Dankon pro via vizito al Nature.com. La retumilversio, kiun vi uzas, havas limigitan subtenon por CSS. Por la plej bona sperto, ni rekomendas, ke vi uzu ĝisdatigitan retumilon (aŭ malŝaltu la Kongruecan Reĝimon en Internet Explorer). Dume, por certigi daŭran subtenon, ni prezentos la retejon sen stiloj kaj JavaScript.
La evoluo de mikrobaj parazitoj implikas kontraŭagadon inter natura selektado, kiu kaŭzas pliboniĝon de parazitoj, kaj genetika drivo, kiu kaŭzas, ke parazitoj perdas genojn kaj akumulas malutilajn mutaciojn. Ĉi tie, por kompreni kiel ĉi tiu kontraŭagado okazas je la skalo de ununura makromolekulo, ni priskribas la krio-EM-strukturon de la ribosomo de Encephalitozoon cuniculi, eŭkariota organismo kun unu el la plej malgrandaj genaroj en la naturo. La ekstrema redukto de rRNA en E. cuniculi-ribosomoj estas akompanata de senprecedencaj strukturaj ŝanĝoj, kiel ekzemple la evoluo de antaŭe nekonataj kunfanditaj rRNA-ligiloj kaj rRNA sen ŝvelaĵoj. Krome, la E. cuniculi-ribosomo postvivis la perdon de rRNA-fragmentoj kaj proteinoj per disvolviĝo de la kapablo uzi malgrandajn molekulojn kiel strukturajn imitistojn de degraditaj rRNA-fragmentoj kaj proteinoj. Ĝenerale, ni montras, ke molekulaj strukturoj longe konsiderataj reduktitaj, degeneritaj kaj submetitaj al malfortigaj mutacioj havas kelkajn kompensajn mekanismojn, kiuj tenas ilin aktivaj malgraŭ ekstremaj molekulaj kuntiriĝoj.
Ĉar plej multaj grupoj de mikrobaj parazitoj havas unikajn molekulajn ilojn por ekspluati siajn gastigantojn, ni ofte devas disvolvi malsamajn terapiaĵojn por malsamaj grupoj de parazitoj1,2. Tamen, novaj pruvoj sugestas, ke iuj aspektoj de la evoluo de la parazitoj estas konverĝaj kaj plejparte antaŭvideblaj, indikante eblan bazon por larĝaj terapiaj intervenoj en mikrobaj parazitoj3,4,5,6,7,8,9.
Antaŭa laboro identigis komunan evoluan tendencon ĉe mikrobaj parazitoj nomatan genarredukto aŭ genarputriĝo10,11,12,13. Nunaj esploroj montras, ke kiam mikroorganismoj rezignas sian libervivan vivstilon kaj fariĝas intraĉelaj parazitoj (aŭ endosimbiontoj), iliaj genaroj spertas malrapidajn sed mirindajn metamorfozojn dum milionoj da jaroj9,11. En procezo konata kiel genarputriĝo, mikrobaj parazitoj akumulas malutilajn mutaciojn, kiuj transformas multajn antaŭe gravajn genojn en pseŭdogenojn, kondukante al laŭgrada genperdo kaj mutacia kolapso14,15. Ĉi tiu kolapso povas detrui ĝis 95% de la genoj en la plej malnovaj intraĉelaj organismoj kompare kun proksime rilataj libervivaj specioj. Tiel, la evoluo de intraĉelaj parazitoj estas ŝnurtiro inter du kontraŭaj fortoj: darvina natura selektado, kondukante al la plibonigo de parazitoj, kaj la kolapso de la genaro, ĵetante parazitojn en forgeson. Kiel la parazito sukcesis eliri el ĉi tiu ŝnurtiro kaj konservi la aktivecon de sia molekula strukturo restas neklare.
Kvankam la mekanismo de genara putriĝo ne estas plene komprenata, ŝajnas ke ĝi okazas ĉefe pro ofta genetika drivo. Ĉar parazitoj vivas en malgrandaj, senseksaj kaj genetike limigitaj populacioj, ili ne povas efike elimini malutilajn mutaciojn, kiuj foje okazas dum DNA-replikado. Tio kondukas al nemaligebla amasiĝo de malutilaj mutacioj kaj redukto de la parazita genaro. Rezulte, la parazito ne nur perdas genojn, kiuj jam ne necesas por ĝia supervivo en la intraĉela medio. Estas la nekapablo de parazitaj populacioj efike elimini sporadajn malutilajn mutaciojn, kiu kaŭzas la amasiĝon de ĉi tiuj mutacioj tra la tuta genaro, inkluzive de iliaj plej gravaj genoj.
Granda parto de nia nuna kompreno pri genarredukto baziĝas nur sur komparoj de genarsekvencoj, kun malpli da atento al ŝanĝoj en faktaj molekuloj, kiuj plenumas mastrumajn funkciojn kaj servas kiel eblaj drogceloj. Komparaj studoj montris, ke la ŝarĝo de malutilaj intraĉelaj mikrobaj mutacioj ŝajnas predisponi proteinojn kaj nukleajn acidojn al misfaldiĝo kaj agregiĝo, igante ilin pli ŝaperono-dependaj kaj trosentemaj al varmo19,20,21,22,23. Krome, diversaj parazitoj - sendependa evoluo foje apartigitaj per ĝis 2.5 miliardoj da jaroj - spertis similan perdon de kvalitkontrolcentroj en sia proteinsintezo5,6 kaj DNA-riparaj mekanismoj24. Tamen, malmulte oni scias pri la efiko de intraĉela vivstilo sur ĉiuj aliaj ecoj de ĉelaj makromolekuloj, inkluzive de molekula adaptiĝo al kreskanta ŝarĝo de malutilaj mutacioj.
