Σας ευχαριστούμε που επισκεφτήκατε το Nature.com. Η έκδοση του προγράμματος περιήγησης που χρησιμοποιείτε έχει περιορισμένη υποστήριξη για CSS. Για την καλύτερη εμπειρία, σας συνιστούμε να χρησιμοποιήσετε ένα ενημερωμένο πρόγραμμα περιήγησης (ή να απενεργοποιήσετε τη λειτουργία συμβατότητας στον Internet Explorer). Στο μεταξύ, για να διασφαλίσουμε τη συνεχή υποστήριξη, θα εμφανίζουμε τον ιστότοπο χωρίς στυλ και JavaScript.
Η κατασκευή προσθέτων αλλάζει τον τρόπο με τον οποίο οι ερευνητές και οι βιομήχανοι σχεδιάζουν και κατασκευάζουν χημικές συσκευές για να καλύψουν τις ιδιαίτερες ανάγκες τους. Σε αυτή την εργασία, αναφέρουμε το πρώτο παράδειγμα αντιδραστήρα ροής που σχηματίζεται από την τεχνική πλαστικοποίησης μεταλλικών φύλλων στερεάς κατάστασης Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) με άμεσα ενσωματωμένα καταλυτικά μέρη και ανιχνευτικά στοιχεία που σχετίζονται με την τεχνολογία UAM. παράγοντες, αλλά αυξάνει επίσης σημαντικά τις δυνατότητες τέτοιων συσκευών. Μια σειρά βιολογικά σημαντικών ενώσεων 1,4-διυποκατεστημένης 1,2,3-τριαζόλης συντέθηκαν με επιτυχία και βελτιστοποιήθηκαν με μια αντίδραση κυκλοπροσθήκης Huisgen με τη μεσολάβηση Cu με τη χρήση μιας συσκευής UAM, η οποία έχει τη δυνατότητα συνεχούς ροής. αντιδράσεις παρέχοντας επίσης ανατροφοδότηση σε πραγματικό χρόνο για παρακολούθηση και βελτιστοποίηση αντιδράσεων.
Λόγω των σημαντικών πλεονεκτημάτων της σε σχέση με το χύμα της, η χημεία ροής είναι ένα σημαντικό και αναπτυσσόμενο πεδίο τόσο σε ακαδημαϊκό όσο και σε βιομηχανικό περιβάλλον λόγω της ικανότητάς της να αυξάνει την επιλεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα της χημικής σύνθεσης. Αυτό εκτείνεται από τον απλό σχηματισμό οργανικών μορίων1 έως τις φαρμακευτικές ενώσεις2,3 και τα φυσικά προϊόντα4,5,6.Περισσότερο από το 50% των αντιδράσεων στις λεπτές χημικές και φαρμακευτικές βιομηχανίες μπορούν να ωφεληθούν από τη χρήση της επεξεργασίας συνεχούς ροής7.
Τα τελευταία χρόνια, υπάρχει μια αυξανόμενη τάση ομάδων που θέλουν να αντικαταστήσουν τα παραδοσιακά γυάλινα σκεύη ή τον εξοπλισμό χημείας ροής με προσαρμόσιμα πρόσθετα (AM) χημείας "δοχεία αντίδρασης". βασίζονται στη χρήση τεχνικών τρισδιάστατης εκτύπωσης που βασίζονται σε πολυμερή όπως η στερεολιθογραφία (SL)9,10,11, η μοντελοποίηση συντηγμένης εναπόθεσης (FDM)8,12,13,14 και η εκτύπωση inkjet 7, 15, 16. Η έλλειψη στιβαρότητας και ικανότητας τέτοιων συσκευών να εκτελούν ένα μεγάλο εύρος χημικών αντιδράσεων29, περιορίζει σημαντικά το εύρος των χημικών αντιδράσεων. και την εφαρμογή της ΔΠ σε αυτόν τον τομέα17, 18, 19, 20 .
Λόγω της αυξανόμενης χρήσης της χημείας ροής και των ευνοϊκών ιδιοτήτων που σχετίζονται με το AM, υπάρχει ανάγκη να διερευνηθούν πιο προηγμένες τεχνικές που επιτρέπουν στους χρήστες να κατασκευάζουν τα δοχεία αντίδρασης ροής με ενισχυμένες χημικές και αναλυτικές δυνατότητες.
Μια διαδικασία κατασκευής προσθέτων που έχει τη δυνατότητα να αναπτύξει προσαρμοσμένους χημικούς αντιδραστήρες είναι η Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM). Αυτή η τεχνική πλαστικοποίησης φύλλων στερεάς κατάστασης εφαρμόζει υπερηχητικές ταλαντώσεις σε λεπτά μεταλλικά φύλλα προκειμένου να τα ενώσει στρώμα-στρώμα με ελάχιστη θέρμανση χύδην και υψηλό βαθμό ροής πλαστικού21, οι περισσότερες τεχνολογίες με αφαιρετική κατασκευή, γνωστή ως υβριδική διαδικασία κατασκευής, στην οποία επιτόπου περιοδικός αριθμητικός έλεγχος υπολογιστή (CNC) φρεζάρισμα ή κατεργασία λέιζερ ορίζει το καθαρό σχήμα ενός στρώματος συγκολλημένου υλικού 24, 25. Αυτό σημαίνει ότι ο χρήστης δεν περιορίζεται από τα προβλήματα που σχετίζονται με την αφαίρεση υπολειμματικού ακατέργαστου υλικού. Αυτή η σχεδιαστική ελευθερία επεκτείνεται και στις διαθέσιμες επιλογές υλικών – το UAM μπορεί να συνδέει θερμικά παρόμοιους και ανόμοιους συνδυασμούς υλικών σε ένα μόνο βήμα διαδικασίας. Η επιλογή συνδυασμών υλικών πέρα ​​από τη διαδικασία τήξης σημαίνει ότι οι μηχανικές και χημικές απαιτήσεις συγκεκριμένων εφαρμογών μπορούν να καλυφθούν καλύτερα. μπορεί να διευκολύνει την ενσωμάτωση μηχανικών/θερμικών στοιχείων μεταξύ μεταλλικών στρωμάτων χωρίς ζημιά. Οι ενσωματωμένοι αισθητήρες UAM μπορούν να διευκολύνουν την παράδοση πληροφοριών σε πραγματικό χρόνο από τη συσκευή στον χρήστη μέσω ενσωματωμένων αναλυτικών στοιχείων.
