen Spulenform geformt sind;Bei röhrenförmigen Netzkonstruktionen sind die Drähte in einem Netz zu einem Rohr zusammengewickelt.Schlitzrohrkonstruktionen bestehen aus lasergeschnittenen Metallrohren. Diese Geräte unterscheiden sich in der Zusammensetzung (Edelstahl, Nichrom, Kobalt-Chrom), dem strukturellen Design (verschiedene Strebenmuster und -breiten, Durchmesser und Längen, radiale Stärke, Röntgenopazität) und den Einführungssystemen (selbstexpandierend oder ballonexpandierbar).
Im Allgemeinen besteht das neue BMS aus einer Kobalt-Chrom-Legierung, was zu dünneren Streben mit verbesserter Navigationsfähigkeit führt und gleichzeitig die mechanische Festigkeit beibehält.
Sie bestehen aus einer Stentplattform aus Metall (normalerweise Edelstahl) und sind mit einem Polymer beschichtet, das antiproliferative und/oder entzündungshemmende Therapeutika freisetzt.
Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin) wurde ursprünglich als Antimykotikum entwickelt. Sein Wirkungsmechanismus beruht auf der Blockierung des Fortschreitens des Zellzyklus, indem es den Übergang von der G1-Phase zur S-Phase blockiert und die Bildung von Neointima hemmt. Im Jahr 2001 zeigte die „erste beim Menschen“-Erfahrung mit SES vielversprechende Ergebnisse, die zur Entwicklung des Cypher-Stents führten.23 Große Studien zeigten seine Wirksamkeit bei der Verhinderung von ISR.24
Paclitaxel war ursprünglich für Eierstockkrebs zugelassen, aber seine starken zytostatischen Eigenschaften – das Medikament stabilisiert Mikrotubuli während der Mitose, führt zum Stillstand des Zellzyklus und hemmt die Neointimalbildung – machen es zur Verbindung für Taxus Express PES. Die TAXUS V- und VI-Studien zeigten die langfristige Wirksamkeit von PES bei hochriskanten, komplexen koronaren Herzkrankheiten.25,26 Die darauffolgende TAXUS Liberté enthielt eine Edelstahlplattform für eine einfachere Verabreichung.
Schlüssige Beweise aus zwei systematischen Übersichten und Metaanalysen legen nahe, dass SES gegenüber PES einen Vorteil hat, da die ISR- und Zielgefäßrevaskularisierungsrate (TVR) geringer ist und in der PES-Kohorte ein Trend zu einem Anstieg des akuten Myokardinfarkts (AMI) besteht.27,28
Geräte der zweiten Generation verfügen über eine geringere Strebendicke, eine verbesserte Flexibilität/Einführbarkeit, verbesserte Biokompatibilitäts-/Arzneimittelelutionsprofile von Polymeren und eine hervorragende Reendothelialisierungskinetik. In der heutigen Praxis handelt es sich um die fortschrittlichsten DES-Designs und wichtigsten Koronarstents, die weltweit implantiert werden.
Taxus Elements ist eine weitere Weiterentwicklung mit einem einzigartigen Polymer, das die frühe Freisetzung maximiert, und einem neuen Platin-Chrom-Strebensystem, das dünnere Streben und verbesserte Röntgenopazität bietet. Die PERSEUS-Studie 29 ergab ähnliche Ergebnisse zwischen Element und Taxus Express für bis zu 12 Monate. Allerdings fehlen Studien, in denen Eibenelemente mit anderen DES der zweiten Generation verglichen werden.
