Javaskripto estas nuntempe malŝaltita en via retumilo. Iuj funkcioj de ĉi tiu retejo ne funkcios kiam Javaskripto estas malŝaltita.
Registriĝu kun viaj specifaj detaloj kaj specifa drogo interesa kaj ni kongruos la informojn, kiujn vi provizas kun artikoloj en nia ampleksa datumbazo, kaj tuj retpoŝtos al vi PDF-kopion.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella , 1,2 Silvia Rita Vitale , 1,2 Federica Martorana , 1,2 Michele Massimino , 1,2 Giuliana Pavone , 3 Katia Lanzafame , 3 Sebastiano Bianca , 4 Chiara Barone , 5 Cristina Gorgone , 6 Marco Fichera , 6, 7 Livia Manzella , 7 Livia Manzella , 7 Livia Manzella 1, 21 , Universitato de Catania , Eksp. Italio;2 Centro por Eksperimenta Onkologio kaj Hematologio, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Katanio , 95123, Italio;3 Medicina Onkologio, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Katanio, 95123, Italio;4 Medicina Genetiko, ARNAS Garibaldi, Katanio, 95123, Italio;5 Medicine Genetics, ASP, Sirakuzo, 96100, Italio;6 Sekcio de Biomedicinaj kaj Bioteknologiaj Sciencoj, Universitato de Katanio, Medicina Genetiko, Katanio, Italio, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italio Komunikadoj: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, retpoŝto [retpoŝto protektita];[Retpoŝto protektita] Celo: Ĝermliniaj mutacioj en BRCA1 kaj BRCA2 kaj establitaj mama kancero (BC), ovario (OC) kaj aliaj asociitaj kun dumviva risko de kancero. Testado pri la BRCA-geno estas ŝlosilo por taksi individuan riskon, kaj ankaŭ por trovi preventajn metodojn en sanaj portantoj kaj tajlorado de traktadoj en kancero-pacientoj. genikaj variantoj en siciliaj familioj, mankas studoj specife celantaj populaciojn en orienta Sicilio. La celo de nia studo estis esplori la efikon kaj distribuadon de BRCA patogenaj ĝermliniaj ŝanĝoj en kohorto de BC-pacientoj de orienta Sicilio kaj taksi ilian asocion kun specifaj BC-trajtoj uzante venontgeneracian sekvencadon. %) havis BRCA-patogenan varianton, 17 (49%) en BRCA1 kaj 18 (51%) en BRCA2. BRCA1-alteroj estas ĝeneralaj en triobla-negativaj BC-pacientoj, dum BRCA2-mutacioj estas pli oftaj en luminalaj BC-pacientoj. Kompare kun ne-portantoj, subjektoj kun BRCA1-variaĵoj havis signife pli altan mutacion en RCA-indeksa statuso. pacientoj de orienta Sicilio kaj konfirmas la rolon de NGS-analizo en identigado de pacientoj kun hereda BC.Entute, ĉi tiuj datumoj estas kongruaj kun antaŭaj indicoj subtenantaj BRCA-rastrumon por taŭga antaŭzorgo kaj traktado de kancero en mutaciaj portantoj.
Mama kancero (BC) estas la plej ofta maligneco tutmonde kaj la plej mortiga kancero en virinoj.1 La biologiaj trajtoj kiuj determinas BC-prognozon kaj klinikan konduton estis vaste studitaj kaj parte pliklarigitaj dum la tempo.Fakte, pluraj surogataj markiloj estas nuntempe uzataj por klasifiki BC en malsamajn molekulajn subtipojn. Ili estas estrogenaj (ER) kaj/aŭ homa receptoro (ER) kaj/aŭ homa receptoro (ERP) kreskfaktoro 2-a epidermal-kreska faktoro. prolifera indico Ki-67 kaj tumorgrado (G).2 La kombinaĵo de ĉi tiuj variabloj identigis la sekvajn BC-kategoriojn: 1) Luminal-tumoroj, montrantaj ER kaj/aŭ PgR-esprimon, konsistigis 75% de BCs. Ĉi tiuj tumoroj estis plue dividitaj en Luminal A, kiam Ki-67 estis sub 20% kaj HER2 negativa, kaj HER2-negativa kaj super la ĉeesto de Ki-67222, kiam Ki-67 B amplifica estis egala al Ki-67% kaj super la ĉeesto de Luminal272. tion, sendepende de prolifera indekso;2) HER2+ tumoroj kiuj estas ER kaj PgR negativaj sed montras HER2-plifortigon. Ĉi tiu grupo respondecas pri 10% de ĉiuj mamtumoroj;3) Triobla negativa mamo-kancero (TNBC), kiu ne montras ER kaj PgR-esprimon kaj HER2-plifortigon, respondecas pri ĉirkaŭ 15% de mamaj kanceroj.2-4
