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Derzeit laufen verschiedene präklinische Studien zum entwickelten Stent der Eustachischen Röhre (ET), der jedoch noch nicht in der klinischen Praxis eingesetzt wird.In präklinischen Studien beschränkten sich ET-Gerüste auf die durch Gerüste induzierte Gewebeproliferation.Die Wirksamkeit des Kobalt-Chrom-Sirolimus-freisetzenden Stents (SES) bei der Hemmung der stentinduzierten Gewebeproliferation nach der Stentplatzierung wurde in einem Schweine-ET-Modell untersucht.Die sechs Schweine wurden in zwei Gruppen (dh Kontrollgruppe und SES-Gruppe) mit drei Schweinen in jeder Gruppe aufgeteilt.Die Kontrollgruppe erhielt einen unbeschichteten Kobalt-Chrom-Stent (n = 6), und die SES-Gruppe erhielt einen Kobalt-Chrom-Stent mit einer Sirolimus-freisetzenden Beschichtung (n = 6).Alle Gruppen wurden 4 Wochen nach der Stentplatzierung getötet.Die Platzierung des Stents war bei allen ETs erfolgreich, ohne dass es zu Komplikationen im Zusammenhang mit der Operation kam.Keiner der Stents konnte seine ursprüngliche runde Form beibehalten, und in beiden Gruppen wurde eine Schleimansammlung in und um die Stents herum beobachtet.Die histologische Analyse zeigte, dass der Bereich der Gewebeproliferation und die Dicke der submukösen Fibrose in der SES-Gruppe deutlich geringer waren als in der Kontrollgruppe.SES scheint bei der Hemmung der gerüstinduzierten Gewebeproliferation bei ET-Schweinen wirksam zu sein.Allerdings sind weitere Studien erforderlich, um die optimalen Materialien für Stents und antiproliferative Medikamente zu bestätigen.
Die Eustachische Röhre (ET) hat wichtige Funktionen im Mittelohr (z. B. Belüftung, Verhinderung der Übertragung von Krankheitserregern und Sekreten in den Nasopharynx)1.Beinhaltet auch Schutz vor Nasopharyngealgeräuschen und Aufstoßen2.Der ET ist normalerweise geschlossen, öffnet sich aber beim Schlucken, Gähnen oder Kauen.Allerdings kann es zu einer ET-Dysfunktion kommen, wenn sich der Schlauch nicht richtig öffnet oder schließt3,4.Eine erweiterte (obstruktive) Dysfunktion des ET beeinträchtigt die ET-Funktion und kann sich, wenn diese Funktionen nicht erhalten bleiben, zu einer akuten oder chronischen Mittelohrentzündung entwickeln, einer der häufigsten Erkrankungen in der HNO-Praxis.Aktuelle Behandlungen für ET-Dysfunktionen (z. B. Nasenchirurgie, Platzierung eines Beatmungsschlauchs und Medikamente) werden bei Patienten eingesetzt.Diese Behandlungen haben jedoch eine begrenzte Wirksamkeit und können zu einer ET-Obstruktion, einer Infektion und einer irreversiblen Perforation des Trommelfells führen3,6,7.Die Ballonangioplastie der Eustachischen Röhre wurde als alternative Behandlung der erweiterten ET-8-Dysfunktion eingeführt.Obwohl mehrere Studien seit 2010 gezeigt haben, dass die Reparatur des Eustachischen Röhrenballons der herkömmlichen Behandlung der ET-Dysfunktion überlegen ist, reagieren einige Patienten nicht auf die Dilatation8,9,10,11.Daher kann die Stentimplantation eine wirksame Behandlungsoption sein12,13.Trotz zahlreicher laufender präklinischer Studien zur Bewertung der technischen Machbarkeit und der Gewebereaktion nach der Platzierung eines Stents in der ET bleibt die stentinduzierte Gewebehyperplasie aufgrund mechanischer Schäden eine erhebliche postoperative Komplikation 14,15,16,17,18,19.Arzneimittelbeschichtete, mit antiproliferativen Wirkstoffen beladene Medikamente verbessern diese Situation.