Der Zotarolimus-freisetzende Stent (ZES) Endeavour basiert auf einer stärkeren Kobalt-Chrom-Stentplattform mit höherer Flexibilität und kleinerer Stentstrebengröße. Zotarolimus ist ein Sirolimus-Analogon mit ähnlicher immunsuppressiver Wirkung, aber erhöhter Lipophilie zur Verbesserung der Gefäßwandlokalisierung. ZES verwendet eine neuartige Phosphorylcholin-Polymerbeschichtung, die die Biokompatibilität maximieren und Entzündungen minimieren soll Nach der ersten ENDEAVOR-Studie verglich die nachfolgende ENDEAVOR III-Studie ZES mit SES, die einen größeren späten Lumenverlust und ISR, aber weniger schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) als SES zeigte.30 Die ENDEAVOR IV-Studie, die ZES mit PES verglich, fand erneut eine höhere Inzidenz von ISR, aber eine geringere Inzidenz von AMI, angeblich aufgrund einer sehr fortgeschrittenen ST in der ZES-Gruppe.31 Die PROTECT-Studie konnte jedoch keinen Unterschied in den ST-Raten zwischen den zeigen Endeavour- und Cypher-Stents.32
Endeavour Resolute ist eine verbesserte Version des Endeavour-Stents mit einem neuen dreischichtigen Polymer. Der neuere Resolute Integrity (manchmal auch als DES der dritten Generation bezeichnet) basiert auf einer neuen Plattform mit höheren Abgabefähigkeiten (der Integrity BMS-Plattform) und einem neuartigen, biokompatibleren dreischichtigen Polymer, das die anfängliche Entzündungsreaktion unterdrücken und den größten Teil des Arzneimittels innerhalb der nächsten 60 Tage freisetzen kann. Eine Studie zum Vergleich von Resolute mit Xience V (Everolimus-freisetzender Stent). [EES]) zeigte, dass das Resolute-System in Bezug auf Tod und Versagen der Zielläsion nicht unterlegen ist.33,34
Everolimus, ein Derivat von Sirolimus, ist auch ein Zellzyklushemmer, der bei der Entwicklung von Xience (Multi-Link Vision BMS-Plattform)/Promus (Platinum Chromium-Plattform) EES verwendet wird. Die SPIRIT-Studie 35-37 zeigte eine verbesserte Leistung und reduzierte MACE mit Xience V im Vergleich zu PES, während die EXCELLENT-Studie zeigte, dass EES SES bei der Unterdrückung von Spätverlusten nach 9 Monaten und klinischen Ereignissen nach 12 Monaten nicht unterlegen war.38 Schließlich der Xience Sten Es zeigte Vorteile gegenüber BMS bei der Behandlung eines ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkts (MI).39
EPCs sind eine Untergruppe zirkulierender Zellen, die an der Gefäßhomöostase und der Endothelreparatur beteiligt sind. Die Verbesserung der EPCs an der Stelle der Gefäßverletzung wird eine frühe Reendothelialisierung fördern und möglicherweise das Risiko von ST verringern Erfreulicherweise deuten aktuelle Erkenntnisse auf hohe TVR-Raten hin.40
In Anbetracht der potenziell schädlichen Auswirkungen einer durch Polymere verursachten verzögerten Heilung, die mit dem Risiko einer ST verbunden ist, bieten bioabsorbierbare Polymere die Vorteile von DES und vermeiden so seit langem bestehende Bedenken hinsichtlich der Polymerpersistenz. Bisher wurden verschiedene bioabsorbierbare Systeme zugelassen (z. B. Nobori und Biomatrix, Biolimus-freisetzender Stent, Synergy, EES, Ultimaster, SES), aber die Literatur, die ihre Langzeitergebnisse stützt, ist begrenzt.41
Bioresorbierbare Materialien haben den theoretischen Vorteil, dass sie zunächst mechanische Unterstützung bieten, wenn ein elastischer Rückstoß in Betracht gezogen wird, und die langfristigen Risiken, die mit bestehenden Metallstreben verbunden sind, reduzieren. Neue Technologien haben zur Entwicklung von Polymeren auf Milchsäurebasis (Poly-L-Milchsäure [PLLA]) geführt, aber viele Stentsysteme befinden sich in der Entwicklung, obwohl die Bestimmung des idealen Gleichgewichts zwischen Medikamentenfreisetzung und Abbaukinetik eine Herausforderung bleibt. Die ABSORB-Studie hat die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus-eluierenden PLLA-Stents gezeigt.43 Die Überarbeitung des Absorb-Stents der zweiten Generation stellte eine Verbesserung gegenüber der vorherigen dar, mit einer guten Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren.44 Die laufende ABSORB II-Studie, die erste randomisierte Studie, die den Absorb-Stent mit dem Xience Prime-Stent vergleicht, sollte weitere Daten liefern, und die ersten verfügbaren Ergebnisse sind vielversprechend.45 Allerdings müssen die ideale Einstellung, die optimale Implantationstechnik und das Sicherheitsprofil für Koronarläsionen besser geklärt werden.
