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La fabricación aditiva está cambiando la forma en que los investigadores e industriales diseñan y fabrican dispositivos químicos para satisfacer sus necesidades específicas. En este trabajo, presentamos el primer ejemplo de un reactor de flujo formado por la técnica de laminación de láminas de metal de estado sólido Fabricación aditiva ultrasónica (UAM) con partes catalíticas y elementos de detección integrados directamente. La tecnología UAM no solo supera muchas de las limitaciones actualmente asociadas con la fabricación aditiva de reactores químicos, sino que también aumenta significativamente las capacidades de dichos dispositivos. Los compuestos de triazol se sintetizaron y optimizaron con éxito mediante una reacción de cicloadición dipolar 1,3 de Huisgen mediada por Cu utilizando una configuración química UAM. Al aprovechar las propiedades únicas de UAM y el procesamiento de flujo continuo, el dispositivo puede catalizar reacciones en curso al tiempo que proporciona retroalimentación en tiempo real para monitorear y optimizar la reacción.
Debido a sus ventajas significativas sobre su contraparte a granel, la química de flujo es un campo importante y en crecimiento tanto en entornos académicos como industriales debido a su capacidad para aumentar la selectividad y la eficiencia de la síntesis química. Esto se extiende desde la formación de moléculas orgánicas simples1 hasta compuestos farmacéuticos2,3 y productos naturales4,5,6.Más del 50 % de las reacciones en las industrias de química fina y farmacéutica pueden beneficiarse del uso del procesamiento de flujo continuo7.
En los últimos años, ha habido una tendencia creciente de grupos que buscan reemplazar la cristalería tradicional o los equipos de química de flujo con “recipientes de reacción” de química de fabricación aditiva (AM) personalizables8. El diseño iterativo, la producción rápida y las capacidades tridimensionales (3D) de estas técnicas son beneficiosas para aquellos que desean personalizar sus dispositivos para un conjunto específico de reacciones, dispositivos o condiciones. el modelado de deposición (FDM)8,12,13,14 y la impresión de inyección de tinta7, 15, 16. La falta de robustez y capacidad de dichos dispositivos para realizar una amplia gama de reacciones/análisis químicos17, 18, 19, 20 es un factor limitante importante para una implementación más amplia de AM en este campo17, 18, 19, 20.
Debido al uso cada vez mayor de la química de flujo y las propiedades favorables asociadas con la FA, existe la necesidad de explorar técnicas más avanzadas que permitan a los usuarios fabricar recipientes de reacción de flujo con capacidades químicas y analíticas mejoradas. Estas técnicas deberían permitir a los usuarios elegir entre una gama de materiales altamente robustos o funcionales capaces de manejar una amplia gama de condiciones de reacción, al tiempo que facilitan varias formas de salida analítica del dispositivo para permitir el control y la supervisión de la reacción.
Un proceso de fabricación aditiva que tiene el potencial para desarrollar reactores químicos personalizados es la fabricación aditiva ultrasónica (UAM). Esta técnica de laminación de láminas de estado sólido aplica oscilaciones ultrasónicas a láminas metálicas delgadas para unirlas capa por capa con un calentamiento mínimo y un alto grado de flujo plástico 21 , 22 , 23 . o el mecanizado por láser define la forma neta de una capa de material adherido 24, 25. Esto significa que el usuario no está limitado por los problemas asociados con la eliminación de materia prima residual de los pequeños canales de fluido, que suele ser el caso de los sistemas AM de polvo y líquido. Además de la unión de estado sólido, otro fenómeno encontrado durante la unión ultrasónica es el alto flujo de materiales plásticos a temperaturas relativamente bajas29,30,31,32,33. Esta característica única de UAM puede facilitar la incrustación de elementos mecánicos/térmicos entre capas de metal sin daños. Los sensores integrados de UAM pueden facilitar la entrega de información en tiempo real desde el dispositivo al usuario a través de análisis integrados.