Η προηγούμενη εργασία των συγγραφέων32 κατέδειξε την ικανότητα της διαδικασίας UAM να δημιουργεί μεταλλικές τρισδιάστατες μικρορευστικές δομές με ενσωματωμένες δυνατότητες ανίχνευσης. Αυτή είναι μια συσκευή μόνο παρακολούθησης. Αυτή η εργασία παρουσιάζει το πρώτο παράδειγμα μικρορευστικού χημικού αντιδραστήρα που κατασκευάστηκε από την UAM.μια ενεργή συσκευή που όχι μόνο παρακολουθεί αλλά και προκαλεί χημική σύνθεση μέσω δομικά ενσωματωμένων υλικών καταλύτη. Η συσκευή συνδυάζει πολλά πλεονεκτήματα που σχετίζονται με την τεχνολογία UAM στην κατασκευή τρισδιάστατων χημικών συσκευών, όπως: δυνατότητα μετατροπής πλήρους τρισδιάστατων σχεδίων απευθείας από μοντέλα σχεδίασης με τη βοήθεια υπολογιστή (CAD) σε προϊόντα.κατασκευή πολλαπλών υλικών για συνδυασμό υψηλής θερμικής αγωγιμότητας και καταλυτικών υλικών.και ενσωμάτωση θερμικών αισθητήρων απευθείας μεταξύ των ρευμάτων αντιδραστηρίων για ακριβή παρακολούθηση και έλεγχο της θερμοκρασίας αντίδρασης. Για να αποδειχθεί η λειτουργικότητα του αντιδραστήρα, συντέθηκε μια βιβλιοθήκη φαρμακευτικά σημαντικών 1,4-διυποκατεστημένης 1,2,3-τριαζόλης ενώσεων από καταλυόμενο από χαλκό Huisgen. δημιουργία νέων ευκαιριών και δυνατοτήτων για τη χημεία μέσω διεπιστημονικής έρευνας.
Όλοι οι διαλύτες και τα αντιδραστήρια αγοράστηκαν από τη Sigma-Aldrich, την Alfa Aesar, την TCI ή τη Fischer Scientific και χρησιμοποιήθηκαν χωρίς προηγούμενο καθαρισμό. Τα φάσματα 1Η και 13C NMR που καταγράφηκαν στα 400 MHz και 100 MHz, αντίστοιχα, λήφθηκαν με χρήση μέτρου JEOL ECS-400 M400Hz M40Hz. και CDCl3 ή (CD3)2SO ως διαλύτης. Όλες οι αντιδράσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα χημείας ροής Uniqsis FlowSyn.
Το UAM χρησιμοποιήθηκε για την κατασκευή όλων των συσκευών σε αυτή τη μελέτη. Η τεχνολογία εφευρέθηκε το 1999 και οι τεχνικές λεπτομέρειες, οι παράμετροι λειτουργίας και οι εξελίξεις από την εφεύρεσή του μπορούν να μελετηθούν μέσω των παρακάτω δημοσιευμένων υλικών34,35,36,37. Η συσκευή (Εικόνα 1) υλοποιήθηκε χρησιμοποιώντας μια εξαιρετικά υψηλής ισχύος, 9kW SonicLayer 4000, OH, η συσκευή ροής USA, το σύστημα UAM επιλέχτηκε εξαιρετικά υψηλής ισχύος. Το Cu-110 και το Al 6061. Cu-110 έχει υψηλή περιεκτικότητα σε χαλκό (ελάχιστο 99,9% χαλκό), καθιστώντας το καλό υποψήφιο για αντιδράσεις που καταλύονται από χαλκό και ως εκ τούτου χρησιμοποιείται ως «ενεργό στρώμα σε έναν μικροαντιδραστήρα.Το Al 6061 O χρησιμοποιείται ως «χύμα» υλικό, ενώ το στρώμα ενσωμάτωσης χρησιμοποιείται για ανάλυση.Ενσωμάτωση βοηθητικού εξαρτήματος κράματος και κατάσταση ανόπτησης σε συνδυασμό με στρώμα Cu-110.Το Al 6061 O είναι ένα υλικό που έχει αποδειχθεί ότι είναι εξαιρετικά συμβατό με τις διαδικασίες UAM38, 39, 40, 41 και έχει δοκιμαστεί και βρέθηκε χημικά σταθερό με τα αντιδραστήρια που χρησιμοποιούνται σε αυτή την εργασία.Ο συνδυασμός Al 6061 O με Cu-110 θεωρείται επίσης ένας συμβατός συνδυασμός υλικών για UAM και επομένως είναι κατάλληλο υλικό για αυτή τη μελέτη.38,42 Αυτές οι συσκευές παρατίθενται στον Πίνακα 1 παρακάτω.