Thrombosen sowohl bei BMS als auch bei DES führen zu schlechten klinischen Ergebnissen. In einem Register von Patienten, die eine DES-Implantation erhielten,47 führten 24 % der ST-Fälle zum Tod, 60 % zu einem nicht-tödlichen Myokardinfarkt und 7 % zu einer instabilen Angina pectoris. PCI bei Notfall-ST ist in der Regel suboptimal, mit einem Rezidiv in 12 % der Fälle.48
Fortgeschrittener ST hat potenziell nachteilige klinische Folgen. In der BASKET-LATE-Studie waren 6 bis 18 Monate nach der Stentimplantation die Raten von Herzsterblichkeit und nicht-tödlichem MI in der DES-Gruppe höher als in der BMS-Gruppe (4,9 % bzw. 1,3 %).20 Eine Metaanalyse von neun Studien, in denen 5.261 Patienten randomisiert SES, PES oder BMS zugeteilt wurden, ergab, dass nach 4 Jahren Nachbeobachtung SES (0 ,6 % vs. 0 %, p=0,025) und PES (0,7 %) erhöhten die Inzidenz sehr später ST im Vergleich zu BMS um 0,2 %, p=0,028).49 Im Gegensatz dazu wurde in einer Metaanalyse mit 5.108 Patienten 21 ein relativer Anstieg von Todesfällen oder Myokardinfarkten um 60 % bei SES im Vergleich zu BMS berichtet (p = 0,03), wohingegen PES mit einem nicht signifikanten Anstieg von 15 % verbunden war (Fol Low-up 9 Monate bis 3 Jahre).
Zahlreiche Register, randomisierte Studien und Metaanalysen haben das relative Risiko einer ST nach BMS- und DES-Implantation untersucht und über widersprüchliche Ergebnisse berichtet. In einem Register mit 6.906 Patienten, die BMS oder DES erhielten, gab es keine Unterschiede in den klinischen Ergebnissen oder ST-Raten während der einjährigen Nachbeobachtung.48 In einem anderen Register mit 8.146 Patienten wurde festgestellt, dass das Risiko einer anhaltenden überschüssigen ST im Vergleich zu BMS 0,6 %/Jahr betrug.49 Eine Metaanalyse von Studien zum Vergleich von S ES oder PES mit BMS zeigten ein erhöhtes Mortalitäts- und MI-Risiko mit DES der ersten Generation im Vergleich zu BMS, 21 und eine weitere Metaanalyse von 4.545 Patienten, die randomisiert SES oder BMS zugeteilt wurden, zeigte nach 4 Jahren Nachbeobachtung keinen Unterschied in der Inzidenz von ST zwischen PES und BMS.50 Andere reale Studien haben ein erhöhtes Risiko für fortgeschrittene ST und MI bei Patienten gezeigt, die DES der ersten Generation nach Absetzen von DAPT erhielten.51
Angesichts der widersprüchlichen Beweise kamen mehrere gepoolte Analysen und Metaanalysen zusammen zu dem Schluss, dass sich DES und BMS der ersten Generation im Hinblick auf das Sterbe- oder Herzinfarktrisiko nicht signifikant unterschieden, SES und PES jedoch im Vergleich zu BMS ein erhöhtes Risiko für eine sehr fortgeschrittene ST aufwiesen.Um die verfügbaren Beweise zu prüfen, hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) ein Expertengremium53 eingesetzt, das eine Stellungnahme herausgab, in der es bestätigte, dass DES der ersten Generation für die auf dem Etikett angegebenen Indikationen wirksam sei und dass das Risiko einer sehr fortgeschrittenen ST gering, aber gering sei.Eine deutliche Steigerung. Daher empfehlen die FDA und der Verband, den DAPT-Zeitraum auf ein Jahr zu verlängern, obwohl es nur wenige Daten gibt, die diese Behauptung stützen.