Medikamentenfreisetzende Stents wurden verwendet, um die durch Gewebe und neointimale Hyperplasie nach der Stentplatzierung verursachte In-Stent-Restenose zu verhindern.Typischerweise sind Stentgerüste oder -auskleidungen mit Medikamenten beschichtet (z. B. Everolimus, Paclitaxel und Sirolimus)20,23,24.Sirolimus ist ein typisches antiproliferatives Medikament, das mehrere Schritte der Restenosekaskade hemmt (z. B. Entzündung, neointimale Hyperplasie und Kollagensynthese)25.Daher wurde in dieser Studie die Hypothese aufgestellt, dass Sirolimus-beschichtete Stents eine stentinduzierte Gewebehyperplasie bei ET-Schweinen verhindern könnten (Abbildung 1).Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit von Sirolimus-freisetzenden Stents (SES) bei der Hemmung der stentinduzierten Gewebeproliferation nach Stentplatzierung in einem Schweine-ET-Modell zu untersuchen.
Schematische Darstellung eines Kobalt-Chrom-Sirolimus-freisetzenden Stents (SES) zur Behandlung der Funktionsstörung der Eustachischen Röhre, die zeigt, dass der Sirolimus-freisetzende Stent die stentinduzierte Gewebeproliferation hemmt.
Stents aus einer Kobalt-Chrom-Legierung (Co-Cr) wurden durch Laserschneiden von Rohren aus einer Co-Cr-Legierung hergestellt (Genoss Co., Ltd., Suwon, Korea).Die Stentplattform nutzt eine offene Doppelbindung mit einer einheitlichen Architektur für hohe Flexibilität bei optimaler Radialkraft, Verkürzung und Nachgiebigkeit.Der Stent hatte einen Durchmesser von 3 mm, eine Länge von 18 mm und eine Strebendicke von 78 µm (Abb. 2a).Die Abmessungen des Rahmens aus Co-Cr-Legierung wurden auf der Grundlage unserer vorherigen Studie ermittelt.
Stent aus Kobalt-Chrom-Legierung (Co-Cr) und Führungshülle aus Metall für die Stentplatzierung in der Eustachischen Röhre.Die Fotos zeigen (a) einen Stent aus einer Co-Cr-Legierung und (b) einen Stent-geklemmten Ballonkatheter.(c) Der Ballonkatheter und der Stent sind vollständig entfaltet.(d) Für das Eustachische Röhrenmodell vom Schwein wurde eine Metallführungshülle entwickelt.
Sirolimus wurde mittels Ultraschallsprühtechnologie auf die Oberfläche des Stents aufgetragen.SES ist so konzipiert, dass es innerhalb der ersten 30 Tage nach der Platzierung fast 70 % der ursprünglichen Wirkstoffmenge (1,15 µg/mm2) freisetzt.Eine ultradünne 3-µm-Beschichtung wird nur auf die proximale Seite des Stents aufgetragen, um das gewünschte Arzneimittelfreisetzungsprofil zu erreichen und die Polymermenge zu minimieren.Diese biologisch abbaubare Beschichtung enthält ein Copolymer aus Milch- und Glykolsäure und eine proprietäre Mischung aus Poly(1)-milchsäure)26,27.Stents aus einer Co-Cr-Legierung wurden auf Ballonkatheter mit einem Durchmesser von 3 mm und einer Länge von 28 mm gecrimpt (Genoss Co., Ltd.; Abb. 2b).Diese Stents sind in Südkorea zur Behandlung koronarer Herzerkrankungen erhältlich.
Die neu entwickelte Metallführungsschale für das Schweine-ET-Modell wurde aus Edelstahl gefertigt (Abb. 2c).Der Innen- und Außendurchmesser der Schale betragen 2 mm bzw. 2,5 mm, die Gesamtlänge beträgt 250 mm.Die distale 30-mm-Hülle wurde in einem 15°-Winkel zur Achse J-förmig gebogen, um im Schweinemodell einen einfachen Zugang von der Nase zur Nasopharyngealöffnung des ET zu ermöglichen.