Στάδια κατασκευής αντιδραστήρα (1) Υπόστρωμα Al 6061 (2) Κατασκευή καναλιού πυθμένα σε φύλλο χαλκού (3) Ενσωμάτωση θερμοζευγών μεταξύ στρωμάτων (4) Άνω κανάλι (5) Είσοδος και έξοδος (6) Μονολιθικός αντιδραστήρας.
Η φιλοσοφία σχεδιασμού της διαδρομής του υγρού είναι η χρήση μιας σύνθετης διαδρομής για την αύξηση της απόστασης που διανύει το υγρό μέσα στο τσιπ, διατηρώντας παράλληλα το τσιπ σε διαχειρίσιμο μέγεθος. Αυτή η αύξηση της απόστασης είναι επιθυμητή για να αυξήσει τον χρόνο αλληλεπίδρασης καταλύτη/αντιδραστηρίου και να παρέχει εξαιρετικές αποδόσεις προϊόντος. Για να αυξηθεί περαιτέρω η ανάμιξη που μπορεί να επιτευχθεί, ο σχεδιασμός του αντιδραστήρα περιλαμβάνει δύο εισόδους αντιδραστηρίου που συνδυάζονται στη διασταύρωση Υ πριν εισέλθουν στο τμήμα οφιοειδούς ανάμειξης. Η τρίτη είσοδος, η οποία τέμνει το ρεύμα στα μισά της παραμονής του, περιλαμβάνεται στο σχεδιασμό μελλοντικών συνθέσεων αντίδρασης πολλαπλών βημάτων.
Όλα τα κανάλια έχουν τετράγωνο προφίλ (χωρίς γωνίες ρεύματος), αποτέλεσμα της περιοδικής άλεσης CNC που χρησιμοποιείται για τη δημιουργία της γεωμετρίας του καναλιού. Οι διαστάσεις του καναλιού επιλέγονται για να εξασφαλίζουν υψηλή έξοδο όγκου (για μικροαντιδραστήρα), ενώ είναι αρκετά μικρά ώστε να διευκολύνουν τις επιφανειακές αλληλεπιδράσεις (καταλύτες) για τα περισσότερα από τα περιεχόμενα ρευστά. 750 µm και ο συνολικός όγκος του αντιδραστήρα ήταν 1 ml. Ένας ενσωματωμένος σύνδεσμος (1/4″—28 UNF σπείρωμα) περιλαμβάνεται στο σχεδιασμό για να επιτρέπει την απλή διασύνδεση της συσκευής με τον εμπορικό εξοπλισμό χημείας ροής.Το μέγεθος του καναλιού περιορίζεται από το πάχος του υλικού του φύλλου, τις μηχανικές του ιδιότητες και τις παραμέτρους συγκόλλησης που χρησιμοποιούνται με τους υπερήχους.Σε ένα συγκεκριμένο πλάτος για ένα δεδομένο υλικό, το υλικό θα "κρεμάσει" στο δημιουργημένο κανάλι.Επί του παρόντος δεν υπάρχει συγκεκριμένο μοντέλο για αυτόν τον υπολογισμό, επομένως το μέγιστο πλάτος καναλιού για ένα δεδομένο υλικό και σχέδιο προσδιορίζεται πειραματικά.Σε αυτή την περίπτωση, ένα πλάτος 750 μm δεν θα προκαλέσει πτώση.
Το σχήμα (τετράγωνο) του καναλιού προσδιορίζεται με τη χρήση τετράγωνου κόφτη. Το σχήμα και το μέγεθος των καναλιών μπορούν να αλλαχθούν από μηχανές CNC χρησιμοποιώντας διαφορετικά εργαλεία κοπής για να ληφθούν διαφορετικοί ρυθμοί ροής και χαρακτηριστικά. Ένα παράδειγμα δημιουργίας καναλιού καμπυλωμένου σχήματος χρησιμοποιώντας το εργαλείο 125 μm βρίσκεται στο έργο του Monaghan45. .Στην εργασία αυτή για να διατηρηθεί η συμμετρία του καναλιού χρησιμοποιήθηκε τετράγωνο περίγραμμα.
Κατά τη διάρκεια μιας προ-προγραμματισμένης παύσης στην κατασκευή, οι αισθητήρες θερμοκρασίας θερμοστοιχείου (Τύπου K) είναι ενσωματωμένοι απευθείας στη συσκευή μεταξύ των άνω και κάτω ομάδων καναλιών (Εικόνα 1 – Στάδιο 3). Αυτά τα θερμοστοιχεία μπορούν να παρακολουθούν τις αλλαγές θερμοκρασίας από -200 έως 1350 °C.