Wie bereits erwähnt, wurden DES der zweiten Generation mit fortschrittlichen Designmerkmalen entwickelt. CoCr-EES wurden den umfangreichsten klinischen Studien unterzogen. In einer Metaanalyse von Baber et al.54 mit 17.101 Patienten reduzierte CoCr-EES den definitiven/wahrscheinlichen ST und MI im Vergleich zu PES, SES und ZES nach 21 Monaten signifikant. Schließlich zeigten Palmerini et al. in einer Metaanalyse von 16.775 Patienten, dass CoCr-EES hatten im Vergleich zu anderen gepoolten DES eine deutlich geringere frühe, späte, 1- und 2-Jahres-definitive ST.55 Praxisnahe Studien haben eine Verringerung des ST-Risikos mit CoCr-EES im Vergleich zu DES der ersten Generation gezeigt.56
Re-ZES wurde in den RESOLUTE-AC- und TWENTE-Studien mit CoCr-EES verglichen.33,57 Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz von Mortalität, Myokardinfarkt oder eindeutigem ST zwischen den beiden Stents.
In einer Netzwerk-Metaanalyse von 50.844 Patienten, darunter 49 RCTs, war 58CoCr-EES mit einer deutlich geringeren Inzidenz von definitivem ST verbunden als BMS, ein Ergebnis, das bei anderen DES nicht beobachtet wurde;Die Reduktion war nicht nur zu Beginn und nach 30 Tagen signifikant (Odds Ratio [OR] 0,21, 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,11–0,42), sondern auch nach 1 Jahr (OR 0,27, 95 %-KI 0,08–0,74) und 2 Jahren (OR 0,35, 95 %-KI 0,17–0,69). Verglichen mit PES, SES und ZES , CoCr-EES war nach einem Jahr mit einer geringeren ST-Inzidenz verbunden.
Eine frühe ST hängt mit verschiedenen Faktoren zusammen. Die zugrunde liegende Plaquemorphologie und die Thrombusbelastung scheinen die Ergebnisse nach PCI zu beeinflussen;59 Tiefere Strebenpenetration aufgrund von nekrotischem Kern (NC)-Prolaps, medialen Rissen in Stentlängen, sekundärer Dissektion mit Resträndern oder erheblicher Randverengung. Optimales Stenting, unvollständige Apposition und unvollständige Expansion zugrunde liegende therapeutische Läsionen und chirurgische Faktoren.
Heutzutage liegt ein besonderer Schwerpunkt auf der späten/sehr späten ST. Während verfahrenstechnische und technische Faktoren bei der Entwicklung einer akuten und subakuten ST eine wichtige Rolle zu spielen scheinen, scheint der Mechanismus verzögerter thrombotischer Ereignisse komplexer zu sein. Es wurde vermutet, dass bestimmte Patientenmerkmale Risikofaktoren für eine fortgeschrittene und sehr fortgeschrittene ST sein könnten: Diabetes mellitus, ACS während der ersten Operation, Nierenversagen, fortgeschrittenes Alter, verringerte Ejektionsfraktion, schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Operation. Für BMS und DES sind verfahrenstechnische Variablen, wie z Kleine Gefäßgröße, Bifurkationen, polyvaskuläre Erkrankung, Verkalkung, totaler Verschluss, lange Stents scheinen mit dem Risiko einer fortgeschrittenen ST-Therapie verbunden zu sein.62,63 Eine unzureichende