En ĉi tiu laboro, por pli bone kompreni la evoluon de proteinoj kaj nukleaj acidoj de intraĉelaj mikroorganismoj, ni determinis la strukturon de ribosomoj de la intraĉela parazito Encephalitozoon cuniculi. E. cuniculi estas fungosimila organismo apartenanta al grupo de parazitaj mikrosporidioj, kiuj havas nekutime malgrandajn eŭkariotajn genarojn kaj tial estas uzataj kiel modelorganismoj por studi genoman disfalon25,26,27,28,29,30. Lastatempe, krio-EM-ribosoma strukturo estis determinita por modere reduktitaj genaroj de Microsporidia, Paranosema locustae, kaj Vairimorpha necatrix31,32 (~3.2 Mb genaro). Ĉi tiuj strukturoj sugestas, ke iu perdo de rRNA-amplifikado estas kompensata per la disvolviĝo de novaj kontaktoj inter najbaraj ribosomaj proteinoj aŭ la akiro de novaj msL131,32 ribosomaj proteinoj. La specio Encephalitozoon (genaro ~2.5 milionoj da bazpunktoj), kune kun ilia plej proksima parenco Ordospora, montras la finfinan gradon de genarredukto en eŭkariotoj - ili havas malpli ol 2000 protein-kodantajn genojn, kaj oni atendas, ke iliaj ribosomoj ne nur estas sen rRNA-ekspansiaj fragmentoj (rRNA-fragmentoj, kiuj distingas eŭkariotajn ribosomojn de bakteriaj ribosomoj) sed ankaŭ havas kvar ribosomajn proteinojn pro sia manko de homologoj en la E. cuniculi-genaro26,27,28. Tial, ni konkludis, ke la E. cuniculi-ribosomo povas riveli antaŭe nekonatajn strategiojn por molekula adaptiĝo al genarputriĝo.
Nia krio-EM-strukturo reprezentas la plej malgrandan eŭkariotan citoplasman ribosomon ĝis nun karakterizitan kaj provizas komprenon pri kiel la finfina grado de genara redukto influas la strukturon, kunmetadon kaj evoluon de la molekula maŝinaro, kiu estas integrita al la ĉelo. Ni trovis, ke la E. cuniculi-ribosomo malobservas multajn el la vaste konservitaj principoj de RNA-faldiĝo kaj ribosoma kunmetado, kaj malkovris novan, antaŭe nekonatan ribosoman proteinon. Tre neatendite, ni montras, ke mikrosporidiaj ribosomoj evoluigis la kapablon ligi malgrandajn molekulojn, kaj hipotezas, ke stumpigoj en rRNA kaj proteinoj ekigas evoluajn novigojn, kiuj povas finfine doni utilajn kvalitojn al la ribosomo.
Por plibonigi nian komprenon pri la evoluo de proteinoj kaj nukleaj acidoj en intraĉelaj organismoj, ni decidis izoli sporojn de E. cuniculi el kulturoj de infektitaj mamulaj ĉeloj por purigi iliajn ribosomojn kaj determini la strukturon de ĉi tiuj ribosomoj. Estas malfacile akiri grandan nombron da parazitaj mikrosporidioj ĉar mikrosporidioj ne povas esti kultivataj en nutra medio. Anstataŭe, ili kreskas kaj reproduktiĝas nur ene de la gastiga ĉelo. Tial, por akiri biomason de E. cuniculi por ribosompurigo, ni infektis la mamulan renan ĉellinion RK13 per sporoj de E. cuniculi kaj kultivis ĉi tiujn infektitajn ĉelojn dum pluraj semajnoj por permesi al E. cuniculi kreski kaj multiĝi. Uzante unutavolon de infektitaj ĉeloj de ĉirkaŭ duona kvadrata metro, ni povis purigi ĉirkaŭ 300 mg da sporoj de Microsporidia kaj uzi ilin por izoli ribosomojn. Ni tiam interrompis la purigitajn sporojn per vitroperloj kaj izolis la krudajn ribosomojn uzante paŝopoŝan polietilenglikolan frakciigon de la lizatoj. Tio permesis al ni akiri proksimume 300 µg da krudaj E. cuniculi ribosomoj por struktura analizo.
Ni poste kolektis krio-EM-bildojn uzante la rezultajn ribosomajn specimenojn kaj prilaboris ĉi tiujn bildojn uzante maskojn respondantajn al la granda ribosoma subunuo, malgranda subunua kapo, kaj malgranda subunuo. Dum ĉi tiu procezo, ni kolektis bildojn de ĉirkaŭ 108 000 ribosomaj partikloj kaj kalkulis krio-EM-bildojn kun rezolucio de 2,7 Å (Aldonaj Figuroj 1-3). Ni poste uzis krio-EM-bildojn por modeli rRNA, ribosoman proteinon, kaj vintrodorman faktoron Mdf1 asociitan kun E. cuniculi-ribosomoj (Fig. 1a, b).
a Strukturo de la ribosomo de E. cuniculi en komplekso kun la vintrodorma faktoro Mdf1 (pdb id 7QEP). b Mapo de la vintrodorma faktoro Mdf1 asociita kun la ribosomo de E. cuniculi. c Mapo de sekundara strukturo komparanta reakiritan rRNA en Mikrosporidianaj specioj kun konataj ribosomaj strukturoj. La paneloj montras la lokon de la plifortigitaj rRNA-fragmentoj (ES) kaj ribosomaj aktivaj lokoj, inkluzive de la deĉifra loko (DC), la sarcinicina buklo (SRL), kaj la peptidila transferaza centro (PTC). d La elektrona denseco korespondanta al la peptidila transferaza centro de la ribosomo de E. cuniculi sugestas, ke ĉi tiu kataliza loko havas la saman strukturon en la parazito E. cuniculi kaj ĝiaj gastigantoj, inkluzive de H. sapiens. e, f La koresponda elektrona denseco de la deĉifra centro (e) kaj la skema strukturo de la deĉifra centro (f) indikas, ke E. cuniculi havas restaĵojn U1491 anstataŭ A1491 (numerado de E. coli) en multaj aliaj eŭkariotoj. Ĉi tiu ŝanĝo sugestas, ke E. cuniculi povus esti sentema al antibiotikoj, kiuj celas ĉi tiun aktivan lokon.
Kontraste al la antaŭe establitaj strukturoj de la ribosomoj de V. necatrix kaj P. locustae (ambaŭ strukturoj reprezentas la saman familion de mikrosporidioj *Nosematidae* kaj estas tre similaj unu al la alia),31,32 ribosomoj de *E. cuniculi* spertas multajn procezojn de fragmentiĝo de rRNA kaj proteino. Plia denaturigo (Aldonaj Figuroj 4-6). En rRNA, la plej frapaj ŝanĝoj inkluzivis kompletan perdon de la plifortigita 25S rRNA-fragmento ES12L kaj partan degeneron de la helicoj h39, h41 kaj H18 (Fig. 1c, Aldona Fig. 4). Inter ribosomaj proteinoj, la plej frapaj ŝanĝoj inkluzivis kompletan perdon de la proteino eS30 kaj mallongigon de la proteinoj eL8, eL13, eL18, eL22, eL29, eL40, uS3, uS9, uS14, uS17 kaj eS7 (Aldonaj Figuroj 4, 5).