Inter ĉi tiuj BC-subtipoj, tumorgrado kaj prolifera indekso reprezentas transsekcajn biomarkojn kiuj estas rekte kaj sendepende asociitaj kun tumora agresemo kaj prognozo.5,6
Krom la menciitaj biologiaj trajtoj, la rolo de hereditaj genetikaj ŝanĝoj kondukantaj al la disvolviĝo de BC fariĝis ĉiam pli grava dum la lastaj jaroj.7 Ĉirkaŭ 1 el 10 mamtumoroj estas hereditaj pro ĝermlinioŝanĝoj en specifaj genoj.8 Du grandaj epidemiologiaj studoj implikantaj pli ol 180,000 virinojn, grupon de BRCA, ĵus identigis, BRCA, BRCA, grupon de genoj. K2, PALB2, RAD51C kaj RAD51D) ĉefe respondecaj por hereda BC. Inter ĉi tiuj genoj, BRCA1 kaj BRCA2 (ĉi-poste nomataj BRCA1/2) montris la plej fortan korelacion kun la disvolviĝo de mamaj tumoroj. tiko, kolorekta, kaj melanomo.De la aĝo de 13 ĝis 80 jaroj, la akumula efiko de BC estas 72% ĉe virinoj kun BRCA1 patogena varianto (PV) kaj 69% ĉe virinoj kun BRCA2 PV.14
Precipe, lastatempa publikaĵo sugestas, ke BC-risko dependas de la tipo de PV. Fakte, kompare kun patogenaj detranĉaj variantoj, okulfrapaj missensaj variantoj, precipe en la geno BRCA1, estas asociitaj kun reduktita risko de BC, precipe ĉe pli maljunaj virinoj.15
La ĉeesto de BRCA1 aŭ BRCA2 PV estis asociita kun malsamaj biologiaj kaj klinikopatologiaj trajtoj.16,17 BRCA1-asociitaj BC tendencas esti klinike agresemaj, nebone diferencitaj kaj tre proliferaj. Ĉi tiuj tumoroj estas kutime triobla negativaj kaj havas fruan aĝon de komenco. Tumoroj kiuj okazas en BRCA2-mutaciitaj pacientoj kutime prezentas moderigitajn al diferencigajn indicojn de tumoroj en gradoj pli variaj kaj plimultigitaj. n B kaj kutime okazas en pli maljunaj plenkreskuloj.16-18 Precipe, mutacioj en BRCA1 kaj BRCA2 pliigas sentivecon al specifaj traktadoj, inkluzive de platenaj saloj kaj celitaj drogoj kiel poli(ADP-ribose) polimerazo-inhibidores (PARPi).19,20.
Dum la lastaj jaroj, la efektivigo de venontgeneracia sekvencado (NGS) en klinika praktiko ebligis al kreskanta nombro da BC-pacientoj sperti molekulajn provojn por kancero-susceptiblec-sindromoj, inkluzive de BRCA1/2.21. Samtempe, difinoj bazitaj sur precizaj kriterioj pri familia historio, demografiaj kaj klinikopatologiaj trajtoj por pli bone identigi individuojn indajn pri testado de BRCA21/223 en kunteksto de BRCA21/223. 1/2 kribrado en specifaj populacioj, elstarigante diferencojn inter geografiaj regionoj.24–27 Kvankam estas raportoj pri la BC-kohorto en okcidenta Sicilio, malpli da datumoj estas haveblaj pri BRCA1/2 kribrado en la orienta Sicilia populacio.28,29.
Ni priskribas ĉi tie la rezultojn de ĝermlinio BRCA1/2 ekzamenado en BC-pacientoj de orienta Sicilio, plue korelagante la ĉeeston de BRCA1 aŭ BRCA2 mutacioj kun la ĉefaj klinikopatologiaj trajtoj de tiuj tumoroj.
Retrospektiva studo estis farita ĉe la "Centro por Eksperimenta Onkologio kaj Hematologio" ĉe la Policlinico Hospitalo.Rodolico - San Marco en Katanio.De januaro 2017 ĝis marto 2021, entute 455 pacientoj kun mamo kaj ovaria, melanomo, pankreata aŭ prostatkancero estis raportitaj al nia deklaracio de molekula/diagnoza laboratorio de Helki-a/diagnoza laboratorio. , kaj ĉiuj partoprenantoj disponigis skriban informitan konsenton antaŭ molekula analizo.
