Dankon pro via vizito al Nature.com. La retumilversio, kiun vi uzas, havas limigitan subtenon por CSS. Por la plej bona sperto, ni rekomendas, ke vi uzu ĝisdatigitan retumilon (aŭ malŝaltu kongruecan reĝimon en Internet Explorer). Dume, por certigi daŭran subtenon, ni montros la retejon sen stiloj kaj JavaScript.
Aldona fabrikado ŝanĝas la manieron kiel esploristoj kaj industriistoj desegnas kaj fabrikas kemiajn aparatojn por plenumi siajn specifajn bezonojn. En ĉi tiu verko, ni raportas la unuan ekzemplon de flureaktoro formita per la solidstata metala lamenigtekniko Ultrasona Aldona Fabrikado (UAM) kun rekte integritaj katalizaj partoj kaj sensaj elementoj. UAM-teknologio ne nur superas multajn el la limigoj nuntempe asociitaj kun aldona fabrikado de kemiaj reaktoroj, sed ĝi ankaŭ signife pliigas la kapablojn de tiaj aparatoj. Serio de biologie gravaj 1,4-disubstituitaj 1,2,3-triazolaj kombinaĵoj estis sukcese sintezitaj kaj optimumigitaj per Cu-mediaciita Huisgen 1,3-dipolusa cikloadicia reakcio uzante UAM-kemiaranĝon. Per utiligado de la unikaj ecoj de UAM kaj kontinua flua prilaborado, la aparato kapablas katalizi daŭrantajn reakciojn, samtempe provizante realtempan religon por reakcia monitorado kaj optimumigo.
Pro siaj signifaj avantaĝoj super sia groca ekvivalento, fluokemio estas grava kaj kreskanta kampo en kaj akademiaj kaj industriaj kontekstoj pro sia kapablo pliigi la selektivecon kaj efikecon de kemia sintezo. Ĉi tio etendiĝas de simpla formado de organikaj molekuloj1 ĝis farmaciaj kombinaĵoj2,3 kaj naturaj produktoj4,5,6. Pli ol 50% de reakcioj en la fajnaj kemiaj kaj farmaciaj industrioj povas profiti de la uzo de kontinua fluo-prilaborado7.
En la lastaj jaroj, kreskis la tendenco de grupoj celantaj anstataŭigi tradiciajn vitrovarojn aŭ fluokemiajn ekipaĵojn per personigeblaj "reakciaj ujoj" de aldona fabrikado (AM)8. La iteracia dezajno, rapida produktado kaj tridimensiaj (3D) kapabloj de ĉi tiuj teknikoj estas utilaj por tiuj, kiuj deziras adapti siajn aparatojn al specifa aro de reakcioj, aparatoj aŭ kondiĉoj. Ĝis nun, ĉi tiu laboro preskaŭ ekskluzive fokusiĝis al la uzo de polimer-bazitaj 3D-presteknikoj kiel stereolitografio (SL)9,10,11, fandita deponaĵmodelado (FDM)8,12,13,14 kaj inkjetpresado7,15,16. La manko de fortikeco kaj kapablo de tiaj aparatoj plenumi vastan gamon de kemiaj reakcioj/analizoj17,18,19,20 estas grava limiga faktoro por pli vasta efektivigo de AM en ĉi tiu kampo17,18,19,20.
Pro la kreskanta uzo de fluokemio kaj la favoraj ecoj asociitaj kun aditiva miksaĵo (AM), necesas esplori pli progresintajn teknikojn, kiuj ebligas al uzantoj fabriki fluajn reakciajn ujojn kun plibonigitaj kemiaj kaj analizaj kapabloj. Ĉi tiuj teknikoj devus ebligi al uzantoj elekti el gamo da tre fortikaj aŭ funkciaj materialoj kapablaj pritrakti vastan gamon da reakciaj kondiĉoj, samtempe faciligante diversajn formojn de analiza eligo de la aparato por ebligi reakcian monitoradon kaj -kontrolon.