Diese Studie wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee des Asan Institute of Life Sciences (Seoul, Südkorea) genehmigt und entspricht den National Institutes of Health Guidelines for the Humane Treatment of Laboratory Animals (IACUC-2020-12-189)..Die Studie wurde gemäß den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt.In dieser Studie wurden 12 ETs bei 6 Schweinen mit einem Gewicht von 33,8–36,4 kg im Alter von 3 Monaten verwendet.Die sechs Schweine wurden in zwei Gruppen (dh Kontrollgruppe und SES-Gruppe) mit drei Schweinen in jeder Gruppe aufgeteilt.Die Kontrollgruppe erhielt einen unbeschichteten Stent aus einer Co-Cr-Legierung, während die SES-Gruppe einen Stent aus einer Co-Cr-Legierung erhielt, der Sirolimus freisetzte.Alle Schweine hatten freien Zugang zu Wasser und Futter und wurden für einen 12-stündigen Tag-Nacht-Zyklus bei 24 °C ± 2 °C gehalten.Anschließend wurden alle Schweine 4 Wochen nach der Stenteinlage getötet.
Alle Schweine erhielten eine Mischung aus 50 mg/kg Zolazepam, 50 mg/kg Teletamid (Zoletil 50; Virbac, Carros, Frankreich) und 10 mg/kg Xylazin (Rompun; Bayer HealthCare, Les Varkouzins, Deutschland).Anschließend wurde der Trachealtubus durch Inhalation von 0,5–2 % Isofluran (Ifran®; Hana Pharm. Co., Seoul, Korea) und Sauerstoff 1:1 (510 ml/kg/min) zur Anästhesie platziert.Die Schweine wurden in Rückenlage gebracht und eine Baseline-Endoskopie (VISERA 4K UHD Rhinolaryngoskop; Olympus, Tokio, Japan) durchgeführt, um die Nasopharyngealöffnung des ET zu untersuchen.Eine Metallführungshülse wurde unter endoskopischer Kontrolle durch das Nasenloch zur Nasopharyngealöffnung des ET vorgeschoben (Abb. 3a, b).Ein Ballonkatheter, ein gewellter Stent, wird durch die Einführschleuse in den ET eingeführt, bis seine Spitze im osteochondralen Isthmus des ET auf Widerstand stößt (Abb. 3c).Der Ballonkatheter wurde vollständig mit Kochsalzlösung auf 9 Atmosphären aufgeblasen, wie vom Manometermonitor bestimmt (Abb. 3d).Der Ballonkatheter wurde nach der Stentplatzierung entfernt (Abb. 3f) und die Nasopharyngealöffnung wurde sorgfältig endoskopisch auf chirurgische Komplikationen untersucht (Abb. 3f).Alle Schweine wurden vor und unmittelbar nach der Stentimplantation sowie 4 Wochen nach der Stentimplantation einer Endoskopie unterzogen, um die Durchgängigkeit der Stentstelle und der umgebenden Sekrete zu beurteilen.
Technische Schritte zur Platzierung eines Stents in der Eustachischen Röhre (ET) eines Schweins unter endoskopischer Kontrolle.(a) Endoskopisches Bild, das die Nasopharyngealöffnung (Pfeil) und die eingeführte Metallführungshülse (Pfeil) zeigt.(b) Einführen einer Metallhülse (Pfeil) in die Nasopharynxöffnung.(c) Ein Stent-geklemmter Ballonkatheter (Pfeil) wird durch eine Schleuse (Pfeil) in den ET eingeführt.(d) Der Ballonkatheter (Pfeil) ist vollständig aufgeblasen.(e) Das proximale Ende des Stents ragt aus der ET-Öffnung des Nasopharynx heraus.(f) Endoskopisches Bild, das die Durchgängigkeit des Stentlumens zeigt.