Histologiaj kaj biologiaj karakterizaĵoj (ER, PgR, HER2-statuso, Ki-67 kaj grado) de BC estis taksitaj sur kernaj biopsioj aŭ kirurgiaj specimenoj, konsiderante nur agresemajn tumorkomponentojn. Surbaze de ĉi tiuj karakterizaĵoj, BCoj estis klasifikitaj jene: luminal A (ER+ kaj/aŭ PgR+, HER+, HER+2, 2-2-2, HER-672-, HER+2, PgR+) -, Ki-67≥20%), luminala B-HER2+ (ER kaj/aŭ PgR+, HER2+), HER2+ (ER kaj PgR-, HER2+) aŭ triobla negativa (ER kaj PgR-, HER2-).
Antaŭ taksado de BRCA1 kaj BRCA2 mutaciostatuso, multidisciplina teamo inkluzive de onkologo, genetikulo kaj psikologo faris tumorgenetikan konsulton por ĉiu paciento por determini la ĉeeston de BRCA1 kaj/aŭ BRCA1.aŭ individuoj kun alta risko de PV en la geno BRCA2.Selektado de pacientoj estis farita laŭ la gvidlinioj de la Itala Socio de Medicina Onkologio (AIOM) kaj lokaj siciliaj rekomendoj.30,31 Ĉi tiuj kriterioj inkluzivas: (i) familian historion de konataj patogenaj variantoj en susceptiblecaj genoj (ekz., BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) maskloj kun BC;(iii) tiuj kun BC kaj OC;(iv) virinoj kun BC <36 jaroj, TNBC <60 jaroj, aŭ duflanka BC <50 jaroj;(v) persona anamnezo de BC <50 jaroj kaj almenaŭ unu unuagrada parenco: (a) BC <50 jaroj;(b) ne-mucinoza kaj ne-lima OC de ajna aĝo;(c) duflanka BC;(d) vira BC;(e) pankreata kancero;(f) prostata kancero;(vi) du aŭ pli da Persona historio de BC > 50 jaroj kaj genealogio de BC, OC, aŭ pankreata kancero por parencoj kiuj estas unuagrada parencoj unu al la alia (inkluzive de parencoj kun kiuj ŝi estas unuagrada parencoj);(vii) Persona historio de OC kaj almenaŭ unu-grada parenco: (a) BC <50 jaroj;(b) NOC;(c) duflanka BC;(d) vira BC;(vii) ino kun altgrada serosa OC.
20 ml periferia sango -specimeno estis akirita de ĉiu paciento kaj kolektita en EDTA -tubojn (BD -Biosciencoj). Genomia DNA estis izolita de 0,7 ml tutaj sangaj specimenoj uzante la Qiasymphony DSP DNA Midi Kit -izolan kiton (Qiagen, Hilden, Italy) laŭ la instrukcioj de la fabrikado de la fabrikado de la Flugo.Cel-riĉigo kaj biblioteka preparo estas faritaj de la Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, preta por esti ŝarĝita en la Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit por aŭtomatigita biblioteka preparo laŭ la instrukcioj de la fabrikanto. La ilaro konsistas el du multipleksaj PCR-kolektoj, kiuj povas esti uzataj por studi ĉiujn BRCA1 (NM_00730002) kaj BRCA1 (NM_00730002) . Plie, 15 µL de ĉiu diluita specimena DNA (10 ng) estis aldonitaj al strekkoditaj teleroj por bibliotekpreparo kaj ĉiuj reakciiloj kaj konsumeblaj estis ŝarĝitaj sur la Ion Chef™-instrumento. Aŭtomatigita biblioteka preparado kaj strekkodita specimena biblioteka kunigo estis tiam faritaj sur la Ion Chef™-instrumento. La nombro da pretaj bibliotekoj estis tiam taksita de Walbit®, Fluorometro, Usono. laŭ la instrukcioj de la fabrikisto.Fine, bibliotekoj estas kombinitaj en ekvimolaraj proporcioj en bibliotekprovaj tuboj de Ion Chef™ (strekkoditaj tuboj) kaj ŝarĝitaj sur la Ion Chef™-instrumenton.Sekvencado estis farita per Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) instrumento (Thermo Fisher Scientific) uzante Ion 510 Fisher Scientific-analizo (Thermo Fisher Scientific) farita per Ion 510 Fisher-Analizo (Thermo Fisher Scientific). srl) kaj Ion Reporter Software.
Ĉiu varianta nomenklaturo sekvis la nunajn gvidliniojn de la Homa Genome Variation Consortium, disponebla interrete (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen).La klinika signifo de BRCA1/2-variaĵoj estis difinita uzante la klasifikon de la Internacia Konsorcio ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles) kaj konsultantaj malsamaj datumbazoj kiel ARCA1/2-aloj, https://enigmakonsorcio, BRCAconsort. CHANGE , ClinVar, IARC_LOVD, kaj UMD.La klasifiko inkluzivas kvin apartajn riskkategoriojn: benigna (kategorio I), probable benigna (kategorio II), varianto de necerta signifo (VUS, kategorio III), verŝajna patogena (kategorio IV), kaj patogena (kategorio V).