Η διαδικασία εναπόθεσης μετάλλου εκτελείται από ένα κέρατο UAM χρησιμοποιώντας ένα μεταλλικό φύλλο πλάτους 25,4 mm, πάχους 150 micron. Αυτά τα στρώματα αλουμινίου συνδέονται σε μια σειρά από παρακείμενες λωρίδες για να καλύψουν ολόκληρη την περιοχή κατασκευής.το μέγεθος του εναποτιθέμενου υλικού είναι μεγαλύτερο από το τελικό προϊόν καθώς η διαδικασία αφαίρεσης παράγει το τελικό σχήμα διχτυού. Η κατεργασία CNC χρησιμοποιείται για τη μηχανική κατεργασία των εξωτερικών και εσωτερικών περιγραμμάτων του εξοπλισμού, με αποτέλεσμα ένα φινίρισμα επιφάνειας του εξοπλισμού και των καναλιών ίσο με το επιλεγμένο εργαλείο και τις παραμέτρους της διαδικασίας CNC (περίπου 1,6 μm Ra σε αυτό το παράδειγμα). βεβαιωθείτε ότι διατηρείται η ακρίβεια διαστάσεων και ότι το τελικό τμήμα θα πληροί τα επίπεδα ακρίβειας φρεζαρίσματος φινιρίσματος CNC. Το πλάτος καναλιού που χρησιμοποιείται για αυτήν τη συσκευή είναι αρκετά μικρό ώστε να διασφαλίζεται ότι το υλικό φύλλου δεν "κρεμά" στο κανάλι ρευστού, επομένως το κανάλι διατηρεί μια τετράγωνη διατομή. Πιθανά κενά στο υλικό αλουμινίου και οι παράμετροι διαδικασίας UAM προσδιορίστηκαν πειραματικά από έναν κατασκευαστή συνεργάτη USFabris LLC (USFabris LLC).
Μελέτες έχουν δείξει ότι μικρή στοιχειακή διάχυση εμφανίζεται στη διεπαφή σύνδεσης UAM 46, 47 χωρίς πρόσθετη θερμική επεξεργασία, έτσι για τις συσκευές σε αυτήν την εργασία, το στρώμα Cu-110 παραμένει διακριτό από το στρώμα Al 6061 και αλλάζει απότομα.
Εγκαταστήστε έναν προ-βαθμονομημένο ρυθμιστή αντίθλιψης 250 psi (1724 kPa) (BPR) στην έξοδο του αντιδραστήρα και αντλήστε νερό μέσω του αντιδραστήρα με ρυθμό 0,1 έως 1 mL min-1. Η πίεση του αντιδραστήρα παρακολουθήθηκε χρησιμοποιώντας τον ενσωματωμένο αισθητήρα πίεσης συστήματος FlowSyn για να επαληθευτεί ότι το σύστημα μπορούσε να διατηρήσει μια σταθερή πίεση ροής μέσω του συστήματος. εντοπισμός τυχόν διαφορών μεταξύ των θερμοζευγών που είναι ενσωματωμένα στον αντιδραστήρα και εκείνων που είναι ενσωματωμένα στη πλάκα θέρμανσης με τσιπ FlowSyn. Αυτό επιτυγχάνεται μεταβάλλοντας την προγραμματιζόμενη θερμοκρασία της εστίας μεταξύ 100 και 150 °C σε βήματα των 25 °C και σημειώνοντας τυχόν διαφορές μεταξύ των προγραμματισμένων και καταγεγραμμένων θερμοκρασιών με χρήση δεδομένων agger,P Tech, UK. εταιρεία λογισμικού PicoLog.
Οι συνθήκες αντίδρασης κυκλοπροσθήκης του φαινυλακετυλενίου και του ιωδοαιθανίου βελτιστοποιήθηκαν (Σχήμα 1- Cycloaddition of phenylacetylene and iodoethane Scheme 1- Cycloaddition of phenylacetylene and iodoethane). αναλογία ne:αζίδιο σε 1:2.
Ξεχωριστά διαλύματα αζιδίου του νατρίου (0,25 Μ, 4:1 DMF:H2O), ιωδοαιθανίου (0,25 Μ, DMF) και φαινυλακετυλενίου (0,125 Μ, DMF) παρασκευάστηκαν. Ένα κλάσμα 1,5 mL από κάθε διάλυμα αναμίχθηκε και αντλήθηκε μέσω του εμβαδού απόκρισης του αντιδραστήρα στη θερμοκρασία του μοντέλου στην επιθυμητή θερμοκρασία. Η πρώτη ύλη φαινυλακετυλενίου και προσδιορίστηκε με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC). Για λόγους συνέπειας της ανάλυσης, όλες οι αντιδράσεις λήφθηκαν δειγματοληπτικά αμέσως μετά την έξοδο του μίγματος της αντίδρασης από τον αντιδραστήρα. Τα εύρη παραμέτρων που επιλέχθηκαν για βελτιστοποίηση φαίνονται στον Πίνακα 2.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας σύστημα Chromaster HPLC (VWR, PA, ΗΠΑ) που αποτελείται από τεταρτοταγή αντλία, φούρνο στήλης, ανιχνευτή UV μεταβλητού μήκους κύματος και αυτόματο δειγματολήπτη. Η στήλη ήταν Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 × 100 mm. 0:50 μεθανόλη:νερό με ρυθμό ροής 1,5 mL.min-1. Ο όγκος έγχυσης ήταν 5 μL και το μήκος κύματος του ανιχνευτή ήταν 254 nm. Το % εμβαδόν κορυφής για το δείγμα DOE υπολογίστηκε από τις περιοχές κορυφής των υπολειμματικών προϊόντων αλκυνίου και τριαζόλης. Η έγχυση μόνο του σχετικού υλικού έναρξης επιτρέπει την ταυτοποίηση του σχετικού υλικού.