Tiel, la ekstrema redukto de la genaroj de Encephalotozoon/Ordospora specioj speguliĝas en ilia ribosoma strukturo: E. cuniculi ribosomoj spertas la plej draman perdon de proteina enhavo en eŭkariotaj citoplasmaj ribosomoj submetitaj al struktura karakterizado, kaj ili eĉ ne havas tiujn rRNA kaj proteinajn fragmentojn, kiuj estas vaste konservitaj ne nur en eŭkariotoj, sed ankaŭ en la tri domajnoj de vivo. La strukturo de la E. cuniculi ribosomo provizas la unuan molekulan modelon por ĉi tiuj ŝanĝoj kaj rivelas evoluajn eventojn, kiujn preteratentis kaj kompara genomiko kaj studoj pri intraĉela biomolekula strukturo (Aldona Figuro 7). Sube, ni priskribas ĉiun el ĉi tiuj eventoj kune kun iliaj verŝajnaj evoluaj originoj kaj ilia ebla efiko sur ribosoma funkcio.
Ni poste trovis, ke krom grandaj rRNA-tranĉoj, E. cuniculi-ribosomoj havas rRNA-variojn ĉe unu el siaj aktivaj lokoj. Kvankam la peptidila transferaza centro de la E. cuniculi-ribosomo havas la saman strukturon kiel aliaj eŭkariotaj ribosomoj (Fig. 1d), la malkoda centro malsamas pro sekvenca variado ĉe nukleotido 1491 (numerado de E. coli, Fig. 1e, f). Ĉi tiu observado estas grava ĉar la malkoda loko de eŭkariotaj ribosomoj tipe enhavas restaĵojn G1408 kaj A1491 kompare kun bakteriaj restaĵoj A1408 kaj G1491. Ĉi tiu variado subestas la malsaman sentemon de bakteriaj kaj eŭkariotaj ribosomoj al la aminoglikozida familio de ribosomaj antibiotikoj kaj aliaj malgrandaj molekuloj, kiuj celas la malkodan lokon. Ĉe la malkoda loko de la E. cuniculi-ribosomo, restaĵo A1491 estis anstataŭigita per U1491, eble kreante unikan liginterfacon por malgrandaj molekuloj celantaj ĉi tiun aktivan lokon. La sama variaĵo A14901 ankaŭ ĉeestas en aliaj mikrosporidioj kiel P. locustae kaj V. necatrix, sugestante ke ĝi estas vaste disvastiĝinta inter mikrosporidiaj specioj (Fig. 1f).
Ĉar niaj ribosomaj specimenoj de E. cuniculi estis izolitaj el metabole neaktivaj sporoj, ni testis la krio-EM-mapon de E. cuniculi por antaŭe priskribita ribosoma ligado sub streso aŭ malsatokondiĉoj. Vintrodormaj faktoroj 31,32,36,37, 38. Ni kongruigis la antaŭe establitan strukturon de la vintranta ribosomo kun la krio-EM-mapo de la ribosomo de E. cuniculi. Por aldokiĝo, ribosomoj de S. cerevisiae estis uzitaj en komplekso kun vintrodorma faktoro Stm138, ribosomoj de akrido en komplekso kun faktoro Lso232, kaj ribosomoj de V. necatrix en komplekso kun faktoroj Mdf1 kaj Mdf231. Samtempe, ni trovis la krio-EM-densecon korespondantan al la ripoza faktoro Mdf1. Simile al la ligado de Mdf1 al la ribosomo de V. necatrix, Mdf1 ankaŭ ligiĝas al la ribosomo de E. cuniculi, kie ĝi blokas la E-ejon de la ribosomo, eble helpante disponigi ribosomojn kiam parazitaj sporoj fariĝas metabole neaktivaj post korpa malaktivigo (Figuro 2).
Mdf1 blokas la E-ejon de la ribosomo, kio ŝajnas helpi inaktivigi la ribosomon kiam parazitaj sporoj fariĝas metabole inaktivaj. En la strukturo de la E. cuniculi-ribosomo, ni trovis, ke Mdf1 formas antaŭe nekonatan kontakton kun la L1-ribosoma tigo, la parto de la ribosomo, kiu faciligas la liberigon de deacetiligita tRNA el la ribosomo dum proteinsintezo. Ĉi tiuj kontaktoj sugestas, ke Mdf1 disiĝas de la ribosomo uzante la saman mekanismon kiel deacetiligita tRNA, provizante eblan klarigon pri kiel la ribosomo forigas Mdf1 por reaktivigi proteinsintezon.
Tamen, nia strukturo rivelis nekonatan kontakton inter Mdf1 kaj la L1-ribosoma kruro (la parto de la ribosomo, kiu helpas liberigi deacetilitan tRNA-on el la ribosomo dum proteinsintezo). Aparte, Mdf1 uzas la samajn kontaktojn kiel la kubuta segmento de la deacetilita tRNA-molekulo (Fig. 2). Ĉi tiu antaŭe nekonata molekula modelado montris, ke Mdf1 disiĝas de la ribosomo uzante la saman mekanismon kiel deacetilita tRNA, kio klarigas kiel la ribosomo forigas ĉi tiun vintrodorman faktoron por reaktivigi proteinsintezon.
Konstruante la rRNA-modelon, ni trovis, ke la ribosomo de E. cuniculi havas nenormale falditajn rRNA-fragmentojn, kiujn ni nomis kunfandita rRNA (Fig. 3). En ribosomoj, kiuj ampleksas la tri domajnojn de la vivo, rRNA faldiĝas en strukturojn, en kiuj la plej multaj rRNA-bazoj aŭ bazpariĝas kaj faldiĝas unu kun la alia aŭ interagas kun ribosomaj proteinoj38,39,40. Tamen, en ribosomoj de E. cuniculi, rRNA-oj ŝajnas malobservi ĉi tiun faldprincipon konvertante iujn el siaj helicoj en malfalditajn rRNA-regionojn.
Strukturo de la H18 25S rRNA-helico en S. cerevisiae, V. necatrix, kaj E. cuniculi. Tipe, en ribosomoj ampleksantaj la tri vivodomajnojn, ĉi tiu ligilo volviĝas en RNA-helicon, kiu enhavas 24 ĝis 34 restaĵojn. En Microsporidia, kontraste, ĉi tiu rRNA-ligilo iom post iom reduktiĝas al du unu-fadenaj uridino-riĉaj ligiloj enhavantaj nur 12 restaĵojn. La plej multaj el ĉi tiuj restaĵoj estas eksponitaj al solviloj. La figuro montras, ke parazitaj mikrosporidioj ŝajnas malobservi la ĝeneralajn principojn de rRNA-faldiĝo, kie rRNA-bazoj kutime estas kunligitaj al aliaj bazoj aŭ implikitaj en rRNA-proteinaj interagoj. En mikrosporidioj, iuj rRNA-fragmentoj alprenas malfavoran faldiĝon, en kiu la antaŭa rRNA-helico fariĝas unu-fadena fragmento plilongigita preskaŭ rektlinie. La ĉeesto de ĉi tiuj nekutimaj regionoj permesas al mikrosporidioj rRNA ligi malproksimajn rRNA-fragmentojn uzante minimuman nombron da RNA-bazoj.