Por asigni eblan klinikan signifon al ĉiu VUS, la sekvaj komputilaj proteinaj prognozaj algoritmoj estis uzataj: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) kaj Align-GVGD (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) kaj Align-GVGD (http://provean.jcvi.org/index.php). ariantoj klasifikitaj kiel klaso 1 kaj 2 estis konsideritaj sovaĝa tipo.
Sanger-sekvencado konfirmis la ĉeeston de ĉiu patogena varianto. Mallonge, paro da specifaj enkondukoj estis desegnita por ĉiu detektita varianto uzante la BRCA1 kaj BRCA2-genajn referencsekvencojn (NG_005905.2, NM_007294.3 kaj NG_012772.3, NM_0000059. La sekvencado estis sekvita de PCR3 por, respektive, celita). .
Pacientoj kiuj testis negativan por la BRCA1/2 geno estis testitaj per multiplex ligation-dependa enketo plifortigo (MLPA) laŭ la instrukcioj de la fabrikanto por taksi la ĉeeston de grandaj genomic rearanĝoj (LGR). Mallonge, DNA-provaĵoj estas denaturigitaj kaj ĝis 60 BRCA1 kaj BRCA2 geno-specifaj enketoj estas uzataj, ĉiu detektado de specifaj nucleoproduktoj de amplekso de DNA proksimume 60-ampleksaj produktoj. ing de unika aro de PCR-amplikonoj, estis tiam analizitaj per kapilara elektroforezo kaj per Cofalyser.Net-programaro kune kun la taŭgaj bat-specifaj Cofalyser-tabloj (www.mrcholland.com).
Elektitaj klinikopatologiaj variabloj (histologia grado kaj Ki-67% prolifera indekso) estis asociitaj kun la ĉeesto de BRCA1/2 PV, kalkulita per la Prism-programaro v. 8.4 uzante la precizan teston de Fisher supozante p-valoron <0.05 por esti signifa.
Inter januaro 2017 kaj marto 2021, 455 pacientoj estis ekzamenitaj por ĝermlinio BRCA1/2-mutacioj. Mutaciotestado estis farita ĉe la Centro por Eksperimenta Onkologio kaj Hematologio de la Policlinico Hospitalo.Laŭ la sicilia gvidlinio (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.h020m, Rogendìerdì), Geno2020, dolico de Katanio – San Marco” entute, 389 pacientoj Estis mama kancero, 37 ovaria kancero, 16 pankreata kancero, 8 prostatkancero kaj 5 melanomo.La distribuo de pacientoj laŭ kancero-tipo kaj analizrezultoj estas montrita en Figuro 1.
Figuro 1 montras fludiagramon montrantan superrigardon de la studo.Pacientoj kun mamo, melanomo, pankreata, prostato aŭ ovariaj tumoroj estis testitaj pri mutacioj en la BRCA1 kaj BRCA2-genoj.
Mallongigoj: PVs, patogena varianto;VUS, varianto de necerta signifo;WT, sovaĝ-speca BRCA1/2-sekvenco.
Ni selekteme enfokusigis niajn studojn sur mamkancero-kohortoj. La pacientoj havis mezan aĝon de 49 jaroj (intervalo 23-89) kaj estis ĉefe inaj (n=376, aŭ 97%).
El tiuj subjektoj, 64 (17%) havis BRCA1/2-mutaciojn kaj estis ĉiuj inaj.Tridek kvin (9%) havis PV kaj 29 (7.5%) havis VUS.Dek sep (48.6%) el la 35 patogenaj variantoj okazis en BRCA1 kaj 18 (51.4%) en BRCA2, dum 5 VRCA2817%) (BRCA2817%) (BRCA2) (BRCA2 817%) (BRCA2). 2 (Figuroj 1 kaj 2).LGR ne ĉeestis en la MLPA-analizo.
Figuro 2. Analizo de BRCA1 kaj BRCA2 mutacioj en 389 mamkancero pacientoj. (A) Distribuo de patogenaj variantoj (PV) (ruĝa), variantoj de necerta signifo (VUS) (oranĝa), kaj WT (blua) en 389 mama kancero pacientoj;(B) 389 mamkancero-pacientoj Tridek kvin (9%) havis BRCA1/2 patogenajn variantojn (PV).Inter ili, 17 (48.6%) estis BRCA1 PV-portantoj (malhelruĝaj) kaj 18 (51.4%) estis BRCA2-portantoj (helruĝaj);(C) 29 (7.5%) el 389 subjektoj portis VUS, 5 (17.2%) BRCA1-genojn (malhelan oranĝan) kaj 24 (82.8%) BRCA2-genojn (heloranĝan).