Η σύζευξη της εξόδου ανάλυσης αντιδραστήρα με το λογισμικό MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Σουηδία) επέτρεψε μια ενδελεχή ανάλυση των τάσεων των αποτελεσμάτων και τον προσδιορισμό των βέλτιστων συνθηκών αντίδρασης για αυτήν την κυκλοπροσθήκη. Η εκτέλεση του ενσωματωμένου βελτιστοποιητή και η επιλογή όλων των σημαντικών όρων μοντέλου αποδίδουν ένα σύνολο συνθηκών αντίδρασης που έχουν σχεδιαστεί για να μεγιστοποιούν την περιοχή αιχμής του προϊόντος ενώ παράλληλα μειώνουν την επιφάνεια αιχμής του προϊόντος.
Η οξείδωση του επιφανειακού χαλκού εντός του θαλάμου καταλυτικής αντίδρασης επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας ένα διάλυμα υπεροξειδίου του υδρογόνου (36%) που ρέει διαμέσου του θαλάμου αντίδρασης (ταχύτητα ροής = 0,4 mL min-1, χρόνος παραμονής = 2,5 λεπτά) πριν από τη σύνθεση κάθε βιβλιοθήκης ενώσεων τριαζόλης.
Μόλις αναγνωρίστηκε ένα βέλτιστο σύνολο συνθηκών, εφαρμόστηκαν σε μια σειρά παραγώγων ακετυλενίου και αλογονοαλκανίου για να επιτραπεί η σύνταξη μιας σύνθεσης μικρής βιβλιοθήκης, καθιερώνοντας έτσι την ικανότητα εφαρμογής αυτών των συνθηκών σε ένα ευρύτερο φάσμα πιθανών αντιδραστηρίων (Εικόνα 1).2.
Προετοιμάστε ξεχωριστά διαλύματα αζιδίου του νατρίου (0,25 Μ, 4:1 DMF:H2O), αλογονοαλκανίων (0,25 Μ, DMF) και αλκυνίων (0,125 Μ, DMF). Δείγματα 3 mL από κάθε διάλυμα αναμίχθηκαν και αντλήθηκαν μέσω του αντιδραστήρα στα 75 μL. min. οξικού αιθυλεστέρα. Το διάλυμα του δείγματος πλύθηκε με 3 χ 10 mL νερού. Οι υδατικές στιβάδες συνδυάστηκαν και εκχυλίστηκαν με 10 mL οξικού αιθυλεστέρα.Οι οργανικές στιβάδες στη συνέχεια συνδυάστηκαν, πλύθηκαν με 3 χ 10 mL άλμης, ξηράνθηκαν πάνω από MgS04 και διηθήθηκαν, στη συνέχεια ο διαλύτης απομακρύνθηκε υπό κενό. Τα δείγματα καθαρίστηκαν με χρωματογραφία στήλης σε πήκτωμα πυριτίου χρησιμοποιώντας οξικό αιθυλεστέρα πριν από την ανάλυση με συνδυασμό HPLC, 1Η NMR, 13C NMHR-spectory υψηλής ανάλυσης και 13C NMHRromet υψηλής ανάλυσης.
Όλα τα φάσματα αποκτήθηκαν χρησιμοποιώντας φασματόμετρο μάζας ανάλυσης Orbitrap ακριβείας Thermofischer με πηγή ιονισμού ESI. Όλα τα δείγματα παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας ακετονιτρίλιο ως διαλύτη.
Πραγματοποιήθηκε ανάλυση TLC σε πλακίδια πυριτίας με βάση αλουμίνιο. Οι πλάκες οπτικοποιήθηκαν με υπεριώδη ακτινοβολία (254 nm) ή χρώση και θέρμανση με βανιλίνη.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα σύστημα VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) εξοπλισμένο με αυτόματο δειγματολήπτη, δυαδική αντλία φούρνου στήλης και ανιχνευτή απλού μήκους κύματος. Η στήλη που χρησιμοποιήθηκε ήταν μια ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Techntologies, Achntlandenies Ltd).
Έγιναν ενέσεις (5 μL) απευθείας από αραιωμένο ακατέργαστο μείγμα αντίδρασης (αραίωση 1:10) και αναλύθηκαν με νερό:μεθανόλη (50:50 ή 70:30), εκτός από ορισμένα δείγματα που χρησιμοποιούν το σύστημα διαλυτών 70:30 (που σημειώνεται ως αριθμός αστεριού) με ταχύτητα ροής 1,5 mL/min.
Το % εμβαδόν κορυφής του δείγματος υπολογίστηκε από την περιοχή κορυφής του υπολειπόμενου αλκυνίου, μόνο του προϊόντος τριαζόλης και η έγχυση της πρώτης ύλης επέτρεψε την αναγνώριση των σχετικών κορυφών.
Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Όλα τα πρότυπα βαθμονόμησης παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας ένα πρότυπο διάλυμα Cu 1000 ppm σε 2% νιτρικό οξύ (SPEX Certi Prep).
Η UAM χρησιμοποιεί συγκόλληση μετάλλου με υπερήχους ως τεχνική συγκόλλησης για το υλικό μεταλλικού φύλλου που χρησιμοποιείται για την κατασκευή της τελικής συναρμολόγησης. Η συγκόλληση μετάλλου με υπερήχους χρησιμοποιεί ένα δονούμενο μεταλλικό εργαλείο (που ονομάζεται κόρνα ή υπερηχητικό κέρας) για να ασκήσει πίεση στο στρώμα αλουμινίου/προηγουμένως ενοποιημένο στρώμα που πρέπει να συγκολληθεί ενώ το υλικό δονείται τόσο πάνω από το υλικό. , συγκόλληση ολόκληρης της περιοχής. Όταν εφαρμόζεται πίεση και κραδασμός, τα οξείδια στην επιφάνεια του υλικού μπορεί να ραγίσουν. Η συνεχής πίεση και οι κραδασμοί μπορούν να προκαλέσουν κατάρρευση αδιαφανειών του υλικού.Μπορεί επίσης να βοηθήσει στην πρόσφυση μέσω αλλαγών στην επιφανειακή ενέργεια48. Η φύση του μηχανισμού συγκόλλησης ξεπερνά πολλά από τα προβλήματα που σχετίζονται με τη μεταβλητή θερμοκρασία τήγματος και τις υψηλές θερμοκρασίες που αναφέρονται σε άλλες τεχνικές κατασκευής προσθέτων.
