Gracias por visitar Nature.com.La versión del navegador que está utilizando tiene compatibilidad limitada con CSS.Para obtener la mejor experiencia, le recomendamos que utilice un navegador actualizado (o deshabilite el modo de compatibilidad en Internet Explorer).Mientras tanto, para garantizar un soporte continuo, representaremos el sitio sin estilos ni JavaScript.
Un carrusel que muestra tres diapositivas al mismo tiempo.Use los botones Anterior y Siguiente para moverse por tres diapositivas a la vez, o use los botones deslizantes al final para moverse por tres diapositivas a la vez.
La fabricación aditiva está cambiando la forma en que los investigadores e industriales diseñan y fabrican dispositivos químicos para satisfacer sus necesidades específicas.En este documento, informamos el primer ejemplo de un reactor de flujo formado por laminación de fabricación aditiva ultrasónica (UAM) de una lámina de metal sólido con partes catalíticas y elementos de detección integrados directamente.La tecnología UAM no solo supera muchas de las limitaciones actualmente asociadas con la fabricación aditiva de reactores químicos, sino que también amplía enormemente las capacidades de dichos dispositivos.Una serie de compuestos de 1,2,3-triazol 1,4-disustituidos biológicamente importantes se han sintetizado y optimizado con éxito mediante una reacción de cicloadición de Huisgen 1,3-dipolar mediada por Cu utilizando las instalaciones químicas de la UAM.Usando las propiedades únicas de UAM y el procesamiento de flujo continuo, el dispositivo puede catalizar reacciones en curso y proporcionar retroalimentación en tiempo real para monitorear y optimizar las reacciones.
Debido a sus ventajas significativas sobre su contraparte a granel, la química de flujo es un campo importante y en crecimiento tanto en entornos académicos como industriales debido a su capacidad para aumentar la selectividad y la eficiencia de la síntesis química.Esto se extiende desde la formación de moléculas orgánicas simples1 hasta compuestos farmacéuticos2,3 y productos naturales4,5,6.Más del 50 % de las reacciones en las industrias de química fina y farmacéutica pueden beneficiarse del flujo continuo7.
En los últimos años, ha habido una tendencia creciente de grupos que buscan reemplazar la cristalería tradicional o los equipos de química de flujo con “reactores” químicos adaptables8.El diseño iterativo, la fabricación rápida y las capacidades tridimensionales (3D) de estos métodos son útiles para aquellos que desean personalizar sus dispositivos para un conjunto particular de reacciones, dispositivos o condiciones.Hasta la fecha, este trabajo se ha centrado casi exclusivamente en el uso de técnicas de impresión 3D basadas en polímeros, como la estereolitografía (SL)9,10,11, el modelado por deposición fundida (FDM)8,12,13,14 y la impresión por chorro de tinta7,15., 16. La falta de confiabilidad y capacidad de dichos dispositivos para realizar una amplia gama de reacciones/análisis químicos17, 18, 19, 20 es un factor limitante importante para la aplicación más amplia de AM en este campo17, 18, 19, 20.
Debido al uso cada vez mayor de la química de flujo y las propiedades favorables asociadas con la AM, es necesario explorar mejores técnicas que permitan a los usuarios fabricar recipientes de reacción de flujo con capacidades químicas y analíticas mejoradas.Estos métodos deberían permitir a los usuarios seleccionar entre una variedad de materiales funcionales o de alta resistencia capaces de operar en una amplia gama de condiciones de reacción, así como facilitar varias formas de salida analítica del dispositivo para permitir el seguimiento y control de la reacción.