La plej frapa ekzemplo de ĉi tiu evolua transiro observeblas en la H18 25S rRNA-helico (Fig. 3). Ĉe specioj de E. coli ĝis homoj, la bazoj de ĉi tiu rRNA-helico enhavas 24-32 nukleotidojn, formante iomete neregulan helicon. En antaŭe identigitaj ribosomaj strukturoj de V. necatrix kaj P. locustae,31,32 la bazoj de la H18-helico estas parte malvolvitaj, sed la nukleotida bazparigo estas konservita. Tamen, en E. cuniculi ĉi tiu rRNA-fragmento fariĝas la plej mallongaj ligiloj 228UUUGU232 kaj 301UUUUUUUUUU307. Male al tipaj rRNA-fragmentoj, ĉi tiuj uridino-riĉaj ligiloj ne volviĝas aŭ faras ampleksan kontakton kun ribosomaj proteinoj. Anstataŭe, ili adoptas solvente-malfermajn kaj plene malfalditajn strukturojn, en kiuj la rRNA-fadenoj estas etenditaj preskaŭ rekte. Tiu ĉi streĉita formo klarigas kiel E. cuniculi uzas nur 12 RNA-bazojn por plenigi la 33 Å-an interspacon inter la H16- kaj H18 rRNA-helicoj, dum aliaj specioj postulas almenaŭ duoble pli da rRNA-bazoj por plenigi la interspacon.
Tiel, ni povas demonstri, ke per energie malfavora faldado, parazitaj mikrosporidioj evoluigis strategion por kuntiri eĉ tiujn rRNA-segmentojn, kiuj restas larĝe konservitaj tra specioj en la tri vivdomajnoj. Ŝajne, akumulante mutaciojn, kiuj transformas rRNA-helicojn en mallongajn poli-U-ligilojn, E. cuniculi povas formi nekutimajn rRNA-fragmentojn enhavantajn kiel eble plej malmultajn nukleotidojn por ligado de distalaj rRNA-fragmentoj. Ĉi tio helpas klarigi kiel mikrosporidioj atingis draman redukton en sia baza molekula strukturo sen perdi sian strukturan kaj funkcian integrecon.
Alia nekutima trajto de E. cuniculi rRNA estas la aspekto de rRNA sen dikaĵoj (Fig. 4). Ŝvelaĵoj estas nukleotidoj sen bazaj paroj, kiuj tordiĝas el la RNA-helico anstataŭ kaŝiĝi en ĝi. La plej multaj rRNA-protrudaĵoj agas kiel molekulaj gluaĵoj, helpante ligi apudajn ribosomajn proteinojn aŭ aliajn rRNA-fragmentojn. Kelkaj el la ŝvelaĵoj agas kiel ĉarniroj, permesante al la rRNA-helico fleksiĝi kaj faldiĝi optimume por produktiva proteinsintezo 41.
a rRNA-elstaraĵo (numerado de S. cerevisiae) forestas de la ribosoma strukturo de E. cuniculi, sed ĉeestas en la plej multaj aliaj eŭkariotoj b E. coli, S. cerevisiae, H. sapiens, kaj internaj ribosomoj de E. cuniculi. Parazitoj malhavas multajn el la antikvaj, tre konservitaj rRNA-ŝveletoj. Ĉi tiuj dikaĵoj stabiligas la ribosoman strukturon; tial, ilia foresto en mikrosporidioj indikas reduktitan stabilecon de rRNA-faldiĝo en mikrosporidioj parazitoj. Komparo kun P-tigoj (L7/L12-tigoj en bakterioj) montras, ke la perdo de rRNA-ŝveletoj foje koincidas kun la apero de novaj ŝveletoj apud la perditaj ŝveletoj. La H42-helico en la 23S/28S rRNA havas antikvan ŝveleton (U1206 en Saccharomyces cerevisiae) taksitan je almenaŭ 3.5 miliardoj da jaroj pro sia protekto en tri vivdomajnoj. En mikrosporidioj, ĉi tiu ŝveleto estas eliminita. Tamen, nova ŝvelaĵo aperis apud la perdita ŝvelaĵo (A1306 en E. cuniculi).
Frape, ni trovis, ke ribosomoj de *E. cuniculi* ne havas plejparton de la rRNA-ŝvelaĵoj trovitaj en aliaj specioj, inkluzive de pli ol 30 ŝvelaĵoj konservitaj en aliaj eŭkariotoj (Fig. 4a). Ĉi tiu perdo forigas multajn kontaktojn inter ribosomaj subunuoj kaj apudaj rRNA-helicoj, foje kreante grandajn kavajn malplenojn ene de la ribosomo, igante la ribosomon de *E. cuniculi* pli pora kompare kun pli tradiciaj ribosomoj (Fig. 4b). Rimarkinde, ni trovis, ke plejparto de ĉi tiuj ŝvelaĵoj ankaŭ perdiĝis en la antaŭe identigitaj ribosomaj strukturoj de *V. necatrix* kaj *P. locustae*, kiuj estis preteratentitaj de antaŭaj strukturaj analizoj31,32.
Iafoje la perdo de rRNA-ŝvelaĵoj estas akompanata de la evoluo de novaj ŝvelaĵoj apud la perdita ŝvelaĵo. Ekzemple, la ribosoma P-tigo enhavas ŝvelaĵon U1208 (en Saccharomyces cerevisiae) kiu postvivis de E. coli ĝis homoj kaj tial estas taksita je 3.5 miliardoj da jaroj. Dum proteinsintezo, ĉi tiu ŝvelaĵo helpas la P-tigon moviĝi inter malfermaj kaj fermitaj konformacioj, por ke la ribosomo povu varbi tradukajn faktorojn kaj liveri ilin al la aktiva loko. En E. cuniculi-ribosomoj, ĉi tiu ŝvelaĵo forestas; tamen, nova ŝvelaĵo (G883) situanta nur en tri bazaj paroj povas kontribui al la restarigo de la optimuma fleksebleco de la P-tigo (Fig. 4c).