Ένας δεύτερος ευνοϊκός παράγοντας για το UAM είναι ο υψηλός βαθμός πλαστικής ροής που παρατηρείται στα μεταλλικά υλικά, ακόμα και σε χαμηλές θερμοκρασίες, δηλαδή πολύ κάτω από το σημείο τήξης των μεταλλικών υλικών. από μεταλλικό φύλλο, στρώμα προς στρώμα. Στοιχεία όπως οπτικές ίνες 49, ενισχύσεις 46, ηλεκτρονικά 50, και θερμοστοιχεία (αυτή η εργασία) έχουν ενσωματωθεί με επιτυχία σε δομές UAM για τη δημιουργία ενεργών και παθητικών σύνθετων συγκροτημάτων.
Σε αυτή την εργασία, τόσο οι διαφορετικές δυνατότητες σύνδεσης υλικού όσο και παρεμβολής του UAM έχουν χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία του απόλυτου μικροαντιδραστήρα παρακολούθησης καταλυτικής θερμοκρασίας.
Σε σύγκριση με το παλλάδιο (Pd) και άλλους ευρέως χρησιμοποιούμενους καταλύτες μετάλλων, η κατάλυση Cu έχει πολλά πλεονεκτήματα: (i) Οικονομικά, το Cu είναι λιγότερο ακριβό από πολλά άλλα μέταλλα που χρησιμοποιούνται στην κατάλυση και επομένως είναι μια ελκυστική επιλογή για τη βιομηχανία χημικής επεξεργασίας (ii) Το εύρος των αντιδράσεων διασταυρούμενης σύζευξης που καταλύεται με Cu αυξάνεται και φαίνεται να είναι κάπως συμπληρωματική (25) Οι αντιδράσεις που καταλύονται με Cu λειτουργούν καλά απουσία άλλων προσδεμάτων. Αυτοί οι συνδέτες είναι συχνά δομικά απλοί και φθηνοί εάν είναι επιθυμητό, ​​ενώ αυτοί που χρησιμοποιούνται στη χημεία του Pd είναι συχνά πολύπλοκοι, ακριβοί και ευαίσθητοι στον αέρα (iv) Cu, ιδιαίτερα γνωστό για την ικανότητά του να δεσμεύει αλκίνια στη σύνθεση. (ν) Ο Cu είναι επίσης ικανός να προάγει την αρυλίωση πολλών πυρηνόφιλων σε αντιδράσεις τύπου Ullmann.
Παραδείγματα ετερογενοποίησης όλων αυτών των αντιδράσεων έχουν πρόσφατα αποδειχθεί παρουσία Cu(0). Αυτό οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στη φαρμακευτική βιομηχανία και στην αυξανόμενη εστίαση στην ανάκτηση και επαναχρησιμοποίηση καταλυτών μετάλλων55,56.
Η πρωτοπορία του Huisgen στη δεκαετία του 1960S57, η αντίδραση 1,3-διπολικής κυκλοφορίας μεταξύ ακετυλενίου και αζιδίου έως 1,2,3-τριαζόλης θεωρείται ως συνεργατική αντίδραση επίδειξης.
Αυτή η αντίδραση ήρθε ξανά στο επίκεντρο όταν ο Sharpless και άλλοι εισήγαγαν την έννοια της «click chemistry»59. Ο όρος «click chemistry» χρησιμοποιείται για να περιγράψει ένα ισχυρό, αξιόπιστο και επιλεκτικό σύνολο αντιδράσεων για την ταχεία σύνθεση νέων ενώσεων και συνδυαστικών βιβλιοθηκών μέσω ετεροατομικής σύνδεσης (CXC)60. αντοχή σε οξυγόνο και νερό και ο διαχωρισμός του προϊόντος είναι απλός61.
Η κλασική κυκλοπροσθήκη 1,3 διπολικού Huisgen δεν ανήκει στην κατηγορία της «χημείας κλικ». Ωστόσο, οι Medal και Sharpless απέδειξαν ότι αυτό το συμβάν σύζευξης αζιδίου-αλκινίου υφίσταται 107 έως 108 παρουσία Cu(I) σε σύγκριση με τον μη καταλυόμενο μηχανισμό αντιδράσεως 1,3-κυκλοάδ. δεν απαιτούν προστατευτικές ομάδες ή σκληρές συνθήκες αντίδρασης και αποδόσεις σχεδόν πλήρους μετατροπής και εκλεκτικότητας σε 1,4-δισυποκατεστημένες 1,2,3-τριαζόλες (αντι-1,2,3-τριαζόλη) σε χρονική κλίμακα (Εικόνα 3).
Ισομετρικά αποτελέσματα συμβατικών και καταλυόμενων με χαλκό κυκλοπροσθηκών Huisgen. Οι κυκλοπροσθήκες Huisgen που καταλύονται με Cu(I) αποδίδουν μόνο 1,4-διυποκατεστημένες 1,2,3-τριαζόλες, ενώ οι θερμικά επαγόμενες κυκλοπροσθήκες Huisgen αποδίδουν τυπικά 1,54-κυκλοπροσθήκες Huisgen: zoles.