Mallongigoj: PVs, patogena varianto;VUS, varianto de necerta signifo;WT, sovaĝ-speca BRCA1/2-sekvenco.
Ni poste esploris la prevalencon de BC molekulaj subtipoj en pacientoj kun BRCA1/2 PV. La distribuo inkludis 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ kaj 13 (37.1%) TNBC-pacientoj. 1.8%) havis HER2+-malsanon, kaj 10 (58.8%) havis TNBC.Tumoroj sen BRCA1-mutacioj estis aŭ luminal A aŭ luminal B-HER2+ (Figuro 3). En la BRCA2-pozitiva subgrupo, 10 (55.6%) tumoroj estis luminal B, 3 (16.7%) estis luminal B-HER11 %) kaj luminal B-HER11+ (TN16 %) kaj luminal B-HER2. Figuro 3). Neniuj HER2+-tumoroj ĉeestis en ĉi tiu grupo. Tiel, BRCA1-mutacioj estas ĝeneralaj en TNBC-pacientoj, dum BRCA2-ŝanĝoj estas superregaj en lumeno B-individuoj.
Figuro 3 Tropezo de mamakancero-subtipoj en pacientoj kun patogenaj variantoj en BRCA1 kaj BRCA2.Histogramoj montrantaj la distribuadon de BRCA1- (malhelruĝa) kaj BRCA2- (helruĝa) PV-oj inter molekulaj subtipoj de mamakancera pacientoj.Nombroj raportitaj ene de ĉiu skatolo reprezentas la procenton de pacientoj kun BRCA1 kaj BRCA2-subtipo de mama kancero por ĉiu.
Mallongigoj: PVs, patogena varianto;HER2+, homa epiderma kreskfaktorreceptoro 2 pozitiva;TNBC, tri-negativa mama kancero.
Poste, ni taksis la tipon kaj genan lokalizon de BRCA1 kaj BRCA2 PV.En BRCA1 PV, ni observis 7 ununukleotidvariaĵojn (SNVs), 6 foriĝojn, 3 duobligojn kaj 1 enmeton.Nur unu mutacio (c.5522delG) reprezentas novan malkovron.La plej ofta BRCA9530delG estis detektita en ambaŭ subjektoj. TAAT.Ĉi tiu ŝanĝo implikas forigon de kvin nukleotidoj (CTAAT) en BRCA1-eksono 15, rezultigante la anstataŭigon de la aminoacida leŭcino per tirozino ĉe kodono 1679, kaj pro traduka kadroŝanĝo kun antaŭvidita alternativa haltkodono kondukas al trofrua proteintranĉo. us-regiono (c.4357+1G>T) (Tabelo 1).
Koncerne BRCA2 PV, ni observis 6 forigojn, 6 SNV-ojn kaj 2 duobligojn.Neniu el la troveblaj ŝanĝoj estas nova.Tri mutacioj ripetiĝis en nia loĝantaro, c.428dup kaj c.8487+1G>A observitaj en 3 subjektoj, sekvitaj de c.5851_5854del428-5854delAGTT-a ripeto en c.8487+1G> ripeto en nia loĝantaro. sur 5 el BRCA2, antaŭdirita kodi detranĉitan, nefunkcian proteinon.La c.8487+1G>Mutacio okazas en la introna regiono de BRCA2-introno 19 (± 1,2) kaj influas la splisan konsentan sekvencon, rezultigante ŝanĝitan splisadon rezultigantan eksternorman aŭ forestan proteinon pro anormala aŭ forestanta proteino kaŭzata de c. nukleotida forigo de nukleotidpozicioj 5851 ĝis 5854 en la kodiga eksono 10 de la BRCA2 geno kaj rezultigas tradukan kadroŝanĝon kun antaŭvidita alternativa haltkodono (p.S1951WfsTer).Rimarkinde, kiel antaŭe raportite, ambaŭ ŝanĝoj c.631G>A kaj c.631G>A estis detektitaj unue en la paciento mutacio en la sama mutacio. anstataŭigo de adenozino (A) en BRCA2-eksono 7 per guanino (G) enhavanta nukleotidon rezultigantan ŝanĝon de valino al izoleŭcino ĉe kodono 211, izoleŭcino Aminoacido estas aminoacido kun tre similaj trajtoj. Ĉi tiu ŝanĝo influas normalan mRNA-splisadon. La dua varianto troviĝas en (duobla varianto) anstataŭigo de genacio en (duobla A13) kaj rezultas en (interna) anstataŭigo de genacio. ding BRCA2.La c.7008-2A>T ŝanĝo povas generi multoblajn transskribaĵojn de malsamaj longoj. Krome, en la grupo de BRCA2 PV, 4 el 18 ŝanĝoj (22.2%) estis inronikaj.