El trabajo anterior de los autores32 demostró la capacidad del proceso UAM para crear estructuras microfluídicas 3D metálicas con capacidades de detección integradas. Este es un dispositivo solo de monitoreo. Este artículo presenta el primer ejemplo de un reactor químico microfluídico fabricado por UAM;un dispositivo activo que no solo monitorea sino que también induce la síntesis química a través de materiales catalizadores estructuralmente integrados. El dispositivo combina varias ventajas asociadas con la tecnología UAM en la fabricación de dispositivos químicos en 3D, tales como: la capacidad de convertir diseños 3D completos directamente desde modelos de diseño asistido por computadora (CAD) en productos;fabricación de múltiples materiales para combinar alta conductividad térmica y materiales catalíticos;e incrustar sensores térmicos directamente entre las corrientes de reactivos para monitorear y controlar con precisión la temperatura de la reacción. Para demostrar la funcionalidad del reactor, se sintetizó una biblioteca de compuestos de 1,2,3-triazol disustituidos en 1,4 farmacéuticamente importantes mediante la cicloadición dipolar 1,3 de Huisgen catalizada por cobre. Este trabajo destaca cómo la utilización de la ciencia de los materiales y el diseño asistido por computadora pueden abrir nuevas oportunidades y posibilidades para la química a través de la investigación multidisciplinaria.
Todos los solventes y reactivos se adquirieron de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific y se usaron sin purificación previa. Los espectros de RMN 1H y 13C registrados a 400 MHz y 100 MHz, respectivamente, se obtuvieron usando un espectrómetro JEOL ECS-400 de 400 MHz o un espectrómetro Bruker Avance II de 400 MHz y CDCl3 o (CD3)2SO como solvente. Todas las reacciones se realizaron utilizando la plataforma de química de flujo Uniqsis FlowSyn.
UAM se utilizó para fabricar todos los dispositivos de este estudio. La tecnología se inventó en 1999, y sus detalles técnicos, parámetros operativos y desarrollos desde su invención se pueden estudiar a través de los siguientes materiales publicados34,35,36,37. El dispositivo (Figura 1) se implementó utilizando un sistema UAM SonicLayer 4000® de ultra alta potencia de 9kW (Fabrisonic, OH, EE. UU.). Los materiales elegidos para la fabricación del dispositivo de flujo fueron Cu-110 y Al 60 61.Cu-110 tiene un alto contenido de cobre (mínimo 99,9% de cobre), lo que lo convierte en un buen candidato para las reacciones catalizadas por cobre y, por lo tanto, se utiliza como una "capa activa dentro de un microrreactor".Al 6061 O se usa como material "a granel", también se usa la capa de inclusión para el análisis;Incrustación de componente auxiliar de aleación y estado recocido combinado con capa de Cu-110.Al 6061 O es un material que ha demostrado ser altamente compatible con los procesos UAM38, 39, 40, 41 y ha sido probado y encontrado químicamente estable con los reactivos utilizados en este trabajo.La combinación de Al 6061 O con Cu-110 también se considera una combinación de materiales compatibles para UAM y, por lo tanto, es un material adecuado para este estudio.38,42 Estos dispositivos se enumeran en la Tabla 1 a continuación.
Etapas de fabricación del reactor (1) Sustrato Al 6061 (2) Fabricación del canal inferior fijado a lámina de cobre (3) Incrustación de termopares entre capas (4) Canal superior (5) Entrada y salida (6) Reactor monolítico.
La filosofía de diseño de la ruta del fluido es usar una ruta contorneada para aumentar la distancia que recorre el fluido dentro del chip, mientras se mantiene el chip en un tamaño manejable. Este aumento en la distancia es deseable para aumentar el tiempo de interacción catalizador/reactivo y proporcionar excelentes rendimientos del producto. en la unión en Y antes de ingresar a la sección de mezcla serpentina. La tercera entrada, que interseca la corriente a la mitad de su residencia, se incluye en el diseño de futuras síntesis de reacción de múltiples pasos.