Un proceso de fabricación aditiva que se puede utilizar para desarrollar reactores químicos personalizados es la fabricación aditiva ultrasónica (UAM).Este método de laminación de láminas de estado sólido aplica vibraciones ultrasónicas a láminas metálicas delgadas para unirlas capa por capa con un calentamiento volumétrico mínimo y un alto grado de flujo plástico 21, 22, 23. A diferencia de la mayoría de las otras tecnologías AM, la UAM se puede integrar directamente con la producción sustractiva, conocida como un proceso de fabricación híbrido, en el que el fresado periódico de control numérico in situ (CNC) o el procesamiento láser determina la forma neta de la capa de material adherido 24, 25. Esto significa que el usuario no está limitado a la problemas asociados con la eliminación del material de construcción original residual de los pequeños canales de líquido, que suele ser el caso en los sistemas de polvo y líquido AM26,27,28.Esta libertad de diseño también se extiende a la elección de los materiales disponibles: UAM puede unir combinaciones de materiales térmicamente similares y diferentes en un solo paso del proceso.La elección de combinaciones de materiales más allá del proceso de fusión significa que se pueden cumplir mejor los requisitos mecánicos y químicos de aplicaciones específicas.Además de la unión sólida, otro fenómeno que ocurre con la unión ultrasónica es la alta fluidez de los materiales plásticos a temperaturas relativamente bajas29,30,31,32,33.Esta característica única de UAM permite colocar elementos mecánicos/térmicos entre capas de metal sin dañarlos.Los sensores UAM integrados pueden facilitar la entrega de información en tiempo real desde el dispositivo al usuario a través de análisis integrados.
El trabajo anterior de los autores32 demostró la capacidad del proceso UAM para crear estructuras microfluídicas 3D metálicas con capacidades de detección integradas.Este dispositivo es solo para propósitos de monitoreo.Este artículo presenta el primer ejemplo de un reactor químico microfluídico fabricado por la UAM, un dispositivo activo que no solo controla sino que también induce la síntesis química con materiales catalíticos estructuralmente integrados.El dispositivo combina varias ventajas asociadas con la tecnología UAM en la fabricación de dispositivos químicos 3D, tales como: la capacidad de convertir un diseño 3D completo directamente desde un modelo de diseño asistido por computadora (CAD) en un producto;fabricación de múltiples materiales para una combinación de alta conductividad térmica y materiales catalíticos, así como sensores térmicos integrados directamente entre las corrientes de reactivos para un control y gestión precisos de la temperatura de reacción.Para demostrar la funcionalidad del reactor, se sintetizó una biblioteca de compuestos de 1,2,3-triazol 1,4-disustituidos farmacéuticamente importantes mediante cicloadición de Huisgen 1,3-dipolar catalizada por cobre.Este trabajo destaca cómo el uso de la ciencia de los materiales y el diseño asistido por computadora pueden abrir nuevas posibilidades y oportunidades para la química a través de la investigación interdisciplinaria.
Todos los solventes y reactivos se compraron de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific y se usaron sin purificación previa.Los espectros de RMN de 1H y 13C registrados a 400 y 100 MHz, respectivamente, se obtuvieron en un espectrómetro JEOL ECS-400 de 400 MHz o un espectrómetro Bruker Avance II de 400 MHz con CDCl3 o (CD3)2SO como disolvente.Todas las reacciones se realizaron utilizando la plataforma de química de flujo Uniqsis FlowSyn.
UAM se utilizó para fabricar todos los dispositivos en este estudio.La tecnología se inventó en 1999 y sus detalles técnicos, parámetros operativos y desarrollos desde su invención se pueden estudiar utilizando los siguientes materiales publicados34,35,36,37.El dispositivo (Fig. 1) se implementó utilizando un sistema UAM SonicLayer 4000® de 9 kW de servicio pesado (Fabrisonic, Ohio, EE. UU.).Los materiales elegidos para el dispositivo de flujo fueron Cu-110 y Al 6061. El Cu-110 tiene un alto contenido de cobre (mínimo 99,9 % de cobre), lo que lo convierte en un buen candidato para las reacciones catalizadas por cobre y, por lo tanto, se utiliza como una "capa activa dentro del microrreactor".Al 6061 O se utiliza como material "a granel"., así como la capa de intercalación utilizada para el análisis;intercalación de componentes auxiliares de aleación y estado recocido en combinación con capa de Cu-110.resultó ser químicamente estable con los reactivos utilizados en este trabajo.Al 6061 O en combinación con Cu-110 también se considera una combinación de materiales compatibles para UAM y, por lo tanto, es un material adecuado para este estudio38,42.Estos dispositivos se enumeran en la Tabla 1 a continuación.
Pasos de fabricación del reactor (1) Sustrato de aleación de aluminio 6061 (2) Fabricación del canal inferior a partir de lámina de cobre (3) Inserción de termopares entre capas (4) Canal superior (5) Entrada y salida (6) Reactor monolítico.