Unu aldona fabrikada procezo, kiu havas la potencialon disvolvi kutimajn kemiajn reaktorojn, estas Ultrasona Aldona Fabrikado (UAM). Ĉi tiu solidstata lameniga tekniko aplikas ultrasonajn osciladojn al maldikaj metalaj folioj por kunigi ilin tavolo post tavolo kun minimuma amasa hejtado kaj alta grado de plasta fluo 21, 22, 23. Male al plej multaj aliaj AM-teknologioj, UAM povas esti rekte integrita kun subtraha fabrikado, konata kiel hibrida fabrikada procezo, en kiu surloka perioda komputila numera kontrolado (CNC) muelado aŭ lasera maŝinado difinas la netan formon de tavolo de ligita materialo 24, 25. Ĉi tio signifas, ke la uzanto ne estas limigita de la problemoj asociitaj kun forigo de resta kruda konstrumaterialo el malgrandaj fluidaj kanaloj, kio ofte okazas kun pulvoraj kaj likvaj AM-sistemoj 26,27,28. Ĉi tiu dezajna libereco ankaŭ etendiĝas al la disponeblaj materialaj elektoj - UAM povas kunligi termike similajn kaj malsimilajn materialajn kombinaĵojn en ununura procezpaŝo. La elekto de materialaj kombinaĵoj preter la fanda procezo signifas, ke la mekanikaj kaj kemiaj postuloj de specifaj aplikoj povas esti pli bone plenumitaj. Aldone al solidstata ligado, alia fenomeno renkontita dum ultrasona... ligado estas la alta fluo de plastaj materialoj je relative malaltaj temperaturoj29,30,31,32,33. Ĉi tiu unika trajto de UAM povas faciligi la enkorpigon de mekanikaj/termikaj elementoj inter metalaj tavoloj sen difekto. UAM-enigitaj sensiloj povas faciligi la liveradon de realtempaj informoj de la aparato al la uzanto per integra analitiko.
La pasintaj laboroj de la aŭtoroj32 montris la kapablon de la UAM-procezo krei metalajn 3D mikrofluidajn strukturojn kun integraj sensaj kapabloj. Ĉi tiu estas nur monitorada aparato. Ĉi tiu artikolo prezentas la unuan ekzemplon de mikrofluida kemia reaktoro fabrikita de UAM; aktiva aparato kiu ne nur monitoras sed ankaŭ induktas kemian sintezon per strukture integraj katalizaj materialoj. La aparato kombinas plurajn avantaĝojn asociitajn kun UAM-teknologio en 3D kemia aparatfabrikado, kiel ekzemple: la kapablo konverti plenajn 3D-dezajnojn rekte el komputil-helpataj dezajnaj (CAD) modeloj en produktojn; plurmateriala fabrikado por kombini altan varmokonduktivecon kaj katalizajn materialojn; kaj enkorpigi termikajn sensilojn rekte inter reakciaj fluoj por preciza monitorado kaj kontrolo de reakcia temperaturo. Por demonstri la funkciecon de la reaktoro, biblioteko de farmacie gravaj 1,4-duanstataŭigitaj 1,2,3-triazolaj kombinaĵoj estis sintezita per kupro-katalizita Huisgen 1,3-dipolusa cikloaldono. Ĉi tiu laboro elstarigas kiel la utiligo de materialscienco kaj komputil-helpata dezajnado povas malfermi novajn ŝancojn kaj eblecojn por kemio per multdisciplina esplorado.
Ĉiuj solviloj kaj reakciiloj estis aĉetitaj de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI aŭ Fischer Scientific kaj estis uzitaj sen antaŭa purigo. 1H kaj 13C NMR-spektroj registritaj je 400 MHz kaj 100 MHz, respektive, estis akiritaj uzante JEOL ECS-400 400 MHz-spektrometron aŭ Bruker Avance II 400 MHz-spektrometron kaj CDCl3 aŭ (CD3)2SO4 kiel solvilo. Ĉiuj reakcioj estis faritaj uzante la Uniqsis FlowSyn-fluokemian platformon.
UAM estis uzata por fabriki ĉiujn aparatojn en ĉi tiu studo. La teknologio estis inventita en 1999, kaj ĝiaj teknikaj detaloj, funkciaj parametroj kaj evoluoj ekde ĝia invento povas esti studitaj per la jenaj publikigitaj materialoj34,35,36,37. La aparato (Figuro 1) estis efektivigita uzante ultra-altan potencon, 9kW SonicLayer 4000® UAM-sistemon (Fabrisonic, OH, Usono). La materialoj elektitaj por la fabrikado de la fluaparato estis Cu-110 kaj Al 6061. Cu-110 havas altan kupran enhavon (minimumo 99.9% kupro), igante ĝin bona kandidato por kupro-katalizitaj reakcioj, kaj tial estas uzata kiel "aktiva tavolo ene de mikroreaktoro. Al 6061O estas uzata kiel "groca" materialo, ankaŭ enmetita tavolo uzata por analizo; enmetita aloja helpkomponenta kaj kalcinigita stato kombinita kun Cu-110-tavolo. Al 6061O estas materialo, kiu montriĝis tre kongrua kun UAM-procezoj38, 39. 40, 41 kaj estis testita kaj trovita kemie stabila per la reakciiloj uzitaj en ĉi tiu laboro. La kombinaĵo de Al 6061 O kun Cu-110 ankaŭ estas konsiderata kongrua materiala kombinaĵo por UAM kaj tial taŭga materialo por ĉi tiu studo. 38,42 Ĉi tiuj aparatoj estas listigitaj en Tabelo 1 sube.