Ni tiam mapis BRCA1/2-malutilajn mutaciojn en funkciaj domajnoj kaj protein-ligantaj regionoj (Fig. 4).En la BRCA1-geno, 50% de PV-oj situis en la mamkancera areto-regiono (BCCR), dum 22% de la mutacioj situis en la ovaria kancera areto-regiono (OCCR) (Fig. 4APV, en la variantoj de BC327% troviĝis en la regiono BRCA27. .8% de la mutacioj situis en la OCCR (Fig. 4B). Poste, ni taksis la lokon de PV ene de la proteino-domajnoj BRCA1 kaj BRCA2.Por la BRCA1-proteino, ni trovis tri PV-ojn en la buklo kaj bobenaj bobenaj domajnoj, kaj du mutacioj en la BRCT-domajno (Fig. 4A, dum la proteino BRCA1 ripetadis al la 4-a PV3). eksonaj ŝanĝoj estis detektitaj en la domajnoj de oligo/oligosakarid-ligado (OB) kaj turo (T) (Figuro 4B).
Figuro 4 Skema reprezentado de BRCA1 kaj BRCA2-proteinoj kaj lokalizo de patogenaj variantoj.Ĉi tiu figuro montras la distribuadon de patogenaj variantoj BRCA1 (A) kaj BRCA2 (B) ĉe mamkancero pacientoj.Ekzonikaj mutacioj estas montritaj en bluo, dum intonikaj variantoj estas montritaj en oranĝo.La stanga alteco reprezentas la nombron da kazoj.La proteinoj BRCA1 kaj raportitaj estas iliaj funkciaj proteinoj. buklodomajno (RINGO) kaj nuklea lokaliza sekvenco (NLS), volvita-volvaĵa domajno, SQ/TQ-aretdomajno (SCD), kaj BRCA1 C-fina domajno (BRCT). ), kaj An NLS sur la C-flanko.Areoj nomitaj la Regiono de Areto de Mama Kancero (BCCR) kaj Regiono de Areto de Ovaria Kancero (OCCR) estas montritaj malsupre.*Reprezentas mutaciojn kiuj determinas haltkodonojn.
Ni tiam esploris BC-klinikopatologiajn trajtojn, kiuj povus korelacii kun la ĉeesto de BRCA1 / 2 PV. Kompletaj klinikaj registroj estis disponeblaj por 181 BRCA1 / 2-negativaj pacientoj (ne-portantoj) kaj ĉiuj portantoj (n = 35). Estis korelacio inter tumora proliferado kaj grado.
Ni kalkulis la distribuon de Ki-67 surbaze de la mediano de nia kohorto (25%, intervalo <10-90%). Subjektoj kun Ki-67 < 25% estis difinitaj kiel "malalta Ki-67", dum individuoj kun valoroj ≥ 25% estis konsideritaj "alta Ki-67". ers (Fig. 5A).
Figuro 5 Korelacio de Ki-67 kun grada distribuo en mamkancero virinoj kun kaj sen BRCA1 kaj BRCA2 PVs.(A) Boxplot montranta medianajn Ki-67-valorojn en 181 ne-portantaj BC-pacientoj kontraŭ BRCA1 (18) aŭ BRCA2 (17) PV-pacientoj.P-valoroj sub 0,5.5. P-valoroj sub 0.5. BRCA estis konsiderataj kiel statistike signifaj kanceraj pacientoj. grupoj (G2 kaj G3) laŭ BRCA1 kaj BRCA2 mutaciostatuso (WT-subjektoj, BRCA1 kaj BRCA2 PVs portantoj).
Same, ni ekzamenis ĉu tumora grado korelaciis kun la ĉeesto de BRCA1/2 PV. Ĉar G1 BC forestis en nia loĝantaro, ni dividis la pacientojn en du grupojn (G2 aŭ G3). Konsekvence kun la Ki-67-rezultoj, la analizo malkaŝis statistike signifan korelacion inter tumorgrado kaj BRCA1-mutacio, kun pli alta proporcio de ne-portantoj de BRCA-50 (portantoj de BRCA-50). ure 5B).