Alle Schweine wurden durch Verabreichung von 75 mg/kg Kaliumchlorid durch Injektion in die Ohrvene eingeschläfert.Mit einer Kettensäge wurden mediane sagittale Schnitte des Schweinekopfes durchgeführt, gefolgt von einer sorgfältigen Entnahme von ET-Gerüstgewebeproben zur histologischen Untersuchung (ergänzende Abbildung 1a, b).ET-Gewebeproben wurden 24 Stunden lang in 10 % neutral gepuffertem Formalin fixiert.
ET-Gewebeproben wurden nacheinander mit Alkohol verschiedener Konzentrationen dehydriert.Die Proben wurden durch Infiltration mit Ethylenglykolmethacrylat (Technovit 7200® VLC; Heraus Kulzer GMBH, Wertheim, Deutschland) in Harzblöcke gegeben.An eingebetteten ET-Gewebeproben im proximalen und distalen Abschnitt wurden axiale Schnitte durchgeführt (ergänzende Abbildung 1c).Anschließend wurden die Polymerblöcke auf Acrylglas-Objektträger montiert.Harzblockobjektträger wurden mit Siliziumkarbidpapier unterschiedlicher Dicke bis zu einer Dicke von 20 µm unter Verwendung eines Gittersystems (Apparatebau GMBH, Hamburg, Deutschland) mikrogeschliffen und poliert.Alle Objektträger wurden einer histologischen Untersuchung mit Hämatoxylin- und Eosin-Färbung unterzogen.
Eine histologische Untersuchung wurde durchgeführt, um den Prozentsatz der Gewebeproliferation, die Dicke der submukosalen Fibrose und den Grad der Infiltration entzündlicher Zellen zu bestimmen.Der Prozentsatz der Gewebehyperplasie mit einer schmalen ET-Querschnittsfläche wurde durch Lösen der Gleichung berechnet:
Die Dicke der Submukosafibrose wurde vertikal von den Stentstreben bis zur Submukosa gemessen.Der Grad der Entzündungszellinfiltration wurde subjektiv anhand der Verteilung und Dichte der Entzündungszellen beurteilt, und zwar: 1. Grad (mild) – eine einzelne einzelne Leukozyteninfiltration;2. Grad (leicht bis mittelschwer) – fokale Leukozyteninfiltration;3. Grad (mittel) – kombiniert.mit Leukozyten, die nicht in der Lage sind, zwischen einzelnen Loci zu unterscheiden;Leukozyten vom Grad 4 (mittelschwer bis schwer), die diffus die gesamte Submukosa infiltrieren, und diffuse Infiltration vom Grad 5 (schwer) mit mehreren Nekroseherden.Die Dicke der submukosalen Fibrose und der Grad der Infiltration entzündlicher Zellen wurden durch Mittelung von acht Punkten am Umfang ermittelt.Die histologische Analyse von ET wurde unter Verwendung eines Mikroskops (BX51; Olympus, Tokio, Japan) durchgeführt.Die Messungen wurden mit der CaseViewer-Software (CaseViewer; 3D HISTECH Ltd., Budapest, Ungarn) durchgeführt.Die Analyse der histologischen Daten basierte auf dem Konsens von drei Beobachtern, die nicht an der Studie teilnahmen.