Etapoj de fabrikado de reaktoroj (1) Substrato el Al 6061 (2) Fabrikado de la malsupra kanalo fiksita al kupra folio (3) Enmeto de termoparoj inter tavoloj (4) Supra kanalo (5) Enirejo kaj elirejo (6) Monolita reaktoro.
La dezajna filozofio de la fluida vojo estas uzi interplektitan vojon por pliigi la distancon, kiun la fluido vojaĝas ene de la ĉipo, samtempe konservante la ĉipon je regebla grandeco. Ĉi tiu pliiĝo de distanco estas dezirinda por pliigi la interagtempon inter katalizilo kaj reakciilo kaj provizi bonegajn produktajn rendimentojn. La ĉipoj uzas 90°-kurbojn ĉe la finoj de la rekta vojo por indukti turbulan miksadon ene de la aparato44 kaj pliigi la kontaktotempon de la fluido kun la surfaco (katalizilo). Por plue pliigi la atingitan miksadon, la reaktora dezajno havas du reakciilan enirejojn kombinitajn ĉe la Y-krucvojo antaŭ ol eniri la serpentuman miksan sekcion. La tria enirejo, kiu intersekcas la fluon duonvoje tra ĝia restado, estas inkludita en la dezajno de estontaj plurŝtupaj reakciaj sintezoj.
Ĉiuj kanaloj havas kvadratan profilon (sen fleksaj anguloj), rezulto de la perioda CNC-frezado uzata por krei la kanalan geometrion. La kanalaj dimensioj estas elektitaj por certigi altan (por mikroreaktoro) volumenan eliron, estante sufiĉe malgrandaj por faciligi surfacajn interagojn (katalizilojn) por la plej multaj el la enhavitaj fluidoj. La taŭga grandeco baziĝas sur la pasinta sperto de la aŭtoroj kun metal-fluidaj aparatoj por la reakcio. La internaj dimensioj de la fina kanalo estis 750 µm x 750 µm kaj la tuta reaktora volumeno estis 1 ml. Integra konektilo (1/4″—28 UNF-fadeno) estas inkludita en la dezajno por ebligi simplan interfacon de la aparato kun komerca fluokemia ekipaĵo. La kanala grandeco estas limigita de la dikeco de la folia materialo, ĝiaj mekanikaj ecoj kaj la ligaj parametroj uzataj kun ultrasonoj. Ĉe specifa larĝo por difinita materialo, la materialo "sinkos" en la kreitan kanalon. Nuntempe ne ekzistas specifa modelo por ĉi tiu kalkulo, do la maksimuma kanala larĝo por difinita materialo kaj dezajno estas determinita eksperimente; en ĉi tiu kazo, larĝo de 750 μm ne kaŭzos sinkon.
La formo (kvadrata) de la kanalo estas determinita per kvadrata tranĉilo. La formo kaj grandeco de la kanaloj povas esti ŝanĝitaj per CNC-maŝinoj uzantaj malsamajn tranĉilojn por akiri malsamajn flukvantojn kaj karakterizaĵojn. Ekzemplo de kreado de kurba kanalo uzante la 125-μm-ilon troveblas en la verko de Monaghan45. Kiam la folia tavolo estas deponita ebene, la kovraĵo de folia materialo super la kanaloj havos platan (kvadratan) finpoluron. En ĉi tiu verko, por konservi la simetrion de la kanalo, kvadrata konturo estis uzata.
Dum antaŭprogramita paŭzo en fabrikado, termokuplaj temperatursondiloj (Tipo K) estas enigitaj rekte en la aparaton inter la supra kaj malsupra kanalgrupoj (Figuro 1 - Ŝtupo 3). Ĉi tiuj termokuploj povas monitori temperaturŝanĝojn de −200 ĝis 1350 °C.