Progresoj en DNA-sekvenca teknologio ebligis senprecedencajn progresojn en BRCA1/2-genetika testado, kun decidaj implicoj por pacientoj kun familia historio de kancero. Ĝis nun, proksimume 20.000 BRCA1/2-variaĵoj estis identigitaj kaj klasifikitaj laŭ la Amerika Societo de Medicina Genetiko 35 kaj la ENIGMA sistemo. la indico de BRCA1/2 PV-oj variis de 8% ĝis 37%, montrante larĝan enlandan ŝanĝeblecon.38,39 Kun populacio de preskaŭ 5 milionoj, Sicilio estas la kvina plej granda regiono en Italio laŭ la nombro de loĝantoj.Kvankam ekzistas datumoj pri la distribuado de BRCA1/2 en okcidenta Sicilio, ekzistas neniu vasta indico de la insulo en la orienta vasta parto.
Nia studo estas unu el la unuaj raportoj pri la efiko de BRCA1/2 PV en BC-pacientoj en orienta Sicilio.28 Ni enfokusigis nian analizon sur BC, ĉar ĉi tio estas senkompare la plej ofta malsano en nia kohorto.
Dum testado de 389 BC-pacientoj, 9% portis BRCA1/2 PV-ojn, egale distribuitajn inter BRCA1 kaj BRCA2. Ĉi tiuj rezultoj estas kongruaj kun tiuj antaŭe raportitaj en la itala loĝantaro.28 Interese, 3% (13/389) de nia kohorto estis viraj. Ĉi tiu indico estas pli alta ol atendita por vira mama kancero (1% de ĉiuj mutacioj bazitaj sur nia mutacio-selektado). , neniu el ĉi tiuj viroj evoluigis BRCA1/2 PV, do ili estis kandidatoj por plia molekula analizo por ekskludi la ĉeeston de malpli oftaj mutacioj kiel ekzemple PALB2, RAD51C kaj D, inter aliaj.Variantoj de necerta signifo estis prenitaj en 7% de subjektoj en kiuj BRCA2 VUS estis evidenta.Eĉ ĉi tiu rezulto estas kongrua kun antaŭekzistanta evidenteco.428,428.
Kiam ni analizis la distribuadon de BC molekulaj subtipoj en BRCA1/2 mutaciuloj, ni konfirmis konatajn asociojn inter TNBC kaj BRCA1 PV (58.8%) kaj inter luminal B BC kaj BRCA2 PV (55.6%).16,43 La luminalaj A kaj HER2+ tumoroj en BRCA1 kaj BRCA2 PV-datumoj kongruas kun ekzistantaj literaturportistoj.
Ni tiam koncentriĝas pri la tipo kaj loko de la BRCA1/2 PV.En nia kohorto, la plej ofta BRCA1 PV estis c.5035_5039delCTAAT.Kvankam Incorvaia et al.ne priskribis ĉi tiun varianton en sia sicilia kohorto, aliaj aŭtoroj raportis ĝin kiel ĝerman linion BRCA1 PV.34 Pluraj BRCA1 PV-oj estis trovitaj en nia kohorto - ekz. c.181T>G, c.514del, c.3253dupA kaj c.5266dupC - kiuj estis observitaj en Sicilio, du mutacioj (BRCA1) kaj c.281. 266dupC) estas ofte trovitaj en Ashkenazi Judoj de Orienta kaj Mezeŭropo (Pollando, ĉeĥa), slovena, aŭstra, hungara, belorusa kaj germana), 44,45 kaj, en Usono kaj Argentino, estis lastatempe difinita kiel "ripetiĝanta ĝermlinio-variaĵo" en italaj pacientoj kun BC kaj OC. , eĉ Incorvaia et al.trovis la varianton c.3253dupA en kelkaj familioj en Katanio.28 La plej reprezentaj BRCA2 PV-oj estas c.428dup, c.5851_5854delAGTT kaj la introna varianto c.8487+1G>A, kiuj estis raportitaj pli detale 28 en paciento en Palermo kun c.428dup, c.5851_5854delAGTT observata en nordodomo, c.8487+1G>A, kiuj estis raportitaj pli detale 28 en paciento en Palermo kun c.428dup, c.428dup-domo en c.428585858dup, c. Sicilio, ĉefe en la regionoj Trapani kaj Palermo, dum ĉ.5851_5854delAGTT PV estis observita en domanaroj en nordokcidenta Sicilio.La 8487+1G>A-variaĵo estis pli ofta ĉe subjektoj el Messina, Palermo kaj Caltanissetta.28 Rebbeck et al.antaue priskribis la c.5851_5854delAGTT-aldonon en Kolombio.37 Alia BRCA2 PV, c.631+1G>A, estis trovita en BC kaj OC-pacientoj el Sicilio (Agrigento, Siracusa kaj Ragusa).28 Precipe, ni observis la kunekziston de du BRCA2-variantoj (BRCA2-1G>A), kiujn ni supozas en la paciento c.82 en c.31700>c.86. d esti apartigita en cis-reĝimo, kiel antaŭe raportite tiel.34,46 Tiuj ĉi BRCA2 ublaj mutacioj estas ja ofte observitaj en la itala regiono kaj estis trovitaj enkonduki antaŭtempajn haltkodonojn, influante mesaĝan RNA-splisadon kaj kaŭzante la malsukceson de la proteino BRCA2.47,48.