Niaj datumoj pri rRNA sen ŝvelaĵoj sugestas, ke minimumigo de rRNA ne limiĝas al la perdo de rRNA-elementoj sur la surfaco de la ribosomo, sed povas ankaŭ impliki la ribosoman nukleon, kreante parazit-specifan molekulan difekton, kiu ne estis priskribita en libervivaj ĉeloj. Vivantaj specioj estas observataj.
Post modelado de kanonaj ribosomaj proteinoj kaj rRNA, ni trovis, ke konvenciaj ribosomaj komponantoj ne povas klarigi la tri partojn de la krio-EM-bildo. Du el ĉi tiuj fragmentoj estas malgrandaj molekuloj laŭ grandeco (Fig. 5, Aldona Fig. 8). La unua segmento estas inter la ribosomaj proteinoj uL15 kaj eL18 en pozicio kutime okupita de la C-finaĵo de eL18, kiu estas mallongigita en E. cuniculi. Kvankam ni ne povas determini la identecon de ĉi tiu molekulo, la grandeco kaj formo de ĉi tiu denseca insulo estas bone klarigitaj per la ĉeesto de spermidinaj molekuloj. Ĝia ligado al la ribosomo estas stabiligita per mikrosporidi-specifaj mutacioj en la uL15-proteinoj (Asp51 kaj Arg56), kiuj ŝajnas pliigi la afinecon de la ribosomo por ĉi tiu malgranda molekulo, ĉar ili permesas al uL15 envolvi la malgrandan molekulon en ribosoman strukturon. Aldona Figuro 2). 8, pliaj datumoj 1, 2).
Krio-EM-bildigo montranta la ĉeeston de nukleotidoj ekster la ribozo ligita al la E. cuniculi-ribosomo. En la E. cuniculi-ribosomo, ĉi tiu nukleotido okupas la saman lokon kiel la 25S rRNA A3186-nukleotido (numerado de Saccharomyces cerevisiae) en la plej multaj aliaj eŭkariotaj ribosomoj. b En la ribosoma strukturo de E. cuniculi, ĉi tiu nukleotido situas inter la ribosomaj proteinoj uL9 kaj eL20, tiel stabiligante la kontakton inter la du proteinoj. cd Analizo de la konservado de la sekvenco eL20 inter mikrosporidiaj specioj. La filogenetika arbo de la specioj de Mikrosporidioj (c) kaj la multsekvenca vicigo de la proteino eL20 (d) montras, ke la nukleotid-ligaj restaĵoj F170 kaj K172 estas konservitaj en la plej multaj tipaj Mikrosporidioj, escepte de S. lophii, escepte de fruaj branĉiĝantaj Mikrosporidioj, kiuj retenis la ES39L-rRNA-etendaĵon. e Ĉi tiu figuro montras, ke la nukleotid-ligaj restaĵoj F170 kaj K172 ĉeestas nur en eL20 de la tre reduktita mikrosporidia genaro, sed ne en aliaj eŭkariotoj. Ĝenerale, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke Mikrosporidia ribosomoj evoluigis nukleotidan liglokon, kiu ŝajnas ligi AMP-molekulojn kaj uzi ilin por stabiligi protein-proteinajn interagojn en la ribosoma strukturo. La alta konservado de ĉi tiu ligloko en Mikrosporidia kaj ĝia foresto en aliaj eŭkariotoj sugestas, ke ĉi tiu loko povus provizi selekteman supervivan avantaĝon por Mikrosporidia. Tiel, la nukleotid-liga poŝo en la mikrosporidia ribosomo ne ŝajnas esti degenerita trajto aŭ fina formo de rRNA-degenero kiel antaŭe priskribite, sed prefere utila evolua novigo, kiu permesas al la mikrosporidia ribosomo rekte ligi malgrandajn molekulojn, uzante ilin kiel molekulajn konstrubriketojn por ribosomoj. Ĉi tiu malkovro igas la mikrosporidian ribosomon la sola ribosomo konata, kiu uzas unuopan nukleotidon kiel sian strukturan konstrubriketon. f Hipoteza evolua vojo derivita de nukleotida ligado.
La dua denseco de malalta molekulpeza molekulo troviĝas ĉe la interfaco inter ribosomaj proteinoj uL9 kaj eL30 (Fig. 5a). Ĉi tiu interfaco estis antaŭe priskribita en la strukturo de la ribosomo de Saccharomyces cerevisiae kiel ligloko por la 25S nukleotido de rRNA A3186 (parto de la ES39L rRNA-etendaĵo)38. Estis montrite, ke en degeneritaj P. locustae ES39L-ribosomoj, ĉi tiu interfaco ligas nekonatan unuopan nukleotidon 31, kaj oni supozas, ke ĉi tiu nukleotido estas reduktita fina formo de rRNA, en kiu la longo de rRNA estas ~130-230 bazoj. ES39L estas reduktita al unuopa nukleotido 32.43. Niaj krio-EM-bildoj subtenas la ideon, ke denseco povas esti klarigita per nukleotidoj. Tamen, la pli alta rezolucio de nia strukturo montris, ke ĉi tiu nukleotido estas eksterribosoma molekulo, eble AMP (Fig. 5a, b).
Ni tiam demandis ĉu la nukleotida ligloko aperis en la E. cuniculi ribosomo aŭ ĉu ĝi ekzistis antaŭe. Ĉar nukleotida ligado estas ĉefe mediaciita per la Phe170 kaj Lys172 restaĵoj en la eL30 ribosomal proteino, ni taksis la konservadon de ĉi tiuj restaĵoj en 4396 reprezentaj eŭkariotoj. Kiel en la kazo de uL15 supre, ni trovis, ke la Phe170 kaj Lys172 restaĵoj estas tre konservitaj nur en tipaj Mikrosporidioj, sed forestas en aliaj eŭkariotoj, inkluzive de maltipaj Mikrosporidioj Mitosporidium kaj Amphiamblys, en kiuj la ES39L rRNA fragmento ne estas reduktita 44, 45, 46 (Fig. 5c). -e).
Sume, ĉi tiuj datumoj subtenas la ideon, ke E. cuniculi kaj eble aliaj kanonikaj mikrosporidioj evoluigis la kapablon efike kapti grandajn nombrojn da malgrandaj metabolitoj en la ribosoma strukturo por kompensi la malkreskon de rRNA kaj proteinniveloj. Farante tion, ili disvolvis unikan kapablon ligi nukleotidojn ekster la ribosomo, montrante, ke parazitaj molekulaj strukturoj kompensas kaptante abundajn malgrandajn metabolitojn kaj uzante ilin kiel strukturajn imitistojn de degraditaj RNA kaj proteinfragmentoj.