La metala deponada procezo estas plenumata per UAM-korno uzante 25,4 mm larĝan, 150 mikrometrojn dikan metalan folion. Ĉi tiuj foliaj tavoloj estas kunligitaj en serion de apudaj strioj por kovri la tutan konstruan areon; la grandeco de la deponita materialo estas pli granda ol la fina produkto, ĉar la subtraha procezo produktas la finan retan formon. CNC-maŝinado estas uzata por maŝini la eksterajn kaj internajn konturojn de la ekipaĵo, rezultante en surfaca finpoluro de la ekipaĵo kaj kanaloj egala al la elektita ilo kaj CNC-procezparametroj (ĉirkaŭ 1,6 μm Ra en ĉi tiu ekzemplo). Kontinuaj, kontinuaj ultrasonaj materialaj deponadaj kaj maŝinadaj cikloj estas uzataj dum la tuta fabrikada procezo de la aparato por certigi, ke dimensia precizeco estas konservata kaj ke la preta parto plenumos la nivelojn de precizeco de CNC-finpolurado. La kanala larĝo uzata por ĉi tiu aparato estas sufiĉe malgranda por certigi, ke la folimaterialo ne "sinkas" en la fluidan kanalon, do la kanalo konservas kvadratan sekcon. Eblaj breĉoj en la folimaterialo kaj UAM-procezparametroj estis eksperimente determinitaj de fabrikada partnero (Fabrisonic LLC, Usono).
Studoj montris, ke malmulte da elementa difuzo okazas ĉe la UAM-liga interfaco 46, 47 sen plia termika traktado, do por la aparatoj en ĉi tiu laboro, la Cu-110-tavolo restas aparta de la Al 6061-tavolo kaj ŝanĝiĝas abrupte.
Instalu antaŭkalibritan 250 psi (1724 kPa) kontraŭpreman regulilon (BPR) al la elirejo de la reaktoro kaj pumpu akvon tra la reaktoro je rapideco de 0,1 ĝis 1 mL min-1. La reaktora premo estis monitorita uzante la enkonstruitan sisteman premsensilon FlowSyn por kontroli, ke la sistemo povis konservi konstantan stabilan premon. Eblaj temperaturgradientoj trans la flureaktoro estis testitaj identigante iujn ajn diferencojn inter la termoparoj enigitaj en la reaktoron kaj tiuj enigitaj en la FlowSyn-ĉipan varmigplaton. Ĉi tio estas atingita per variado de la programebla varmoplata temperaturo inter 100 kaj 150 °C en 25 °C-aj pliigoj kaj notante iujn ajn diferencojn inter la programitaj kaj registritaj temperaturoj. Ĉi tio estis atingita uzante tc-08 datenregistrilon (PicoTech, Kembriĝo, UK) kaj la akompanan PicoLog-programaron.
La cikloadiciaj reakciaj kondiĉoj de fenilacetileno kaj jodoetano estis optimumigitaj (Skemo 1 - Cikloadicio de fenilacetileno kaj jodoetano). Ĉi tiu optimumigo estis efektivigita per plena faktoriala desegno de eksperimentoj (DOE), uzante temperaturon kaj restadtempon kiel variajn parametrojn, samtempe fiksante la alkino:azida proporcio je 1:2.
Apartaj solvaĵoj de natria azido (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetano (0.25 M, DMF), kaj fenilacetileno (0.125 M, DMF) estis preparitaj. 1.5 mL alikvoto de ĉiu solvaĵo estis miksita kaj pumpita tra la reaktoro je la dezirata flukvanto kaj temperaturo. La modela respondo estis prenita kiel la pinta areoproporcio de triazola produkto al fenilacetilena startmaterialo kaj determinita per alt-efikeca likva kromatografio (HPLC). Por kohereco de analizo, ĉiuj reakcioj estis specimenigitaj tuj post kiam la reakcia miksaĵo forlasis la reaktoron. La parametro-intervaloj elektitaj por optimumigo estas montritaj en Tabelo 2.
Ĉiuj specimenoj estis analizitaj per Chromaster HPLC-sistemo (VWR, PA, Usono) konsistanta el kvaternara pumpilo, kolumna forno, UV-detektilo kun varia ondolongo kaj aŭtomata specimenilo. La kolumno estis Equivalence 5 C18 (VWR, PA, Usono), 4,6 × 100 mm granda, 5 µm partikla grandeco, konservita je 40 °C. La solvilo estis izokrata 50:50 metanolo:akvo je flukvanto de 1,5 mL.min-1. La injekta volumeno estis 5 µL kaj la detektila ondolongo estis 254 nm. La % de la pintareo por la DOE-specimeno estis kalkulita nur el la pintareoj de la restaj alkinaj kaj triazolaj produktoj. Injekto de startmaterialo permesas identigi koncernajn pintojn.
Konektante la eliron de la reaktoranalizo al la programaro MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Svedio) ebligis detalan analizon de la tendencoj de la rezulto kaj determinadon de optimumaj reakciaj kondiĉoj por ĉi tiu cikloaldono. Funkciigante la enkonstruitan optimumigilon kaj elektante ĉiujn gravajn modelajn terminojn, oni ricevas aron da reakciaj kondiĉoj desegnitaj por maksimumigi la pintareon de la produkto, samtempe reduktante la pintareon por la acetilena startmaterialo.