Ni ankaŭ mapis BRCA1 kaj BRCA2 PV-ojn en supozaj regionoj OCCR kaj BCCR de proteinaj domajnoj kaj genoj. Ĉi tiuj regionoj estis priskribitaj de Rebbeck et al.kiel riskaj areoj por disvolvi ovarian kaj maman kanceron, respektive.49 Tamen, la evidenteco pri la asocio inter la loko de ĝermliniaj variantoj kaj mamo aŭ ovaria kancero-risko restas polemika.28,50-52 En nia loĝantaro, BRCA1 PV-oj estis ĉefe lokitaj en la BCCR-regiono, dum BRCA2-PV-oj estis ĉefe lokitaj en la OCCR-regiono kaj OCCR-regiono. kaj BC-ecoj. Ĉi tio povas ŝuldiĝi al la limigita nombro da pacientoj kun BRCA1/2-mutacioj. De protein-domajna perspektivo, BRCA1-PVoj estas distribuitaj laŭ la tuta proteino, kaj BRCA2-ŝanĝoj estas prefere trovitaj en la BRC-ripetdomajno.
Fine, ni korelaciis BC-klinikopatologiajn trajtojn kun BRCA1/2 PV. Pro la limigita nombro da pacientoj inkluzivitaj, ni nur trovis signifan korelacion inter Ki-67 kaj tumorgrado. Kvankam la taksado kaj interpreto de Ki-67 restas iom polemikaj, estas certe, ke altaj proliferaj indicoj estas asociitaj kun pliigita risko de ripetiĝo kaj malpliigo de la supervivo kaj malpliigo de la supervivo de la malsano. 20%.Tamen, ĉi tiu sojlo ne validas por nia BRCA1/2-mutacia paciento-populacio, kiu havas mezan Ki-67-valoron de 25%. Ĉi tiu tendenco en altaj Ki-67-indicos povas esti klarigita per la tropezo en niaj luminalaj B kaj TNBC-kohortoj, el kiuj malmultaj luminalaj A tumoroj ĉeestis. 53,54 El la rezultoj de nia analizo, grava korelacio ne estas surpriza.Okazas inter altaj Ki-67 kaj gradoj kaj la ĉeesto de BRCA1 PV.Fakte, BRCA1-rilataj tumoroj estas tipaj de TNBC kaj elmontras pli agresemajn trajtojn.16,17.
En konkludo, ĉi tiu studo provizas raporton pri la mutacia statuso de BRCA1/2 en BC-kohorto de orienta Sicilio. Ĝenerale, niaj trovoj estas kongruaj kun antaŭekzistantaj indicoj, kaj laŭ mutacia tropezo kaj klinikopatologiaj trajtoj en BC. Pli da studoj en pli grandaj populacioj de BRCA1/2-mutaciantaj BC-pacientoj, kiel ekzemple uzado de multgenamaj analizoj, estas plivastigitaj al mutacia analizo kaj distingas la ĉeeston de mutaciaj analizoj. ofta ol BRCA1/2.Tio permesos la identigon kaj taŭgan administradon de la kreskanta nombro da subjektoj kun pliigita risko de kancero pro genetikaj mutacioj.
Ni konfirmis, ke pacientoj subskribis informitan konsenton liberigi siajn tumorajn specimenojn anonime por esplorceloj. Ĉiuj pacientoj subskribis skriban informitan konsenton laŭ la Deklaracio de Helsinko. Laŭ la politiko de AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", ĉi tiu studo estis sendevigita de etika revizio ĉar la analizo de BRCA1/2 estis farita laŭ la klinikaj informoj pri konsento de pacientoj ankaŭ donis al la klinikaj datumoj pri konsento pri skriba uzo de pacientoj. .
Ni dankas al Prof. Paolo Vigneri pro lia helpo en la prizorgado de mamkancero-malsanuloj laŭ la peto de la Etika Komitato.
Federica Martorana raportas honorariojn de Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer.La aliaj aŭtoroj deklaras neniujn konfliktojn de intereso en ĉi tiu verko.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN taksas la efikon kaj mortecon de 36 kanceroj en 185 landoj tra la mondo.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3326/caac.216