Reaktion auf eine Thrombozytenaggregationshemmung ist ein Hauptrisikofaktor für eine fortgeschrittene DES-Thrombose 51. Diese Reaktion kann auf Nichteinhaltung des Patienten, Unterdosierung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, Komorbiditäten, die die Arzneimittelreaktion beeinflussen, genetische Polymorphismen auf Rezeptorebene (insbesondere Clopidogrel-Resistenz) und Hochregulierung anderer Ursachen zurückzuführen sein Thrombozytenaktivierungswege. In-Stent-Neoatherosklerose gilt als wichtiger Mechanismus für spätes Stentversagen, einschließlich später ST64 (Abschnitt „In-Stent-Neoatherosklerose“). Das intakte Endothel trennt die thrombotische Gefäßwand und die Stentstreben vom Blutfluss und sondert antithrombotische und gefäßerweiternde Substanzen ab. DES setzt die Gefäßwand antiproliferativen Arzneimitteln und einer Arzneimittel freisetzenden Plattform mit unterschiedlichen Auswirkungen auf die Heilung und Funktion des Endothels aus. mit dem Risiko einer späten Thrombose.65 Pathologische Studien deuten darauf hin, dass die haltbaren Polymere von DES der ersten Generation zu chronischer Entzündung, chronischer Fibrinablagerung, schlechter Endothelheilung und einem daraus resultierenden erhöhten Thromboserisiko beitragen können.3 Eine späte Überempfindlichkeit gegen DES scheint ein weiterer Mechanismus zu sein, der zu ST führt. Virmani et al.66 berichteten über Post-mortem-Post-ST-Befunde, die eine Aneurysmaausdehnung am Stentsegment mit lokalen Überempfindlichkeitsreaktionen bestehend aus T-Lymphozyten und Eosinophilen zeigten ;Diese Befunde spiegeln möglicherweise den Einfluss nicht erodierbarer Polymere wider.67 Eine Stentmalapposition kann auf eine suboptimale Stentexpansion zurückzuführen sein oder Monate nach der PCI auftreten.Obwohl eine prozedurale Malapposition ein Risikofaktor für akute und subakute ST ist, kann die klinische Bedeutung einer erworbenen Stentmalapposition von einem aggressiven Arterienumbau oder einer medikamenteninduzierten verzögerten Heilung abhängen, ihre klinische Bedeutung ist jedoch umstritten.68
Zu den schützenden Wirkungen von DES der zweiten Generation können eine schnellere und intaktere Endothelialisierung sowie Unterschiede in der Stentlegierung und -struktur, der Strebendicke, den Polymereigenschaften sowie der Art, Dosis und Kinetik des antiproliferativen Arzneimittels gehören.
Im Vergleich zu CoCr-EES können dünne (81 µm) Kobalt-Chrom-Stentstreben, antithrombotische Fluorpolymere, niedrige Polymer- und Arzneimittelbeladung zu einer geringeren ST-Inzidenz beitragen. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass die Thrombose und Blutplättchenablagerung von mit Fluorpolymer beschichteten Stents deutlich geringer ist als die von Bare-Metal-Stents.69 Ob andere DES der zweiten Generation ähnliche Eigenschaften aufweisen, bedarf weiterer Untersuchungen.