La oksidiĝo de surfaca kupro ene de la kataliza reakcia ĉambro estis atingita uzante solvaĵon de hidrogena peroksido (36%) fluanta tra la reakcia ĉambro (flukvanto = 0.4 mL min-1, restadtempo = 2.5 min) antaŭ la sintezo de ĉiu triazola kompundaĵo-biblioteko.
Post kiam optimuma aro de kondiĉoj estis identigita, ili estis aplikitaj al gamo da acetilenaj kaj haloalkanaj derivaĵoj por ebligi la kompilon de malgranda biblioteka sintezo, tiel establante la kapablon apliki ĉi tiujn kondiĉojn al pli vasta gamo da eblaj reakciaĵoj (Figuro 1).2).
Preparu apartajn solvaĵojn de natria azido (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanoj (0,25 M, DMF) kaj alkinoj (0,125 M, DMF). 3 mL da alikvotoj de ĉiu solvaĵo estis miksitaj kaj pumpitaj tra la reaktoro je 75 µL.min-1 kaj 150 °C. La tuta volumeno estis kolektita en fioleton kaj diluita kun 10 mL da etila acetato. La prova solvaĵo estis lavita kun 3 × 10 mL da akvo. La akvaj tavoloj estis kombinitaj kaj ekstraktitaj kun 10 mL da etila acetato; la organikaj tavoloj estis poste kombinitaj, lavitaj kun 3 x 10 mL da sala akvo, sekigitaj super MgSO4 kaj filtritaj, poste la solvilo estis forigita en vakuo. La specimenoj estis purigitaj per kolumna kromatografio sur silika ĝelo uzante etilan acetaton antaŭ analizo per kombinaĵo de HPLC, 1H NMR, 13C NMR kaj alt-rezolucia mas-spektrometrio (HR-MS).
Ĉiuj spektroj estis akiritaj uzante Thermofischer-precizecan Orbitrap-rezolucian masspektrometron kun ESI kiel joniga fonto. Ĉiuj specimenoj estis preparitaj uzante acetonitrilon kiel solvilon.
TLC-analizo estis farita sur aluminio-dorsitaj silikaj platoj. La platoj estis bildigitaj per UV-lumo (254 nm) aŭ vanilina tinkturado kaj varmigo.
Ĉiuj specimenoj estis analizitaj uzante sistemon VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) ekipitan per aŭtomata specimenigilo, kolumna forno kun binara pumpilo kaj unu-ondolonga detektilo. La uzita kolono estis ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotlando).
Injektoj (5 µL) estis faritaj rekte el diluita kruda reakcia miksaĵo (1:10 diluo) kaj analizitaj per akvo:metanolo (50:50 aŭ 70:30), krom kelkaj specimenoj uzantaj la 70:30 solventan sistemon (indikitan kiel stela nombro) je flukvanto de 1.5 mL/min. La kolono estis konservita je 40 °C. La detektila ondolongo estas 254 nm.
La % de la pinta areo de la specimeno estis kalkulita el la pinta areo de la resta alkino, nur la triazola produkto, kaj la injekto de la startmaterialo permesis la identigon de la koncernaj pintoj.
Ĉiuj specimenoj estis analizitaj uzante Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Ĉiuj kalibraj normoj estis preparitaj uzante 1000 ppm Cu-normsolvaĵon en 2% nitrata acido (SPEX Certi Prep). Ĉiuj normoj estis preparitaj en 5% DMF kaj 2% HNO3-solvaĵo, kaj ĉiuj specimenoj estis diluitaj 20-oble en prova DMF-HNO3-solvaĵo.
UAM (Usona Metalveldado) utiligas ultrasonan metalveldadon kiel ligteknikon por la metala foliomaterialo uzata por konstrui la finan asembleon. Ultrasona metalveldado uzas vibrantan metalan ilon (nomatan korno aŭ ultrasona korno) por apliki premon al la foliotavolo/antaŭe firmigita tavolo ligota dum vibrado de la materialo. Por kontinua funkciado, la sonotrodo estas cilindra kaj ruliĝas super la surfaco de la materialo, ligante la tutan areon. Kiam premo kaj vibrado estas aplikitaj, la oksidoj sur la surfaco de la materialo povas fendiĝi. Daŭra premo kaj vibrado povas kaŭzi kolapson de la asperecoj de la materialo 36. Intima kontakto kun loke induktita varmo kaj premo tiam kondukas al solidstata ligado ĉe materialaj interfacoj; ĝi ankaŭ povas helpi adheron per ŝanĝoj en surfaca energio 48. La naturo de la ligmekanismo superas multajn el la problemoj asociitaj kun la varia fandtemperaturo kaj altaj temperaturaj postefikoj menciitaj en aliaj aldonaj fabrikadaj teknikoj. Ĉi tio permesas rektan ligadon (t.e., sen surfaca modifo, plenigaĵoj aŭ gluaĵoj) de pluraj tavoloj de malsamaj materialoj en unuopan firmigitan strukturon.