Der Mann-Whitney-U-Test wurde verwendet, um bei Bedarf Unterschiede zwischen Gruppen zu analysieren. Ein p < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Ein p < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Genauigkeit p < 0,05 wurde mit statistischen Ergebnissen erstellt. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. p < 0,05 被认为具有统计学意义 p < 0,05 p < 0,05. p < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Für p-Werte < 0,05 wurde ein Bonferroni-korrigierter Mann-Whitney-U-Test durchgeführt, um Gruppenunterschiede festzustellen (p < 0,008 als statistisch signifikant). Für p-Werte < 0,05 wurde ein Bonferroni-korrigierter Mann-Whitney-U-Test durchgeführt, um Gruppenunterschiede festzustellen (p < 0,008 als statistisch signifikant). Das U-Kriterium „Mannschaftstest“ wurde für die Bewertung „p <0,05 für ausgewählte Gruppen“ ausgewählt (p <0,008 gemäß der aktuellen Statistik). Für p-Werte <0,05 wurde ein Bonferroni-adjustierter Mann-Whitney-U-Test durchgeführt, um Gruppenunterschiede festzustellen (p<0,008 als statistisch signifikant).对p 值< 0.05 进行Bonferroni 校正的Mann-Whitney U 检验以检测组差异（p < 0.008 具有统计学意义）.对p 值< 0,05 进行Bonferroni 校正的Mann-Whitney U Das U-Kriterium „Mannschaft mit der Verbreitung von Bonffers“ wurde für die Bestimmung p < 0,05 für ausgewählte Gruppen ausgewählt (p < 0,008 nach statistischen Angaben). Für p < 0,05 wurde ein Bonferroni-adjustierter Mann-Whitney-U-Test durchgeführt, um Gruppenunterschiede festzustellen (p < 0,008 war statistisch signifikant).Die statistische Analyse wurde mit der SPSS-Software (Version 27.0; SPSS, IBM, Chicago, IL, USA) durchgeführt.
Alle Stenteinsätze bei Schweinen waren technisch erfolgreich.Unter endoskopischer Kontrolle konnte eine Führungshülse aus Metall erfolgreich in die nasopharyngeale Öffnung des ET eingeführt werden, obwohl beim Einführen der Metallhülse bei 4 von 12 Proben (33,3 %) Schleimhautverletzungen mit Kontaktblutungen beobachtet wurden.Nach 4 Wochen hörte die tastbare Blutung spontan auf.Alle Schweine überlebten bis zum Ende der Studie ohne Stent-bedingte Komplikationen.
Die Ergebnisse der Endoskopie sind in Abbildung 4 dargestellt. Während der 4-wöchigen Nachuntersuchung blieben die Stents bei allen Schweinen an Ort und Stelle.Eine Schleimansammlung im und um den ET-Stent wurde bei allen (100 %) ETs in der Kontrollgruppe und drei (50 %) der sechs ETs in der SES-Gruppe beobachtet, und es gab keinen Unterschied in der Inzidenz zwischen den beiden Gruppen (p = 0,182).Keiner der eingesetzten Stents konnte eine runde Form beibehalten.
Endoskopische Bilder der Eustachischen Röhre (ET) eines Schweins in der Kontrollgruppe und der Gruppe mit einem Kobalt-Chrom-Stent (CXS), das Sirolimus eluiert.(a) Endoskopisches Ausgangsbild vor der Stentplatzierung, das die nasopharyngeale Öffnung (Pfeil) des ET zeigt.(b) Endoskopisches Bild, das unmittelbar nach der Stentplatzierung aufgenommen wurde und den ET der Stentplatzierung zeigt.Aufgrund der metallischen Führungshülse (Pfeil) wurden Kontaktblutungen beobachtet.(c) Das 4 Wochen nach der Stentplatzierung aufgenommene endoskopische Bild zeigt eine Schleimansammlung um den Stent (Pfeil).(d) Endoskopisches Bild, das zeigt, dass der Stent nicht rund bleiben kann (Pfeil).