Koronarstents verbessern die chirurgische Erfolgsrate von Koronarinterventionen im Vergleich zur herkömmlichen perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), die mechanische Komplikationen (Gefäßverschluss, Dissektion usw.) und hohe Restenoseraten (bis zu 40–50 % der Fälle) aufweist.Bis Ende der 1990er Jahre wurden fast 70 % der PCIs mit BMS-Implantation durchgeführt.70
Trotz der Fortschritte in Technologie, Techniken und medizinischen Behandlungen liegt das Risiko einer Restenose nach BMS-Implantation jedoch bei etwa 20 %, mit mehr als 40 % in bestimmten Untergruppen.71 Insgesamt haben klinische Studien gezeigt, dass eine Restenose nach BMS-Implantation, ähnlich wie bei konventioneller PTCA, nach 3–6 Monaten ihren Höhepunkt erreicht und nach 1 Jahr verschwindet.72
DES reduziert die Inzidenz von ISR weiter,73 obwohl diese Verringerung von der Angiographie und dem klinischen Umfeld abhängt. Die Polymerbeschichtung auf dem DES setzt entzündungshemmende und antiproliferative Wirkstoffe frei, hemmt die Bildung von Neointima und verzögert den Gefäßreparaturprozess um Monate bis Jahre.74 In klinischen und histologischen Studien wurde während der Langzeitnachbeobachtung nach DES-Implantation ein anhaltendes neointimales Wachstum beobachtet, ein Phänomen, das als „spätes Aufholen“ bekannt ist.75
Gefäßverletzungen während der PCI führen in relativ kurzer Zeit (Wochen bis Monate) zu einem komplexen Entzündungs- und Reparaturprozess, der zu Endothelialisierung und neointimaler Bedeckung führt. Histopathologischen Beobachtungen zufolge bestand die neointimale Hyperplasie (BMS und DES) nach der Stentimplantation hauptsächlich aus proliferativen glatten Muskelzellen in einer proteoglykanreichen extrazellulären Matrix.70
Somit stellt die neointimale Hyperplasie einen Reparaturprozess dar, an dem Gerinnungs- und Entzündungsfaktoren sowie Zellen beteiligt sind, die die Proliferation glatter Muskelzellen und die Bildung extrazellulärer Matrix induzieren. Unmittelbar nach der PCI lagern sich Blutplättchen und Fibrin an der Gefäßwand ab und rekrutieren Leukozyten durch eine Reihe von Zelladhäsionsmolekülen. Rollende Leukozyten heften sich an adhärente Blutplättchen durch die Wechselwirkung zwischen Leukozytenintegrin Mac-1 (CD11b/CD18) und Blutplättchenglykoprotein Ibα 53 oder Fibrinogen gebunden an Blutplättchen-Glykoprotein IIb/IIIa.76,77
Neuen Daten zufolge sind aus dem Knochenmark stammende Vorläuferzellen an Gefäßreaktionen und Reparaturprozessen beteiligt. Die Mobilisierung von EPCs aus dem Knochenmark in das periphere Blut fördert die endotheliale Regeneration und die postnatale Neovaskularisation. Es scheint, dass Vorläuferzellen der glatten Muskulatur des Knochenmarks (SMPC) zur Stelle der Gefäßverletzung wandern, was zu neointimaler Proliferation führt.78 Früher galten CD34-positive Zellen als feste Population von EPCs;Weitere Studien haben gezeigt, dass das CD34-Oberflächenantigen tatsächlich undifferenzierte Knochenmarkstammzellen mit der Fähigkeit zur Differenzierung in EPCs und SMPCs erkennt. Die Transdifferenzierung von CD34-positiven Zellen in die EPC- oder SMPC-Linie hängt von der lokalen Umgebung ab;ischämische Zustände induzieren eine Differenzierung in Richtung des EPC-Phänotyps, um die erneute Endothelialisierung zu fördern, während entzündliche Zustände eine Differenzierung in Richtung des SMPC-Phänotyps induzieren, um die neointimale Proliferation zu fördern.79
Diabetes erhöht das ISR-Risiko nach der BMS-Implantation um 30–50 %80 und die höhere Inzidenz von Restenose bei Diabetikern im Vergleich zu Nicht-Diabetikern blieb auch in der DES-Ära bestehen. Die dieser Beobachtung zugrunde liegenden Mechanismen sind wahrscheinlich multifaktoriell und umfassen systemische (z. B. Variabilität der Entzündungsreaktion) und anatomische (z. B. Gefäße mit kleinerem Durchmesser, längere Läsionen, diffuse Erkrankung usw.) Faktoren, die unabhängig voneinander das ISR-Risiko erhöhen.70
Gefäßdurchmesser und Läsionslänge wirkten sich unabhängig voneinander auf die Inzidenz von ISR aus, wobei Läsionen mit kleinerem Durchmesser/längere Läsionen die Restenoseraten im Vergleich zu Läsionen mit größerem Durchmesser/kürzeren signifikant erhöhten.71
Die Stentplattformen der ersten Generation zeigten dickere Stentstreben und höhere ISR-Raten im Vergleich zu Stentplattformen der zweiten Generation mit dünneren Streben.