Dua favora faktoro por UAM estas la alta grado de plasta fluo observita en metalaj materialoj, eĉ je malaltaj temperaturoj, t.e. multe sub la fandopunkto de metalaj materialoj. La kombinaĵo de ultrasona oscilado kaj premo induktas altajn nivelojn de loka grenlima migrado kaj rekristaliĝo sen la granda temperaturpliiĝo tradicie asociita kun grocaj materialoj. Dum la konstruado de la fina asembleo, ĉi tiu fenomeno povas esti ekspluatata por enmeti aktivajn kaj pasivajn komponantojn inter tavolojn de metala folio, tavolo post tavolo. Elementoj kiel optikaj fibroj 49, plifortikigoj 46, elektroniko 50, kaj termoparoj (ĉi tiu laboro) ĉiuj estis sukcese enmetitaj en UAM-strukturojn por krei aktivajn kaj pasivajn kompozitajn asembleojn.
En ĉi tiu laboro, kaj la malsamaj materialaj ligado- kaj interkalaciaj eblecoj de UAM estis uzitaj por krei la finfinan katalizan temperaturmonitoradan mikroreaktoron.
Kompare kun paladio (Pd) kaj aliaj ofte uzataj metalaj kataliziloj, Cu-katalizo havas plurajn avantaĝojn: (i) Ekonomie, Cu estas malpli multekosta ol multaj aliaj metaloj uzataj en katalizo kaj tial estas alloga elekto por la kemia prilaborindustrio (ii) La gamo de Cu-katalizitaj kruc-kuplaj reakcioj kreskas kaj ŝajnas esti iom komplementa al Pd-bazitaj metodologioj51,52,53 (iii) Cu-katalizitaj reakcioj funkcias bone en la foresto de aliaj ligandoj. Ĉi tiuj ligandoj ofte estas strukture simplaj kaj nekostaj se dezirite, dum tiuj uzataj en Pd-kemio ofte estas kompleksaj, multekostaj kaj aero-sentemaj (iv) Cu, aparte konata pro sia kapablo ligi alkinojn en sintezo. Ekzemple, bimetale-katalizita Sonogashira-kuplado kaj cikloaldono kun azidoj (klaka kemio) (v) Cu ankaŭ kapablas antaŭenigi la ariligon de pluraj nukleofiloj en Ullmann-tipaj reakcioj.
Ekzemploj de heterogenigo de ĉiuj ĉi tiuj reakcioj estis ĵus montritaj en la ĉeesto de Cu(0). Ĉi tio estas plejparte pro la farmacia industrio kaj la kreskanta fokuso sur reakiro kaj reuzado de metalaj kataliziloj55,56.
Iniciatita de Huisgen en la 1960-aj jaroj57, la 1,3-dipolusa cikloadicia reakcio inter acetileno kaj azido al 1,2,3-triazolo estas konsiderata sinergia demonstra reakcio. La rezultantaj 1,2,3-triazola parto estas aparte interesaj kiel farmakoforo en la kampo de malkovro de medikamentoj pro siaj biologiaj aplikoj kaj uzo en diversaj terapiaj agentoj58.
Ĉi tiu reakcio denove fokusiĝis kiam Sharpless kaj aliaj enkondukis la koncepton de "klaka kemio"59. La termino "klaka kemio" estas uzata por priskribi fortikan, fidindan kaj selekteman aron de reakcioj por la rapida sintezo de novaj kombinaĵoj kaj kombinecaj bibliotekoj per heteroatoma ligado (CXC)60. La sinteza allogo de ĉi tiuj reakcioj devenas de iliaj asociitaj altaj rendimentoj, la simplaj reakciaj kondiĉoj, la oksigeno- kaj akvorezisto, kaj la simpla produkta apartigo61.
La klasika Huisgen 1,3-dipola cikloadicio ne apartenas al la kategorio de "klaka kemio". Tamen, Medal kaj Sharpless montris, ke ĉi tiu azido-alkina kupliga evento spertas 107 ĝis 108 en la ĉeesto de Cu(I) kompare kun la nekatalizita 1,3-dipolusa cikloadicio 62,63 signifan akcelon. Ĉi tiu plibonigita reakcia mekanismo ne postulas protektajn grupojn aŭ severajn reakciajn kondiĉojn kaj donas preskaŭ kompletan konvertiĝon kaj selektivecon al 1,4-duanstataŭigitaj 1,2,3-triazolo-oj (kontraŭ-1,2,3-triazolo) laŭ temposkalo (Figuro 3).