Τα περισσότερα πρωτόκολλα περιλαμβάνουν μείωση σταθερών πηγών Cu(II), όπως μείωση ειδών CuSO4 ή Cu(II)/Cu(0) σε συνδυασμό με άλατα νατρίου. Σε σύγκριση με άλλες αντιδράσεις που καταλύονται από μέταλλα, η χρήση του Cu(I) έχει τα κύρια πλεονεκτήματα ότι είναι φθηνή και εύκολη στη χρήση.
Μελέτες κινητικής και ισοτοπικής επισήμανσης από τους Worrell et al.65 έδειξε ότι, στην περίπτωση των τερματικών αλκυνίων, δύο ισοδύναμα χαλκού εμπλέκονται στην ενεργοποίηση της αντιδραστικότητας κάθε μορίου προς το αζίδιο. Ο προτεινόμενος μηχανισμός προχωρά μέσω ενός εξαμελούς χάλκινου μεταλλικού δακτυλίου που σχηματίζεται από το συντονισμό του αζιδίου με το σ-συνδεδεμένο ακετυλίδιο χαλκού με π-συνδεδεμένο χαλκό που σχηματίζεται από συνενώσεις. διολίσθηση, ακολουθούμενη από αποσύνθεση πρωτονίων για την παροχή προϊόντων τριαζόλης και το κλείσιμο του καταλυτικού κύκλου.
Ενώ τα οφέλη των συσκευών χημείας ροής είναι καλά τεκμηριωμένα, υπήρξε η επιθυμία να ενσωματωθούν αναλυτικά εργαλεία σε αυτά τα συστήματα για in-line, in-situ, παρακολούθηση διεργασιών66,67. Το UAM αποδείχτηκε κατάλληλη μέθοδος για το σχεδιασμό και την παραγωγή εξαιρετικά πολύπλοκων αντιδραστήρων 3D ροής κατασκευασμένων από καταλυτικά ενεργά, θερμικά αγώγιμα στοιχεία (σχ.4).
Αντιδραστήρας ροής αλουμινίου-χαλκού που κατασκευάζεται από την κατασκευή πρόσθετων υπερήχων (UAM) με σύνθετη δομή εσωτερικού καναλιού, ενσωματωμένα θερμοστοιχεία και θάλαμο καταλυτικής αντίδρασης. Για την οπτικοποίηση εσωτερικών οδών ρευστού, παρουσιάζεται επίσης ένα διαφανές πρωτότυπο κατασκευασμένο με στερεολιθογραφία.
Για να εξασφαλιστεί ότι οι αντιδραστήρες κατασκευάζονται για μελλοντικές οργανικές αντιδράσεις, οι διαλύτες πρέπει να θερμαίνονται με ασφάλεια πάνω από το σημείο βρασμού.Δοκιμάζονται σε πίεση και θερμοκρασία. Η δοκιμή πίεσης έδειξε ότι το σύστημα διατηρεί σταθερή και σταθερή πίεση ακόμη και με αυξημένη πίεση συστήματος (1,7 MPa). Η υδροστατική δοκιμή πραγματοποιήθηκε σε θερμοκρασία δωματίου χρησιμοποιώντας H2O ως ρευστό.
Η σύνδεση του ενσωματωμένου θερμοστοιχείου (Εικόνα 1) με το καταγραφικό δεδομένων θερμοκρασίας έδειξε ότι το θερμοστοιχείο ήταν 6 °C (± 1 °C) ψυχρότερο από την προγραμματισμένη θερμοκρασία στο σύστημα FlowSyn. Συνήθως, μια αύξηση 10 °C στη θερμοκρασία έχει ως αποτέλεσμα τον διπλασιασμό του ρυθμού αντίδρασης, οπότε μια διαφορά θερμοκρασίας είναι λιγότερο από λίγους βαθμούς της οφειλόμενης θερμοκρασίας του σώματος. υψηλή θερμική διάχυση των υλικών που χρησιμοποιούνται στη διαδικασία κατασκευής. Αυτή η θερμική μετατόπιση είναι συνεπής και ως εκ τούτου μπορεί να ληφθεί υπόψη στη ρύθμιση του εξοπλισμού για να διασφαλιστεί ότι επιτυγχάνονται και μετρώνται ακριβείς θερμοκρασίες κατά τη διάρκεια της αντίδρασης. Ως εκ τούτου, αυτό το διαδικτυακό εργαλείο παρακολούθησης διευκολύνει τον αυστηρό έλεγχο της θερμοκρασίας της αντίδρασης και διευκολύνει την ακριβέστερη βελτιστοποίηση της διαδικασίας και την ανάπτυξη βέλτιστων συνθηκών.
Ο αντιδραστήρας που παρουσιάζεται σε αυτή την εργασία είναι το πρώτο παράδειγμα εφαρμογής της τεχνολογίας UAM στην κατασκευή χημικών αντιδραστήρων και αντιμετωπίζει αρκετούς σημαντικούς περιορισμούς που σχετίζονται επί του παρόντος με την εκτύπωση AM/3D αυτών των συσκευών, όπως: (i) υπερνίκηση των αναφερόμενων προβλημάτων που σχετίζονται με την επεξεργασία χαλκού ή κράματος αλουμινίου (ii) βελτιωμένη ανάλυση εσωτερικού καναλιού σε σύγκριση με την τεχνική σύντηξης στρωμνής (PB5M) υφή τραχιάς επιφάνειας26 (iii) Μειωμένη θερμοκρασία επεξεργασίας, η οποία διευκολύνει την άμεση συγκόλληση αισθητήρων, κάτι που δεν είναι δυνατό στην τεχνολογία κλίνης πούδρας, (v) υπερνικά τις κακές μηχανικές ιδιότητες και την ευαισθησία των συστατικών που βασίζονται σε πολυμερή σε μια ποικιλία κοινών οργανικών διαλυτών17,19.