La filosofía de diseño del canal de fluido es utilizar un camino tortuoso para aumentar la distancia recorrida por el fluido dentro del chip mientras se mantiene un tamaño de chip manejable.Este aumento en la distancia es deseable para aumentar el tiempo de contacto entre el catalizador y el reactivo y proporcionar excelentes rendimientos de producto.Los chips usan curvas de 90° en los extremos de un camino recto para inducir una mezcla turbulenta dentro del dispositivo44 y aumentar el tiempo de contacto del líquido con la superficie (catalizador).Para mejorar aún más la mezcla que se puede lograr, el diseño del reactor incluye dos entradas de reactivo combinadas en una conexión en Y antes de ingresar a la sección del serpentín de mezcla.La tercera entrada, que cruza el flujo a la mitad de su residencia, está incluida en el plan para futuras reacciones de síntesis de etapas múltiples.
Todos los canales tienen un perfil cuadrado (sin ángulos cónicos), que es el resultado del fresado CNC periódico utilizado para crear la geometría del canal.Las dimensiones del canal se eligen para proporcionar un alto rendimiento volumétrico (para un microrreactor), pero lo suficientemente pequeño para facilitar la interacción con la superficie (catalizadores) para la mayoría de los líquidos que contiene.El tamaño apropiado se basa en la experiencia anterior de los autores con dispositivos de reacción metal-líquido.Las dimensiones internas del canal final fueron 750 µm x 750 µm y el volumen total del reactor fue 1 ml.Se incluye un conector incorporado (rosca UNF de 1/4″-28) en el diseño para permitir una fácil interconexión del dispositivo con el equipo de química de flujo comercial.El tamaño del canal está limitado por el espesor del material de lámina, sus propiedades mecánicas y los parámetros de unión utilizados con los ultrasonidos.A un cierto ancho para el material dado, el material se “hundirá” en el canal creado.Actualmente no existe un modelo específico para este cálculo, por lo que el ancho máximo del canal para un material y un diseño determinados se determina experimentalmente, en cuyo caso un ancho de 750 µm no provocará pandeo.
La forma (cuadrado) del canal se determina usando un cortador cuadrado.La forma y el tamaño de los canales se pueden cambiar en máquinas CNC utilizando diferentes herramientas de corte para obtener diferentes caudales y características.Puede encontrar un ejemplo de cómo crear un canal curvo con una herramienta de 125 µm en Monaghan45.Cuando la capa de lámina se aplica plana, la aplicación del material de lámina a los canales tendrá una superficie plana (cuadrada).En este trabajo se utilizó un contorno cuadrado para preservar la simetría del canal.
Durante una pausa programada en la producción, los sensores de temperatura de termopar (tipo K) se integran directamente en el dispositivo entre los grupos de canales superior e inferior (Fig. 1 – etapa 3).Estos termopares pueden controlar cambios de temperatura de -200 a 1350 °C.
El proceso de deposición del metal se lleva a cabo mediante el cuerno de la UAM utilizando una lámina metálica de 25,4 mm de ancho y 150 micras de espesor.Estas capas de lámina están conectadas en una serie de tiras adyacentes para cubrir toda el área de construcción;el tamaño del material depositado es más grande que el producto final ya que el proceso de sustracción crea la forma limpia final.El mecanizado CNC se utiliza para mecanizar los contornos externos e internos del equipo, lo que da como resultado un acabado superficial del equipo y los canales correspondientes a la herramienta seleccionada y los parámetros del proceso CNC (en este ejemplo, alrededor de 1,6 µm Ra).Se utilizan ciclos de maquinado y rociado ultrasónico continuo de material durante todo el proceso de fabricación del dispositivo para garantizar que se mantenga la precisión dimensional y que la pieza terminada cumpla con los niveles de precisión de fresado fino CNC.El ancho del canal utilizado para este dispositivo es lo suficientemente pequeño para garantizar que el material de aluminio no se "hunda" en el canal de fluido, por lo que el canal tiene una sección transversal cuadrada.El socio fabricante (Fabrisonic LLC, EE. UU.) determinó experimentalmente las posibles lagunas en el material de la lámina y los parámetros del proceso UAM.
Los estudios han demostrado que en la interfaz 46, 47 del compuesto UAM hay poca difusión de elementos sin un tratamiento térmico adicional, por lo que para los dispositivos de este trabajo, la capa de Cu-110 sigue siendo diferente de la capa de Al 6061 y cambia drásticamente.