Izometraj rezultoj de konvenciaj kaj kupro-katalizitaj Huisgen-cikloaldonoj. Cu(I)-katalizitaj Huisgen-cikloaldonoj donas nur 1,4-duanstataŭigitajn 1,2,3-triazolojn, dum termike induktitaj Huisgen-cikloaldonoj tipe donas 1,4- kaj 1,5-triazolojn 1:1 miksaĵon de stereoizomeroj de azoloj.
Plej multaj protokoloj implikas redukton de stabilaj Cu(II)-fontoj, kiel ekzemple redukton de CuSO4 aŭ kunkombinon de Cu(II)/Cu(0)-specioj kun natriaj saloj. Kompare kun aliaj metal-katalizitaj reakcioj, la uzo de Cu(I) havas la ĉefajn avantaĝojn esti malmultekosta kaj facile manipulebla.
Kinetaj kaj izotopaj markadaj studoj de Worrell et al. 65 montris, ke, ĉe finaj alkinoj, du ekvivalentoj de kupro partoprenas en la aktivigo de la reaktiveco de ĉiu molekulo al azido. La proponita mekanismo okazas per ses-membra kupra metala ringo formita per la kunordigo de azido al σ-ligita kupra acetilido kun π-ligita kupro kiel stabila donaca ligando. Triazolilaj kupraj derivaĵoj formiĝas per ringa ŝrumpado, sekvata de protona malkomponiĝo por provizi triazolajn produktojn kaj fermi la katalizan ciklon.
Kvankam la avantaĝoj de aparatoj por flukemio estas bone dokumentitaj, ekzistas deziro integri analizajn ilojn en ĉi tiujn sistemojn por enlinia, surloka, proceza monitorado66,67. UAM pruviĝis esti taŭga metodo por desegni kaj produkti tre kompleksajn 3D-fluoreaktorojn faritajn el katalize aktivaj, termike konduktivaj materialoj kun rekte enigitaj sensaj elementoj (Figuro 4).
Aluminio-kupra flureaktoro fabrikita per ultrasona aldona fabrikado (UAM) kun kompleksa interna kanalstrukturo, enigitaj termoparoj kaj kataliza reakcia ĉambro. Por bildigi internajn fluidajn vojojn, ankaŭ estas montrita travidebla prototipo fabrikita per stereolitografio.
Por certigi, ke la reaktoroj estas fabrikitaj por estontaj organikaj reakcioj, solviloj devas esti sekure varmigitaj super la bolpunkto; ili estas premo- kaj temperaturo-testitaj. La premtesto montris, ke la sistemo konservas stabilan kaj konstantan premon eĉ kun pliigita sistempremo (1.7 MPa). La hidrostatika testo estis farita je ĉambra temperaturo uzante H₂O kiel la fluidon.
Konektante la enigitan (Figuro 1) termoparon al la temperaturregistrilo, oni montris, ke la termopar estis 6 °C (± 1 °C) pli malvarmeta ol la programita temperaturo en la FlowSyn-sistemo. Tipe, 10 °C-a temperaturpliiĝo rezultas en duobligo de la reakcia rapido, do temperaturdiferenco de nur kelkaj gradoj povas signife ŝanĝi la reakcian rapidon. Ĉi tiu diferenco ŝuldiĝas al la temperaturperdo tra la reaktora korpo pro la alta termika difuzeco de la materialoj uzitaj en la fabrikada procezo. Ĉi tiu termika drivo estas kohera kaj tial povas esti konsiderata en la ekipaĵa aranĝo por certigi, ke precizaj temperaturoj estas atingitaj kaj mezuritaj dum la reakcio. Tial, ĉi tiu reta monitorada ilo faciligas striktan kontrolon de la reakcia temperaturo kaj faciligas pli precizan procezan optimumigon kaj disvolvon de optimumaj kondiĉoj. Ĉi tiuj sensiloj ankaŭ povas esti uzataj por identigi reakciajn eksotermojn kaj malhelpi forkurintajn reakciojn en grandskalaj sistemoj.