Η λειτουργικότητα του αντιδραστήρα αποδείχθηκε με μια σειρά από καταλυόμενες από χαλκό αντιδράσεις κυκλοπροσθήκης αλκυνοαζιδίου υπό συνθήκες συνεχούς ροής (Εικ. 2). Ο τυπωμένος με υπερήχους αντιδραστήρας χαλκού που περιγράφεται λεπτομερώς στο Σχήμα 4 ενσωματώθηκε με ένα εμπορικό σύστημα ροής και χρησιμοποιήθηκε για τη σύνθεση αζιδίων βιβλιοθήκης των διαφόρων ελεγχόμενων θερμοκρασιακών αζιδίων 1,4-1-διζω αλογονίδια τυλενίου και αλκυλομάδων παρουσία χλωριούχου νατρίου (Εικόνα 3). Η χρήση μιας προσέγγισης συνεχούς ροής μετριάζει τις ανησυχίες για την ασφάλεια που μπορεί να προκύψουν σε διεργασίες κατά παρτίδες, καθώς αυτή η αντίδραση παράγει εξαιρετικά δραστικά και επικίνδυνα ενδιάμεσα αζιδίου [317], [318]. Αρχικά, η αντίδραση βελτιστοποιήθηκε για την αντίδραση 1 – Κυκλοπροσθήκη φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου) (βλ. Εικόνα 5).
(Επάνω αριστερά) Σχηματική διάταξη που χρησιμοποιήθηκε για την ενσωμάτωση του αντιδραστήρα 3DP στο σύστημα ροής (πάνω δεξιά) που προκύπτει στο βελτιστοποιημένο (κάτω) σχήμα του σχήματος κυκλοπροσθήκης Huisgen 57 μεταξύ φαινυλακετυλενίου και ιωδοαιθανίου για βελτιστοποίηση και εμφάνιση του βελτιστοποιημένου ρυθμού μετατροπής της αντίδρασης.
Με τον έλεγχο του χρόνου παραμονής των αντιδραστηρίων στο καταλυτικό τμήμα του αντιδραστήρα και την προσεκτική παρακολούθηση της θερμοκρασίας της αντίδρασης με έναν άμεσα ενσωματωμένο αισθητήρα θερμοστοιχείου, οι συνθήκες αντίδρασης μπορούν να βελτιστοποιηθούν γρήγορα και με ακρίβεια με ελάχιστο χρόνο και κατανάλωση υλικού. Γρήγορα προσδιορίστηκε ότι οι υψηλότερες μετατροπές επιτεύχθηκαν όταν χρησιμοποιήθηκε χρόνος παραμονής 15 λεπτά, το λογισμικό αντίδρασης 15 λεπτά, το λογισμικό αντίδρασης μπορεί να είναι 0 °C. να φανεί ότι τόσο ο χρόνος παραμονής όσο και η θερμοκρασία αντίδρασης θεωρούνται σημαντικοί όροι μοντέλου. Η εκτέλεση του ενσωματωμένου βελτιστοποιητή χρησιμοποιώντας αυτούς τους επιλεγμένους όρους δημιουργεί ένα σύνολο συνθηκών αντίδρασης που έχουν σχεδιαστεί για τη μεγιστοποίηση των περιοχών αιχμής του προϊόντος με ταυτόχρονη μείωση των περιοχών αιχμής του υλικού εκκίνησης. Αυτή η βελτιστοποίηση απέδωσε 53% μετατροπή του προϊόντος τριαζόλης, η οποία ταιριάζει πολύ με την πρόβλεψη του μοντέλου 54%.
Με βάση τη βιβλιογραφία που δείχνει ότι το οξείδιο του χαλκού (Ι) (Cu2O) μπορεί να δράσει ως αποτελεσματικό καταλυτικό είδος σε επιφάνειες χαλκού μηδενικού σθένους σε αυτές τις αντιδράσεις, διερευνήθηκε η ικανότητα προοξείδωσης της επιφάνειας του αντιδραστήρα πριν από τη διεξαγωγή της αντίδρασης σε ροή. οδήγησε σε σημαντική αύξηση στη μετατροπή της πρώτης ύλης, η οποία υπολογίστηκε σε >99%. Ωστόσο, η παρακολούθηση με HPLC έδειξε ότι αυτή η μετατροπή μείωσε σημαντικά τον υπερβολικά παρατεταμένο χρόνο αντίδρασης μέχρι περίπου 90 λεπτά, οπότε η δραστηριότητα φάνηκε να ισοπεδώνεται και να φτάνει σε μια «σταθερή κατάσταση». Το μέταλλο u οξειδώνεται εύκολα σε θερμοκρασία δωματίου για να σχηματίσει CuO και Cu2O που δεν είναι αυτοπροστατευτικά στρώματα. Αυτό εξαλείφει την ανάγκη προσθήκης μιας βοηθητικής πηγής χαλκού(II) για συνσύσταση71.