La tria nesimulita parto de nia krio-EM-mapo, trovita en la granda ribosoma subunuo. La relative alta rezolucio (2.6 Å) de nia mapo sugestas, ke ĉi tiu denseco apartenas al proteinoj kun unikaj kombinaĵoj de grandaj flankĉenaj restaĵoj, kio permesis al ni identigi ĉi tiun densecon kiel antaŭe nekonatan ribosoman proteinon, kiun ni identigis kiel .... Ĝi estis nomita msL2 (Microsporidia-specifa proteino L2) (metodoj, figuro 6). Nia homologia serĉo montris, ke msL2 estas konservita en la klado Microsporidia de la genro Encephaliter kaj Orosporidium, sed forestanta en aliaj specioj, inkluzive de aliaj Microsporidia. En la ribosoma strukturo, msL2 okupas interspacon formitan de la perdo de la plilongigita ES31L rRNA. En ĉi tiu malpleno, msL2 helpas stabiligi la faldiĝon de rRNA kaj povas kompensi la perdon de ES31L (Figuro 6).
a Elektrondenseco kaj modelo de la Mikrosporidia-specifa ribosoma proteino msL2 trovita en E. cuniculi ribosomoj. b Plej multaj eŭkariotaj ribosomoj, inkluzive de la 80S ribosomo de Saccharomyces cerevisiae, havas perditan ES19L rRNA-amplifikadon en plej multaj Mikrosporidia specioj. La antaŭe establita strukturo de la V. necatrix mikrosporidia ribosomo sugestas, ke la perdo de ES19L en ĉi tiuj parazitoj estas kompensita per la evoluo de la nova msL1 ribosoma proteino. En ĉi tiu studo, ni trovis, ke la E. cuniculi ribosomo ankaŭ evoluigis plian ribosoman RNA-imitproteinon kiel ŝajnan kompenson por la perdo de ES19L. Tamen, msL2 (nuntempe prinotita kiel la hipoteza ECU06_1135 proteino) kaj msL1 havas malsamajn strukturajn kaj evoluajn originojn. c Ĉi tiu malkovro pri la generado de evolue senrilataj ribosomaj proteinoj msL1 kaj msL2 sugestas, ke se ribosomoj akumulas malutilajn mutaciojn en sia rRNA, ili povas atingi senprecedencajn nivelojn de kompona diverseco eĉ en malgranda subaro de proksime rilataj specioj. Ĉi tiu malkovro povus helpi klarigi la originon kaj evoluon de la mitokondria ribosomo, kiu estas konata pro sia tre reduktita rRNA kaj nenormala ŝanĝiĝemo en proteina konsisto inter specioj.
Ni poste komparis la proteinon msL2 kun la antaŭe priskribita proteino msL1, la sola konata ribosoma proteino specifa por mikrosporidioj trovita en la ribosomo de V. necatrix. Ni volis testi ĉu msL1 kaj msL2 estas evolue parencaj. Nia analizo montris, ke msL1 kaj msL2 okupas la saman kavaĵon en la ribosoma strukturo, sed havas malsamajn primarajn kaj terciarajn strukturojn, kio indikas ilian sendependan evoluan originon (Fig. 6). Tiel, nia malkovro de msL2 provizas pruvon, ke grupoj de kompaktaj eŭkariotaj specioj povas sendepende evoluigi strukture apartajn ribosomajn proteinojn por kompensi la perdon de rRNA-fragmentoj. Ĉi tiu trovo estas rimarkinda, ĉar la plej multaj citoplasmaj eŭkariotaj ribosomoj enhavas senvarian proteinon, inkluzive de la sama familio de 81 ribosomaj proteinoj. La apero de msL1 kaj msL2 en diversaj kladoj de mikrosporidioj kiel respondo al la perdo de plilongigitaj rRNA-segmentoj sugestas, ke degenero de la molekula arkitekturo de la parazito igas parazitojn serĉi kompensajn mutaciojn, kio povas eventuale konduki al ilia akiro en malsamaj parazitaj populacioj kun strukturoj.
Fine, kiam nia modelo estis kompletigita, ni komparis la konsiston de la ribosomo de E. cuniculi kun tiu antaŭdirita el la genarsekvenco. Pluraj ribosomaj proteinoj, inkluzive de eL14, eL38, eL41, kaj eS30, antaŭe estis konsiderataj mankantaj en la genaro de E. cuniculi pro la ŝajna foresto de iliaj homologoj en la genaro de E. cuniculi. Perdo de multaj ribosomaj proteinoj ankaŭ estas antaŭdirita en la plej multaj aliaj tre reduktitaj intraĉelaj parazitoj kaj endosimbiontoj. Ekzemple, kvankam la plej multaj libervivaj bakterioj enhavas la saman familion de 54 ribosomaj proteinoj, nur 11 el ĉi tiuj proteinaj familioj havas detekteblajn homologojn en ĉiu analizita genaro de gastiganto-limigitaj bakterioj. Subtenante ĉi tiun nocion, perdo de ribosomaj proteinoj estis eksperimente observita en mikrosporidioj de V. necatrix kaj P. locustae, al kiuj mankas la proteinoj eL38 kaj eL4131,32.
Tamen, niaj strukturoj montras, ke nur eL38, eL41, kaj eS30 estas fakte perditaj en la ribosomo de E. cuniculi. La proteino eL14 estis konservita kaj nia strukturo montris kial ĉi tiu proteino ne povis esti trovita en la homologia serĉo (Fig. 7). En ribosomoj de E. cuniculi, plejparto de la ligloko de eL14 estas perdita pro degenero de la rRNA-ampligita ES39L. En la foresto de ES39L, eL14 perdis plejparton de sia sekundara strukturo, kaj nur 18% de la sekvenco de eL14 estis identa en E. cuniculi kaj S. cerevisiae. Ĉi tiu malbona sekvenckonservado estas rimarkinda ĉar eĉ Saccharomyces cerevisiae kaj Homo sapiens - organismoj, kiuj evoluis 1,5 miliardojn da jaroj aparte - dividas pli ol 51% de la samaj restaĵoj en eL14. Ĉi tiu anomalia perdo de konservado klarigas kial E. cuniculi eL14 estas nuntempe prinotita kiel la supozebla M970_061160-proteino kaj ne kiel la eL1427-ribosomal-proteino.