Die histologischen Befunde sind in Abbildung 5 und der ergänzenden Abbildung 2 dargestellt. Gewebeproliferation und submuköse Faserproliferation zwischen den Stentpfosten im ET-Lumen beider Gruppen. Der mittlere Prozentsatz der Gewebehyperplasiefläche war in der Kontrollgruppe signifikant größer als in der SES-Gruppe (79,48 % ± 6,82 % vs. 48,36 % ± 10,06 %, p < 0,001). Der mittlere Prozentsatz der Gewebehyperplasiefläche war in der Kontrollgruppe signifikant größer als in der SES-Gruppe (79,48 % ± 6,82 % vs. 48,36 % ± 10,06 %, p < 0,001). Der Kredit-Prozent-Einsatz von Hyperplasie-Kanälen wurde in der Kontrollgruppe deutlich erhöht, davon in der Gruppe СЭС (79,48 % ± 6,82 % Gewinn 48,36 % ± 10,06 % , p < 0,001). Der mittlere Flächenanteil der Gewebehyperplasie war in der Kontrollgruppe signifikant höher als in der SES-Gruppe (79,48 % ± 6,82 % vs. 48,36 % ± 10,06 %, p < 0,001).SES （79,48 % ± 6,82 % vs.48,36 % ± 10,06 %，p < 0,001）。 48,36 % ± 10,06 %，p < 0,001）。 Die Kreditwürdigkeit von Hyperplasie-Kanälen innerhalb einer kontrollierten Gruppe wurde von uns persönlich ermittelt, je nach Gruppe СЭС (79,48 % ± 6,82 % bei 48,36 % ± 10,06 %, p < 0,001). Der mittlere Flächenanteil der Gewebehyperplasie war in der Kontrollgruppe signifikant höher als in der SES-Gruppe (79,48 % ± 6,82 % vs. 48,36 % ± 10,06 %, p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Dicke der submukösen Fibrose in der Kontrollgruppe ebenfalls signifikant höher als in der SES-Gruppe (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Dicke der submukösen Fibrose in der Kontrollgruppe ebenfalls signifikant höher als in der SES-Gruppe (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). Darüber hinaus wurden die meisten zusätzlichen Fasern in der Kontrollgruppe ausgewählt, einschließlich СЭС (1,41 ± 0,25 pro 0,56 ± 0,20). мм, p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Dicke der submukösen Fibrose in der Kontrollgruppe ebenfalls signifikant höher als in der SES-Gruppe (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001).SES 组（1,41 ± 0,25 vs.0,56 ± 0,20 mm，p < 0,001）。 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001）。 Darüber hinaus wurden die meisten zusätzlichen Fasern in der Kontrollgruppe auch einzeln ausgewählt, was in der Gruppe СЭС (1,41 ± 0,25 pro 0,56 ± 0,20 мм, p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Dicke der submukösen Fibrose in der Kontrollgruppe ebenfalls signifikant höher als in der SES-Gruppe (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001).Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied im Grad der Entzündungszellinfiltration zwischen den beiden Gruppen (Kontrollgruppe [3,50 ± 0,55] vs. SES-Gruppe [3,00 ± 0,89], p = 0,270).
Analyse der histologischen Untersuchung von zwei Gruppen von Stents, die im Eustachischen Lumen platziert wurden.(a, b) Der Bereich der Gewebehyperplasie (1 von a und b) und die Dicke der submukosalen Fibrose (2 von a und b; Doppelpfeile) waren in der Kontrollgruppe signifikant größer als in der SES-Gruppe mit Strut-Stenting (schwarze Punkte), Bereich des verengten Lumens (gelb) und ursprünglichem Stentbereich (rot).Der Grad der Infiltration entzündlicher Zellen (3 von a und b; Pfeile) unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant.(c) Histologische Ergebnisse der prozentualen Fläche der Gewebehyperplasie, (d) Dicke der submukösen Fibrose und (e) Grad der Infiltration entzündlicher Zellen 4 Wochen nach der Stentplatzierung in beiden Gruppen.SES, Kobalt-Chrom-Sirolimus-freisetzender Stent.