Instale un regulador de contrapresión (BPR) precalibrado a 250 psi (1724 kPa) aguas abajo del reactor y bombee agua a través del reactor a una velocidad de 0,1 a 1 ml min-1.La presión del reactor se controló mediante el transductor de presión FlowSyn integrado en el sistema para garantizar que el sistema pudiera mantener una presión constante y estable.Los posibles gradientes de temperatura en el reactor de flujo se probaron buscando diferencias entre los termopares integrados en el reactor y los termopares integrados en la placa de calentamiento del chip FlowSyn.Esto se logra cambiando la temperatura programada de la placa de cocción entre 100 y 150 °C en incrementos de 25 °C y monitoreando cualquier diferencia entre las temperaturas programadas y registradas.Esto se logró utilizando el registrador de datos tc-08 (PicoTech, Cambridge, Reino Unido) y el software PicoLog que lo acompaña.
Se optimizan las condiciones para la reacción de cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1-Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano, Esquema 1-Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano).Esta optimización se realizó utilizando un enfoque de diseño factorial completo de experimentos (DOE), utilizando la temperatura y el tiempo de residencia como variables mientras se fijaba la relación alquino:azida en 1:2.
Se prepararon soluciones separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), yodoetano (0,25 M, DMF) y fenilacetileno (0,125 M, DMF).Se mezcló una alícuota de 1,5 ml de cada solución y se bombeó a través del reactor al caudal y la temperatura deseados.La respuesta del modelo se tomó como la relación entre el área del pico del producto triazol y el material de partida de fenilacetileno y se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).Para la consistencia del análisis, todas las reacciones se tomaron inmediatamente después de que la mezcla de reacción saliera del reactor.Los rangos de parámetros seleccionados para la optimización se muestran en la Tabla 2.
Todas las muestras se analizaron utilizando un sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, EE. UU.) que consta de una bomba cuaternaria, un horno de columna, un detector UV de longitud de onda variable y un muestreador automático.La columna era una Equivalencia 5 C18 (VWR, PA, EE. UU.), 4,6 x 100 mm, tamaño de partícula de 5 µm, mantenida a 40°C.El disolvente fue metanol:agua isocrático 50:50 a un caudal de 1,5 ml·min-1.El volumen de inyección fue de 5 μl y la longitud de onda del detector fue de 254 nm.El % del área del pico para la muestra del DOE se calculó únicamente a partir de las áreas del pico de los productos de alquino y triazol residuales.La introducción del material de partida permite identificar los picos correspondientes.
La combinación de los resultados del análisis del reactor con el software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suecia) permitió un análisis exhaustivo de la tendencia de los resultados y la determinación de las condiciones de reacción óptimas para esta cicloadición.Ejecutar el optimizador incorporado y seleccionar todos los términos importantes del modelo crea un conjunto de condiciones de reacción diseñadas para maximizar el área máxima del producto mientras se reduce el área máxima de la materia prima de acetileno.
La oxidación de la superficie de cobre en la cámara de reacción catalítica se logró usando una solución de peróxido de hidrógeno (36 %) que fluía a través de la cámara de reacción (velocidad de flujo = 0,4 ml min-1, tiempo de residencia = 2,5 min) antes de la síntesis de cada compuesto de triazol.biblioteca.
Una vez que se determinó el conjunto óptimo de condiciones, se aplicaron a una gama de derivados de acetileno y haloalcano para permitir la compilación de una pequeña biblioteca de síntesis, estableciendo así la posibilidad de aplicar estas condiciones a una gama más amplia de reactivos potenciales (Fig. 1).2).
Prepare soluciones separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcanos (0,25 M, DMF) y alquinos (0,125 M, DMF).Se mezclaron alícuotas de 3 ml de cada solución y se bombearon a través del reactor a una velocidad de 75 µl/min ya una temperatura de 150°C.Todo el volumen se recogió en un vial y se diluyó con 10 ml de acetato de etilo.La solución de muestra se lavó con 3 x 10 ml de agua.Las capas acuosas se combinaron y extrajeron con 10 ml de acetato de etilo, luego las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 3 x 10 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron, luego el solvente se eliminó al vacío.Las muestras se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo antes del análisis mediante una combinación de HPLC, 1H NMR, 13C NMR y espectrometría de masas de alta resolución (HR-MS).