kaj La ribosomo de Microsporidia perdis la ES39L rRNA-etendaĵon, kiu parte forigis la liglokon de la ribosoma proteino eL14. En la foresto de ES39L, la mikrospora proteino eL14 spertas perdon de sekundara strukturo, en kiu la antaŭa rRNA-liganta α-helico degeneras en minimuman longan buklon. b Multsekvenca vicigo montras, ke la proteino eL14 estas tre konservita en eŭkariotaj specioj (57% sekvencidenteco inter gistaj kaj homaj homologoj), sed malbone konservita kaj diverĝa en mikrosporidioj (en kiuj ne pli ol 24% de la restaĵoj estas identaj al la eL14-homologo). de S. cerevisiae aŭ H. sapiens). Ĉi tiu malbona sekvenckonservado kaj sekundara strukturo-ŝanĝebleco klarigas kial la eL14-homologo neniam estis trovita en E. cuniculi kaj kial oni supozas, ke ĉi tiu proteino perdiĝis en E. cuniculi. Kontraste, E. cuniculi eL14 antaŭe estis prinotita kiel supozebla M970_061160-proteino. Ĉi tiu observado sugestas, ke la genoma diverseco de mikrosporidioj estas nuntempe supertaksita: iuj genoj nuntempe konsiderataj perditaj en mikrosporidioj estas fakte konservitaj, kvankam en tre diferencigitaj formoj; anstataŭe, iuj supozeble kodas por mikrosporidiaj genoj por vermo-specifaj proteinoj (ekz., la hipoteza proteino M970_061160 fakte kodas por la tre diversaj proteinoj trovitaj en aliaj eŭkariotoj.
Ĉi tiu trovo sugestas, ke rRNA-denaturigo povas konduki al drama perdo de sekvenckonservado en apudaj ribosomalaj proteinoj, igante ĉi tiujn proteinojn nedetekteblaj por homologiaj serĉoj. Tial, ni eble supertaksas la faktan gradon de molekula degenero en malgrandaj genomaj organismoj, ĉar iuj proteinoj, kiujn oni supozas perditaj, fakte daŭras, kvankam en tre ŝanĝitaj formoj.
Kiel parazitoj povas konservi la funkcion de siaj molekulaj maŝinoj sub kondiĉoj de ekstrema genarredukto? Nia studo respondas ĉi tiun demandon per priskribado de la kompleksa molekula strukturo (ribosomo) de E. cuniculi, organismo kun unu el la plej malgrandaj eŭkariotaj genaroj.
Estas konate dum preskaŭ du jardekoj, ke proteino- kaj RNA-molekuloj en mikrobaj parazitoj ofte diferencas de siaj homologaj molekuloj en libervivaj specioj ĉar al ili mankas kvalito-kontrolaj centroj, estas reduktitaj al 50% de sia grandeco en libervivaj mikroboj, ktp. multaj malfortigaj mutacioj, kiuj malhelpas faldiĝon kaj funkcion. Ekzemple, la ribosomoj de malgrandaj genaraj organismoj, inkluzive de multaj intraĉelaj parazitoj kaj endosimbiontoj, supozeble mankas pluraj ribosomaj proteinoj kaj ĝis unu triono de rRNA-nukleotidoj kompare kun libervivaj specioj 27, 29, 30, 49. Tamen, la maniero kiel ĉi tiuj molekuloj funkcias en parazitoj restas plejparte mistero, studita ĉefe per kompara genomiko.
Nia studo montras, ke la strukturo de makromolekuloj povas malkaŝi multajn aspektojn de evolucio, kiujn malfacilas eltiri el tradiciaj komparaj genomikaj studoj pri intraĉelaj parazitoj kaj aliaj gastigant-limigitaj organismoj (Aldona Figuro 7). Ekzemple, la ekzemplo de la proteino eL14 montras, ke ni povas supertaksi la faktan gradon de degenero de la molekula aparato en parazitaj specioj. Oni nun kredas, ke encefalitaj parazitoj havas centojn da mikrosporidi-specifaj genoj. Tamen, niaj rezultoj montras, ke iuj el ĉi tiuj ŝajne specifaj genoj estas fakte nur tre malsamaj variaĵoj de genoj, kiuj estas oftaj en aliaj eŭkariotoj. Krome, la ekzemplo de la proteino msL2 montras, kiel ni preteratentas novajn ribosomalajn proteinojn kaj subtaksas la enhavon de parazitaj molekulaj maŝinoj. La ekzemplo de malgrandaj molekuloj montras, kiel ni povas preteratenti la plej inĝeniajn novigojn en parazitaj molekulaj strukturoj, kiuj povas doni al ili novan biologian agadon.
Sume, ĉi tiuj rezultoj plibonigas nian komprenon pri la diferencoj inter la molekulaj strukturoj de gastigant-limigitaj organismoj kaj iliaj ekvivalentoj en libervivaj organismoj. Ni montras, ke molekulaj maŝinoj, longe konsiderataj reduktitaj, degeneritaj kaj submetitaj al diversaj malfortigaj mutacioj, anstataŭe havas aron da sisteme preteratentitaj nekutimaj strukturaj trajtoj.
Aliflanke, la ne-grandecaj rRNA-fragmentoj kaj kunfanditaj fragmentoj, kiujn ni trovis en la ribosomoj de E. cuniculi, sugestas, ke genarredukto povas ŝanĝi eĉ tiujn partojn de la baza molekula maŝinaro, kiuj konserviĝas en la tri domajnoj de vivo - post preskaŭ 3,5 miliardoj da jaroj... sendependa evoluo de specioj.
La senŝvelaĵaj kaj kunfanditaj rRNA-fragmentoj en E. cuniculi-ribosomoj estas aparte interesaj konsiderante antaŭajn studojn pri RNA-molekuloj en endosimbiozaj bakterioj. Ekzemple, en la afida endosimbionto Buchnera aphidicola, rRNA kaj tRNA-molekuloj montriĝis havi temperatur-sentemajn strukturojn pro A+T-kunmetaĵa biaso kaj alta proporcio de ne-kanonikaj bazparoj20,50. Oni nun supozas, ke ĉi tiuj ŝanĝoj en RNA, same kiel ŝanĝoj en proteinmolekuloj, respondecas pri la trodependeco de endosimbiontoj de partneroj kaj la nekapablo de endosimbiontoj transdoni varmon21, 23. Kvankam parazitaj mikrosporidiaj rRNA havas strukture apartajn ŝanĝojn, la naturo de ĉi tiuj ŝanĝoj sugestas, ke reduktita termika stabileco kaj pli alta dependeco de ŝaperonaj proteinoj povas esti komunaj trajtoj de RNA-molekuloj en organismoj kun reduktitaj genaroj.