Medikamentenfreisetzende Stents tragen dazu bei, die Durchgängigkeit von Stents zu verbessern und eine Stent-Restenose zu verhindern20,21,22,23,24.Stent-induzierte Strikturen resultieren aus der Bildung von Granulationsgewebe und fibrösen Gewebeveränderungen in verschiedenen nicht-vaskulären Organen, einschließlich der Speiseröhre, der Luftröhre, dem Gastroduodenum und den Gallengängen.Medikamente wie Dexamethason, Paclitaxel, Gemcitabin, EW-7197 und Sirolimus werden auf die Oberfläche des Drahtgeflechts oder der Stentbeschichtung aufgetragen, um Gewebehyperplasie nach der Stentplatzierung zu verhindern oder zu behandeln29,30,34,35,36.Aktuelle Innovationen im Bereich multifunktionaler Stents mit Fusionstechnologie werden aktiv für die Behandlung nicht-vaskulärer Verschlusskrankheiten untersucht37,38,39.In einer früheren Studie an einem Schweine-ET-Modell wurde eine durch Gerüste induzierte Gewebeproliferation beobachtet.Obwohl die Stententwicklung bei ET nicht gut verstanden ist, wurde festgestellt, dass die Gewebereaktion nach der Stentplatzierung der anderer nichtvaskulärer luminaler Organe ähnelt19.In der vorliegenden Studie wurde SES verwendet, um die durch Gerüste induzierte Gewebeproliferation in einem Schweine-ET-Modell zu hemmen.Sirolimus ist toxisch für Pankreasinseln und Betazelllinien, verringert die Lebensfähigkeit der Zellen und fördert die Apoptose40,41.Dieser Effekt kann dazu beitragen, die Bildung von Gewebeproliferation zu hemmen, indem er den Zelltod stimuliert.Unsere Studie zeigte, dass der erste Einsatz von medikamentenfreisetzenden Stents bei ET die stentinduzierte Gewebeproliferation bei ET wirksam hemmte.
Der in dieser Studie verwendete ballonexpandierbare Stent aus einer Co-Cr-Legierung ist leicht verfügbar, da er häufig zur Behandlung von Erkrankungen der Herzkranzgefäße eingesetzt wird 42 .Darüber hinaus verfügen Co-Cr-Legierungen über mechanische Eigenschaften (z. B. hohe radiale Festigkeit und unelastische Kräfte) 43 .Laut der Endoskopie der aktuellen Studie kann der für die ET von Schweinen verwendete Co-Cr-Legierungsstent aufgrund unzureichender Elastizität nicht bei allen Schweinen eine runde Form beibehalten und verfügt nicht über die Fähigkeit, sich selbst auszudehnen.Die Form des eingeführten Stents kann auch durch Bewegung um den ET eines lebenden Tieres (z. B. Kauen und Schlucken) verändert werden.Die mechanischen Eigenschaften von Co-Cr-Legierungsstents haben sich bei der Platzierung von Schweine-ET-Stents als nachteilig erwiesen.Darüber hinaus kann die Platzierung eines Stents im Isthmus zu einem dauerhaft offenen ET führen.Bei anhaltender offener oder ausgedehnter ET können Sprach- und Nasopharyngealgeräusche, gastrointestinaler Reflux und Krankheitserreger1 in das Mittelohr gelangen und Schleimhautreizungen und Infektionen verursachen.Daher sollten dauerhafte nasopharyngeale Öffnungen vermieden werden.Aufgrund der Struktur des ET-Knorpels werden Gerüste daher vorzugsweise aus Formgedächtnislegierungen mit superelastischen Eigenschaften wie Nitinol hergestellt.Im Allgemeinen wurde starker Ausfluss in und um die Nasopharyngealöffnung des Stents festgestellt.Da die normale mukoziliäre Bewegung des Schleims blockiert ist, ist zu erwarten, dass sich das Sekret in Gerüsten ansammelt, die aus der Nasopharyngealöffnung herausragen.Die Vorbeugung einer aufsteigenden Mittelohrentzündung ist eines der Hauptziele der ET, und die Platzierung von Stents, die über den ET hinausragen, sollte vermieden werden, da der direkte Kontakt der Stents mit der nasopharyngealen Bakterienflora zu einer Zunahme aufsteigender Infektionen führen kann.