La reaktoro prezentita en ĉi tiu verko estas la unua ekzemplo de apliko de UAM-teknologio al la fabrikado de kemiaj reaktoroj kaj traktas plurajn gravajn limigojn nuntempe asociitajn kun AM/3D-presado de ĉi tiuj aparatoj, kiel ekzemple: (i) superi la raportitajn problemojn rilatajn al prilaborado de kupro aŭ aluminio-alojo (ii) plibonigita interna kanala distingivo kompare kun pulvor-lita fuzio (PBF) teknikoj kiel selektiva lasera fandado (SLM)25,69 Malbona materiala fluo kaj malglata surfaca teksturo26 (iii) Reduktita prilabora temperaturo, kiu faciligas rektan ligadon de sensiloj, kio ne eblas en pulvor-lita teknologio, (v) superas malbonajn mekanikajn ecojn kaj sentemon de polimer-bazitaj komponantoj al diversaj komunaj organikaj solviloj17,19.
La funkcieco de la reaktoro estis montrita per serio de kupro-katalizitaj alkinaj azidaj cikloadiciaj reakcioj sub kontinuaj flukondiĉoj (Fig. 2). La ultrason-presita kupra reaktoro detala en Figuro 4 estis integrita kun komerca fluosistemo kaj uzita por sintezi bibliotekajn azidojn de diversaj 1,4-duanstataŭigitaj 1,2,3-triazoloj per la temperatur-kontrolita reakcio de acetileno kaj alkilaj grupoj halogenidoj en ĉeesto de natria klorido (Figuro 3). La uzo de kontinua fluometodo mildigas la sekurecajn zorgojn, kiuj povas ekesti en aro-procezoj, ĉar ĉi tiu reakcio produktas tre reaktivajn kaj danĝerajn azidajn intermediatojn [317], [318]. Komence, la reakcio estis optimumigita por la cikloadicio de fenilacetileno kaj jodoetano (Skemo 1 - Cikloadicio de fenilacetileno kaj jodoetano) (vidu Figuron 5).
(Supre maldekstre) Skemo de la aranĝo uzata por integri la 3DP-reaktoron en la flusistemon (supre dekstre) akirita en la optimumigita (malsupre) skemo de la Huisgen-cikloadicia 57-skemo inter fenilacetileno kaj jodoetano por optimumigo kaj montranta la optimumigitajn parametrojn de la reakcia konverta rapido.
Per kontrolado de la restadtempo de la reakciaĵoj en la kataliza parto de la reaktoro kaj atente monitorante la reakcian temperaturon per rekte integrita termokupla sondilo, la reakciaj kondiĉoj povas esti optimumigitaj rapide kaj precize kun minimuma tempo kaj materiala konsumo. Oni rapide determinis, ke la plej altaj konvertiĝoj estis atingitaj kiam restadtempo de 15 minutoj kaj reakcia temperaturo de 150 °C estis uzitaj. El la koeficienta grafikaĵo de la MODDE-programaro, oni povas vidi, ke kaj restadtempo kaj reakcia temperaturo estas konsiderataj gravaj modelaj termoj. Funkciigi la enkonstruitan optimumigilon uzante ĉi tiujn elektitajn termojn generas aron de reakciaj kondiĉoj desegnitaj por maksimumigi la pintajn areojn de la produkto, samtempe reduktante la pintajn areojn de la startmaterialo. Ĉi tiu optimumigo rezultigis 53% konvertiĝon de la triazola produkto, kiu proksime kongruis kun la modela prognozo de 54%.
Surbaze de la literaturo montranta, ke kupro(I) oksido (Cu2O) povas agi kiel efika kataliza specio sur nulvalentaj kupraj surfacoj en ĉi tiuj reakcioj, la kapablo antaŭ-oksidigi la reaktoran surfacon antaŭ ol efektivigi la reakcion en fluo estis esplorita70,71. La reakcio inter fenilacetileno kaj jodoetano estis poste efektivigita denove sub optimumaj kondiĉoj kaj la rendimentoj estis komparitaj. Oni observis, ke ĉi tiu preparo rezultigis signifan pliiĝon en la konvertiĝo de la startmaterialo, kiu estis kalkulita je >99%. Tamen, monitorado per HPLC montris, ke ĉi tiu konvertiĝo signife reduktis la troe longedaŭran reakcian tempon ĝis proksimume 90 minutoj, post kio la aktiveco ŝajnis niveliĝi kaj atingi "stabilan staton". Ĉi tiu observado sugestas, ke la fonto de kataliza aktiveco akiriĝas de la surfaca kuprooksido prefere ol de la nulvalenta kuprosubstrato. Cu-metalo estas facile oksidigita je ĉambra temperaturo por formi CuO kaj Cu2O, kiuj ne estas mem-protektaj tavoloj. Ĉi tio forigas la bezonon aldoni helpan kupro(II) fonton por kun-kunmetaĵo71.