Todos los espectros se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas Thermofischer Precision Orbitrap con ESI como fuente de ionización.Todas las muestras se prepararon utilizando acetonitrilo como disolvente.
El análisis por TLC se llevó a cabo en placas de sílice con un sustrato de aluminio.Las placas se visualizaron con luz UV (254 nm) o tinción y calentamiento con vainillina.
Todas las muestras se analizaron con un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Reino Unido) equipado con un muestreador automático, una bomba binaria con un horno de columna y un detector de longitud de onda única.Se utilizó una columna ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escocia).
Se hicieron inyecciones (5 µl) directamente de la mezcla de reacción cruda diluida (dilución 1:10) y se analizaron con agua:metanol (50:50 o 70:30), excepto para algunas muestras que usaban un sistema de solvente 70:30 (indicado como número de estrella) a una velocidad de flujo de 1,5 ml/min.La columna se mantuvo a 40°C.La longitud de onda del detector es de 254 nm.
El % del área del pico de la muestra se calculó a partir del área del pico del alquino residual, solo del producto triazol, y la introducción del material de partida permitió identificar los picos correspondientes.
Todas las muestras se analizaron con Thermo iCAP 6000 ICP-OES.Todos los estándares de calibración se prepararon utilizando una solución estándar de Cu de 1000 ppm en ácido nítrico al 2 % (SPEX Certi Prep).Todos los estándares se prepararon en una solución de DMF al 5 % y HNO3 al 2 %, y todas las muestras se diluyeron 20 veces con una solución de muestra de DMF-HNO3.
UAM utiliza la soldadura ultrasónica de metales como método para unir la lámina metálica utilizada para crear el ensamblaje final.La soldadura ultrasónica de metales utiliza una herramienta de metal vibrante (llamada bocina o bocina ultrasónica) para aplicar presión a la lámina/capa previamente consolidada que se unirá/consolidada previamente mediante la vibración del material.Para operación continua, el sonotrodo tiene forma cilíndrica y rueda sobre la superficie del material, pegando toda el área.Cuando se aplica presión y vibración, los óxidos en la superficie del material pueden agrietarse.La presión y la vibración constantes pueden conducir a la destrucción de la rugosidad del material 36 .El contacto cercano con el calor y la presión localizados conduce a una unión de fase sólida en las interfaces del material;también puede promover la cohesión cambiando la energía superficial48.La naturaleza del mecanismo de unión supera muchos de los problemas asociados con la temperatura de fusión variable y los efectos de alta temperatura mencionados en otras tecnologías de fabricación aditiva.Esto permite la conexión directa (es decir, sin modificación de la superficie, rellenos o adhesivos) de varias capas de diferentes materiales en una sola estructura consolidada.
El segundo factor favorable para CAM es el alto grado de flujo plástico que se observa en los materiales metálicos incluso a bajas temperaturas, es decir, muy por debajo del punto de fusión de los materiales metálicos.La combinación de vibraciones ultrasónicas y presión provoca un alto nivel de migración y recristalización del límite de grano local sin el aumento de temperatura significativo asociado tradicionalmente con los materiales a granel.Durante la creación del ensamblaje final, este fenómeno se puede utilizar para incrustar componentes activos y pasivos entre capas de lámina metálica, capa por capa.Elementos como la fibra óptica 49, el refuerzo 46, la electrónica 50 y los termopares (este trabajo) se han integrado con éxito en las estructuras de la UAM para crear conjuntos compuestos activos y pasivos.
En este trabajo, se utilizaron diferentes capacidades de unión de materiales y capacidades de intercalación de UAM para crear un microrreactor ideal para el control de temperatura catalítica.
En comparación con el paladio (Pd) y otros catalizadores metálicos de uso común, la catálisis de Cu tiene varias ventajas: (i) Económicamente, el Cu es más barato que muchos otros metales utilizados en la catálisis y, por lo tanto, es una opción atractiva para la industria química (ii) la gama de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por Cu se está expandiendo y parece ser algo complementaria a las metodologías basadas en Pd51, 52, 53 (iii) Las reacciones catalizadas por Cu funcionan bien en ausencia de otros ligandos.Estos ligandos son a menudo estructuralmente simples y económicos.si se desea, mientras que los que se utilizan en la química del paladio suelen ser complejos, costosos y sensibles al aire (iv) Cu, especialmente conocido por su capacidad para unir alquinos en síntesis, como el acoplamiento bimetálico catalizado de Sonogashira y la cicloadición con azidas (química de clic) (v) El Cu también puede promover la arilación de algunos nucleófilos en reacciones de tipo Ullmann.