Die Ballonplastik der Eustachischen Röhre durch die Nasopharyngealöffnung ist eine neue minimalinvasive Behandlung der ET-Dysfunktion, die darauf abzielt, den knorpeligen Teil des ET8,9,10,46 zu öffnen und zu erweitern.Der zugrunde liegende therapeutische Mechanismus wurde jedoch nicht identifiziert47 und seine langfristigen Ergebnisse könnten suboptimal sein8,9,11,46.Unter diesen Bedingungen kann das temporäre Metallstenting eine wirksame Behandlungsoption für Patienten sein, die auf die Reparatur des Eustachischen Röhrenballons nicht ansprechen, und die Machbarkeit des ET-Stentings wurde in zahlreichen präklinischen Studien nachgewiesen.Poly-L-Lactid-Gerüste wurden durch das Trommelfell von Chinchillas und Kaninchen implantiert, um die Verträglichkeit und den Abbau in vivo zu beurteilen17,18.Darüber hinaus wurde ein Schafmodell erstellt, um das Profil von Metallballon-expandierbaren Stents in vivo zu bewerten.In unserer vorherigen Studie wurde ein Schweine-ET-Modell entwickelt, um die technische Machbarkeit und Bewertung von Stent-induzierten Komplikationen zu untersuchen.19 Dies bildet eine solide Grundlage für diese Studie, um die Wirksamkeit von SES mithilfe zuvor etablierter Methoden zu untersuchen.In dieser Studie konnte SES erfolgreich im Knorpel lokalisiert werden und die Gewebeproliferation wirksam hemmen.Es kam zu keinen stentbedingten Komplikationen, es kam jedoch zu einer durch die Metallführungshülse verursachten Schleimhautschädigung mit Kontaktblutung, die sich innerhalb von 4 Wochen spontan zurückbildete.Angesichts der potenziellen Komplikationen von Metallhüllen ist eine Verbesserung des SES-Einführungssystems dringend und von entscheidender Bedeutung.
Diese Studie weist einige Einschränkungen auf.Obwohl die histologischen Befunde zwischen den Gruppen erheblich schwankten, war die Anzahl der Tiere in dieser Studie für eine zuverlässige statistische Analyse zu gering.Obwohl drei Beobachter verblindet waren, um die Variabilität zwischen Beobachtern zu beurteilen, wurde der Grad der Infiltration submuköser Entzündungszellen aufgrund der Schwierigkeit, Entzündungszellen zu zählen, subjektiv auf der Grundlage der Verteilung und Dichte der Entzündungszellen bestimmt.Da unsere Studie mit einer begrenzten Anzahl großer Tiere durchgeführt wurde und eine Einzeldosis des Arzneimittels verwendet wurde, wurden keine In-vivo-Pharmakokinetikstudien durchgeführt.Weitere Studien sind erforderlich, um die optimale Dosierung des Arzneimittels und die Sicherheit von Sirolimus bei ET zu bestätigen.Schließlich stellt auch die 4-wöchige Nachbeobachtungszeit eine Einschränkung der Studie dar, sodass Studien zur Langzeitwirksamkeit von SES erforderlich sind.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass SES die durch mechanische Verletzungen verursachte Gewebeproliferation nach Platzierung von ballonexpandierbaren Co-Cr-Legierungsgerüsten in einem Schweine-ET-Modell wirksam hemmen kann.Vier Wochen nach der Stentplatzierung waren die mit der Stent-induzierten Gewebeproliferation verbundenen Variablen (einschließlich des Bereichs der Gewebeproliferation und der Dicke der submukosalen Fibrose) in der SES-Gruppe signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe.SES scheint bei der Hemmung der gerüstinduzierten Gewebeproliferation bei ET-Schweinen wirksam zu sein.Obwohl weitere Forschung erforderlich ist, um die optimalen Stentmaterialien und Dosierungen von Medikamentenkandidaten zu testen, hat SES ein lokales therapeutisches Potenzial bei der Verhinderung einer ET-Gewebehyperplasie nach der Stentplatzierung.
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