Aliflanke, niaj strukturoj montras, ke parazitaj mikrosporidioj evoluigis unikan kapablon rezisti larĝe konservitajn rRNA kaj proteinfragmentojn, distigante la kapablon uzi abundajn kaj facile haveblajn malgrandajn metabolitojn kiel strukturajn imitistojn de degeneritaj rRNA kaj proteinfragmentoj. Degenero de molekula strukturo. Ĉi tiun opinion subtenas la fakto, ke malgrandaj molekuloj, kiuj kompensas la perdon de proteinfragmentoj en la rRNA kaj ribosomoj de E. cuniculi, ligas al mikrosporidi-specifaj restaĵoj en la proteinoj uL15 kaj eL30. Ĉi tio sugestas, ke la ligado de malgrandaj molekuloj al ribosomoj povus esti produkto de pozitiva selektado, en kiu Mikrosporidi-specifaj mutacioj en ribosomaj proteinoj estis selektitaj pro sia kapablo pliigi la afinecon de ribosomoj por malgrandaj molekuloj, kio povus konduki al pli efikaj ribosomaj organismoj. La malkovro malkaŝas inteligentan novigon en la molekula strukturo de mikrobaj parazitoj kaj donas al ni pli bonan komprenon pri kiel parazitaj molekulaj strukturoj konservas sian funkcion malgraŭ redukta evoluo.
Nuntempe, la identigo de ĉi tiuj malgrandaj molekuloj restas neklara. Ne estas klare, kial la aspekto de ĉi tiuj malgrandaj molekuloj en la ribosoma strukturo diferencas inter mikrosporidiaj specioj. Aparte, ne estas klare, kial nukleotida ligado estas observata en la ribosomoj de E. cuniculi kaj P. locustae, kaj ne en la ribosomoj de V. necatrix, malgraŭ la ĉeesto de la F170-restaĵo en la eL20 kaj K172-proteinoj de V. necatrix. Ĉi tiu forigo povas esti kaŭzita de restaĵo 43 uL6 (situanta apud la nukleotida ligpoŝo), kiu estas tirozino en V. necatrix kaj ne treonino en E. cuniculi kaj P. locustae. La dika aroma flanka ĉeno de Tyr43 povas malhelpi nukleotidan ligadon pro stera interkovro. Alternative, la ŝajna nukleotida forigo povas ŝuldiĝi al la malalta rezolucio de krio-EM-bildigo, kiu malhelpas la modeligadon de ribosomaj fragmentoj de V. necatrix.
Aliflanke, nia laboro sugestas, ke la procezo de genara putriĝo povus esti inventema forto. Aparte, la strukturo de la ribosomo de *E. cuniculi* sugestas, ke la perdo de rRNA kaj proteinaj fragmentoj en la mikrosporidia ribosomo kreas evoluan premon, kiu antaŭenigas ŝanĝojn en la ribosoma strukturo. Ĉi tiuj variaĵoj okazas malproksime de la aktiva loko de la ribosomo kaj ŝajnas helpi konservi (aŭ restarigi) optimuman ribosoman asembleon, kiu alie estus interrompita de reduktita rRNA. Ĉi tio sugestas, ke grava novigo de la mikrosporidia ribosomo ŝajnas esti evoluinta al bezono bufri genan drivon.
Eble ĉi tion plej bone ilustriĝas per nukleotida ligado, kiu ĝis nun neniam estis observita en aliaj organismoj. La fakto, ke nukleotidaj liglokoj ĉeestas en tipaj mikrosporidioj, sed ne en aliaj eŭkariotoj, sugestas, ke nukleotidaj liglokoj ne estas nur restaĵoj atendantaj malaperi, aŭ la fina loko por ke rRNA estu restarigita al la formo de individuaj nukleotidoj. Anstataŭe, ĉi tiu loko ŝajnas utila trajto, kiu povus esti evoluinta dum pluraj rondoj de pozitiva selektado. Nukleotidaj liglokoj povas esti kromprodukto de natura selektado: post kiam ES39L estas degradita, mikrosporidioj estas devigitaj serĉi kompenson por restarigi optimuman ribosombiogenezon en la foresto de ES39L. Ĉar ĉi tiu nukleotido povas imiti la molekulajn kontaktojn de la A3186-nukleotido en ES39L, la nukleotida molekulo fariĝas konstrubriketo de la ribosomo, kies ligado estas plue plibonigita per mutacio de la eL30-sekvenco.
Rilate al la molekula evoluo de intraĉelaj parazitoj, nia studo montras, ke la fortoj de darvina natura selektado kaj genetika drivo de genoma putriĝo ne funkcias paralele, sed oscilas. Unue, genetika drivo eliminas gravajn trajtojn de biomolekuloj, kio faras kompenson urĝe necesa. Nur kiam parazitoj kontentigos ĉi tiun bezonon per darvina natura selektado, iliaj makromolekuloj havos ŝancon disvolvi siajn plej imponajn kaj novigajn trajtojn. Grave, la evoluo de nukleotidaj liglokoj en la ribosomo de E. cuniculi sugestas, ke ĉi tiu perdo-al-gajno padrono de molekula evoluo ne nur amortizas malutilajn mutaciojn, sed foje donas tute novajn funkciojn al parazitaj makromolekuloj.
Ĉi tiu ideo kongruas kun la teorio pri moviĝanta ekvilibro de Sewell Wright, kiu asertas, ke strikta sistemo de natura selektado limigas la kapablon de organismoj novigi51,52,53. Tamen, se genetika drivo interrompas naturan selektadon, ĉi tiuj drivoj povas produkti ŝanĝojn, kiuj ne estas en si mem adaptaj (aŭ eĉ malutilaj), sed kondukas al pliaj ŝanĝoj, kiuj provizas pli altan taŭgecon aŭ novan biologian agadon. Nia kadro subtenas ĉi tiun ideon per ilustrado, ke la sama tipo de mutacio, kiu reduktas la faldon kaj funkcion de biomolekulo, ŝajnas esti la ĉefa ellasilo por ĝia plibonigo. Konforme al la venka-venka evolua modelo, nia studo montras, ke genara kadukiĝo, tradicie rigardata kiel degenera procezo, estas ankaŭ grava motoro de novigado, foje kaj eble eĉ ofte permesante al makromolekuloj akiri novajn parazitajn aktivecojn. Ili povas uzi ilin.