Recientemente, se han demostrado ejemplos de heterogeneización de todas estas reacciones en presencia de Cu(0).Esto se debe en gran medida a la industria farmacéutica y al creciente interés por recuperar y reutilizar catalizadores metálicos55,56.
La reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre acetileno y azida a 1,2,3-triazol, propuesta por primera vez por Huisgen en la década de 196057, se considera una reacción de demostración sinérgica.Los fragmentos de 1,2,3 triazol resultantes son de particular interés como farmacóforo en el descubrimiento de fármacos debido a sus aplicaciones biológicas y su uso en varios agentes terapéuticos 58 .
Esta reacción recibió renovada atención cuando Sharpless y otros introdujeron el concepto de “química de clics”59.El término “química de clic” se utiliza para describir un conjunto de reacciones sólidas y selectivas para la síntesis rápida de nuevos compuestos y bibliotecas combinatorias mediante enlaces heteroatómicos (CXC)60.El atractivo sintético de estas reacciones se debe a los altos rendimientos asociados con ellas.las condiciones son simples, la resistencia al oxígeno y al agua, y la separación del producto es simple61.
La clásica cicloadición de Huisgen de 1,3 dipolos no entra en la categoría de "química de clic".Sin embargo, Medal y Sharpless demostraron que este evento de acoplamiento de azida-alquino sufre 107–108 en presencia de Cu(I) en comparación con una aceleración significativa en la tasa de cicloadición 1,3-dipolar no catalítica 62,63.Este mecanismo de reacción avanzado no requiere grupos protectores ni condiciones de reacción severas y proporciona conversión y selectividad casi completas a 1,2,3-triazoles 1,4-disustituidos (anti-1,2,3-triazoles) con el tiempo (Fig. 3).
Resultados isométricos de cicloadiciones de Huisgen convencionales y catalizadas por cobre.Las cicloadiciones de Huisgen catalizadas por Cu (I) dan solo 1,2,3-triazoles disustituidos en 1,4, mientras que las cicloadiciones de Huisgen inducidas térmicamente generalmente dan 1,4 y 1,5-triazoles una mezcla 1: 1 de estereoisómeros de azol.
La mayoría de los protocolos implican la reducción de fuentes estables de Cu(II), como la reducción de CuSO4 o el compuesto Cu(II)/Cu(0) en combinación con sales de sodio.En comparación con otras reacciones catalizadas por metales, el uso de Cu(I) tiene las principales ventajas de ser económico y fácil de manejar.
Estudios cinéticos e isotópicos de Worrell et al.65 han demostrado que en el caso de los alquinos terminales, dos equivalentes de cobre están involucrados en la activación de la reactividad de cada molécula con respecto a la azida.El mecanismo propuesto procede a través de un anillo metálico de cobre de seis miembros formado por la coordinación de azida a acetiluro de cobre con enlace σ con cobre con enlace π como ligando donante estable.Los derivados de triazolilo de cobre se forman como resultado de la contracción del anillo seguida de la descomposición de protones para formar productos de triazol y cerrar el ciclo catalítico.
Si bien los beneficios de los dispositivos de química de flujo están bien documentados, existe el deseo de integrar herramientas analíticas en estos sistemas para el monitoreo de procesos en tiempo real in situ66,67.UAM ha demostrado ser un método adecuado para diseñar y fabricar reactores de flujo 3D muy complejos a partir de materiales termoconductores catalíticamente activos con elementos de detección integrados directamente (Fig. 4).
Reactor de flujo de aluminio-cobre fabricado mediante fabricación aditiva ultrasónica (UAM) con una estructura de canal interna compleja, termopares incorporados y una cámara de reacción catalítica.Para visualizar las rutas internas de los fluidos, también se muestra un prototipo transparente realizado mediante estereolitografía.