Darüber hinaus hing die Inzidenz von Restenose mit der Stentlänge zusammen, wobei Stentlängen >35 mm fast doppelt so lang waren wie solche <20 mm. Auch der endgültige minimale Lumendurchmesser des Stents spielte eine wichtige Rolle: Ein kleinerer endgültiger minimaler Lumendurchmesser sagte ein deutlich erhöhtes Restenoserisiko voraus.81,82
Traditionell gilt die Intimahyperplasie nach einer BMS-Implantation als stabil, mit einem frühen Höhepunkt zwischen 6 Monaten und einem Jahr, gefolgt von einer späten Ruhephase. Zuvor wurde über einen frühen Höhepunkt des Intimawachstums berichtet, gefolgt von einer Intimaregression mit Lumenvergrößerung mehrere Jahre nach der Stentimplantation;71 Die Reifung glatter Muskelzellen und Veränderungen in der extrazellulären Matrix wurden als mögliche Mechanismen für eine späte neointimale Regression vorgeschlagen.83 Studien mit längerer Langzeitbeobachtung haben dies jedoch getan zeigte eine dreiphasige Reaktion nach der BMS-Platzierung mit früher Restenose, mittlerer Regression und später Lumen-Restenose.84
In der DES-Ära wurde ein spätes neointimales Wachstum zunächst nach SES- oder PES-Implantation in Tiermodellen nachgewiesen.85 Mehrere IVUS-Studien haben eine frühe Abschwächung des Intimawachstums gezeigt, gefolgt von einem späten Aufholen im Laufe der Zeit nach der SES- oder PES-Implantation, möglicherweise aufgrund eines anhaltenden Entzündungsprozesses.86
Trotz der traditionell der ISR zugeschriebenen „Stabilität“ entwickelt etwa ein Drittel der BMS-ISR-Patienten ACS.4
Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass chronische Entzündungen und/oder Endotheldinsuffizienz fortgeschrittene Neoatherosklerose bei BMS und DES (hauptsächlich DES der ersten Generation) induzieren, was ein wichtiger Mechanismus für fortgeschrittenes ISR oder fortgeschrittenes ST sein könnte. Inoue et al.87 berichteten über histologische Befunde aus Autopsieproben nach der Implantation von Palmaz-Schatz-Koronarstents, was darauf hindeutet, dass eine Peri-Stent-Entzündung neue indolente atherosklerotische Veränderungen innerhalb des Stents beschleunigen kann. Andere Studien10 haben gezeigt, dass restenotisches Gewebe innerhalb des BMS über einen Zeitraum von 5 Jahren aus neu auftretender Atherosklerose mit oder ohne Peri-Stent-Entzündung besteht;Proben aus ACS-Fällen zeigen typische anfällige Plaques in natürlichen Koronararterien. Histologische Morphologie des Blocks mit Schaummakrophagen und Cholesterinkristallen. Darüber hinaus wurde beim Vergleich von BMS und DES ein signifikanter Unterschied in der Zeit bis zur Entwicklung neuer Atherosklerose festgestellt.11,12 Die frühesten atherosklerotischen Veränderungen bei der Infiltration von Schaummakrophagen begannen 4 Monate nach der SES-Implantation, während die gleichen Veränderungen bei BMS-Läsionen 2 Jahre später auftraten und bis 4 Jahre ein seltener Befund blieben.F Darüber hinaus dauert die Entwicklung des DES-Stents bei instabilen Läsionen wie Thin-Cap-Fibroatherosklerose (TCFA) oder Intimaruptur im Vergleich zu BMS kürzer. Daher scheint Neoatherosklerose häufiger zu sein und tritt bei DES der ersten Generation früher auf als bei BMS, möglicherweise aufgrund einer anderen Pathogenese.
Die Auswirkungen von DES der zweiten Generation oder DES auf die Entwicklung müssen noch untersucht werden.Obwohl einige bestehende Beobachtungen von DESs der zweiten Generation88 auf eine geringere Entzündung hindeuten, ist die Inzidenz von Neoatherosklerose ähnlich wie bei DESs der ersten Generation, es sind jedoch noch weitere Untersuchungen erforderlich.