Para garantizar que los reactores estén hechos para futuras reacciones orgánicas, los solventes deben calentarse de manera segura por encima de su punto de ebullición;son probados a presión y temperatura.La prueba de presión mostró que el sistema mantiene una presión estable y constante incluso a una presión elevada en el sistema (1,7 MPa).Las pruebas hidrostáticas se realizaron a temperatura ambiente utilizando H2O como líquido.
La conexión del termopar incorporado (Figura 1) al registrador de datos de temperatura mostró que la temperatura del termopar estaba 6 °C (± 1 °C) por debajo de la temperatura programada en el sistema FlowSyn.Por lo general, un aumento de temperatura de 10 °C duplica la velocidad de reacción, por lo que una diferencia de temperatura de unos pocos grados puede cambiar la velocidad de reacción de manera significativa.Esta diferencia se debe a la pérdida de temperatura en todo el RPV debido a la alta difusividad térmica de los materiales utilizados en el proceso de fabricación.Esta deriva térmica es constante y, por lo tanto, se puede tener en cuenta al configurar el equipo para garantizar que se alcanzan y miden temperaturas precisas durante la reacción.Por lo tanto, esta herramienta de monitoreo en línea facilita un control estricto de la temperatura de reacción y contribuye a una optimización más precisa del proceso y al desarrollo de condiciones óptimas.Estos sensores también se pueden usar para detectar reacciones exotérmicas y evitar reacciones fuera de control en sistemas a gran escala.
El reactor presentado en este documento es el primer ejemplo de la aplicación de la tecnología UAM a la fabricación de reactores químicos y aborda varias limitaciones importantes actualmente asociadas con la impresión AM/3D de estos dispositivos, tales como: (i) Superación de los problemas señalados asociados con el procesamiento de aleaciones de cobre o aluminio (ii) resolución de canal interno mejorada en comparación con los métodos de fusión en lecho de polvo (PBF) como la fusión por láser selectivo (SLM)25,69 Flujo de material deficiente y textura superficial rugosa26 (iii) Temperatura de procesamiento más baja, lo que facilita la conexión directa de sensores, lo cual no es posible en la tecnología de lecho de polvo, (v) superar las malas propiedades mecánicas y la sensibilidad de los componentes basados ​​en polímeros a varios solventes orgánicos comunes17,19.
La funcionalidad del reactor se demostró mediante una serie de reacciones de cicloadición de alquinazida catalizadas por cobre en condiciones de flujo continuo (Fig. 2).El reactor de cobre impreso por ultrasonidos que se muestra en la fig.4 se integró con un sistema de flujo comercial y se usó para sintetizar una biblioteca de azida de varios 1,2,3-triazoles disustituidos en 1,4 usando una reacción de temperatura controlada de acetileno y haluros de grupos alquilo en presencia de cloruro de sodio (Fig. 3).El uso del enfoque de flujo continuo reduce los problemas de seguridad que pueden surgir en los procesos por lotes, ya que esta reacción produce intermedios de azida altamente reactivos y peligrosos [317], [318].Inicialmente, la reacción se optimizó para la cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1 - Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano) (ver Fig. 5).
(Superior izquierda) Esquema de la configuración utilizada para incorporar un reactor 3DP en un sistema de flujo (superior derecha) obtenido del esquema optimizado (inferior) del esquema de cicloadición Huisgen 57 entre fenilacetileno y yodoetano para la optimización y que muestra los parámetros de tasa de conversión optimizados de la reacción.
Al controlar el tiempo de residencia de los reactivos en la sección catalítica del reactor y monitorear cuidadosamente la temperatura de reacción con un sensor de termopar integrado directamente, las condiciones de reacción se pueden optimizar de manera rápida y precisa con un mínimo de tiempo y materiales.Rápidamente se encontró que la conversión más alta se lograba usando un tiempo de residencia de 15 minutos y una temperatura de reacción de 150°C.Se puede ver en el gráfico de coeficientes del software MODDE que tanto el tiempo de residencia como la temperatura de reacción se consideran condiciones importantes del modelo.Ejecutar el optimizador incorporado usando estas condiciones seleccionadas crea un conjunto de condiciones de reacción diseñadas para maximizar las áreas máximas del producto mientras se reducen las áreas máximas del material inicial.Esta optimización arrojó una conversión del 53 % del producto de triazol, que coincidió exactamente con la predicción del modelo del 54 %.