Todos los canales tienen un perfil cuadrado (sin ángulos de desmoldeo), resultado del fresado CNC periódico utilizado para crear la geometría del canal. Las dimensiones del canal se eligen para garantizar un alto volumen de salida (para un microrreactor), mientras que son lo suficientemente pequeñas para facilitar las interacciones superficiales (catalizadores) para la mayoría de los fluidos contenidos. El tamaño apropiado se basa en la experiencia anterior de los autores con dispositivos metal-fluídicos para la reacción. Las dimensiones internas del canal final eran 750 µm x 750 µm y el volumen total del reactor era 1 ml .Se incluye un conector integrado (rosca UNF de 1/4″—28) en el diseño para permitir una interfaz simple del dispositivo con equipos comerciales de química de flujo.El tamaño del canal está limitado por el grosor del material de lámina, sus propiedades mecánicas y los parámetros de unión utilizados con los ultrasonidos.Con un ancho específico para un material determinado, el material se “hundirá” en el canal creado.Actualmente no existe un modelo específico para este cálculo, por lo que el ancho máximo de canal para un material y diseño determinado se determina experimentalmente;en este caso, un ancho de 750 μm no causará pandeo.
La forma (cuadrado) del canal se determina mediante el uso de un cortador cuadrado. La forma y el tamaño de los canales se pueden modificar mediante máquinas CNC que utilizan diferentes herramientas de corte para obtener diferentes caudales y características. Un ejemplo de cómo crear un canal de forma curva utilizando la herramienta de 125 μm se puede encontrar en el trabajo de Monaghan45. Cuando la capa de lámina se deposita de forma plana, la superposición del material de lámina sobre los canales tendrá un acabado plano (cuadrado). En este trabajo, para mantener la simetría del canal, se utilizó un contorno cuadrado .
Durante una pausa preprogramada en la fabricación, las sondas de temperatura de termopar (Tipo K) se integran directamente dentro del dispositivo entre los grupos de canales superior e inferior (Figura 1 – Etapa 3). Estos termopares pueden monitorear cambios de temperatura de −200 a 1350 °C.
El proceso de deposición de metal lo realiza una bocina UAM que utiliza una lámina de metal de 25,4 mm de ancho y 150 micras de espesor. Estas capas de lámina se unen en una serie de tiras adyacentes para cubrir toda el área de construcción;el tamaño del material depositado es mayor que el producto final, ya que el proceso sustractivo produce la forma neta final. El mecanizado CNC se utiliza para mecanizar los contornos externos e internos del equipo, lo que da como resultado un acabado superficial del equipo y los canales igual a la herramienta seleccionada y los parámetros del proceso CNC (aproximadamente 1,6 μm Ra en este ejemplo). Se utilizan ciclos de mecanizado y deposición de material ultrasónico continuo durante todo el proceso de fabricación del dispositivo para garantizar que se mantenga la precisión dimensional y que la pieza terminada cumpla con los niveles de precisión de fresado CNC. El ancho del canal utilizado para este dispositivo es lo suficientemente pequeño para garantizar que el material de aluminio no se "hunda" en el canal de fluido, por lo que el canal mantiene una sección transversal cuadrada. Un socio fabricante (Fabrisonic LLC, EE. UU.) determinó experimentalmente las posibles brechas en el material de aluminio y los parámetros del proceso UAM.
Los estudios han demostrado que se produce poca difusión elemental en la interfaz de unión UAM 46, 47 sin tratamiento térmico adicional, por lo que para los dispositivos de este trabajo, la capa de Cu-110 permanece distinta de la capa de Al 6061 y cambia abruptamente.
Instale un regulador de contrapresión (BPR) precalibrado de 250 psi (1724 kPa) en la salida del reactor y bombee agua a través del reactor a una velocidad de 0,1 a 1 ml min-1. La presión del reactor se monitoreó utilizando el sensor de presión del sistema incorporado FlowSyn para verificar que el sistema pudiera mantener una presión constante constante. se logró variando la temperatura programable de la placa calefactora entre 100 y 150 °C en incrementos de 25 °C y observando cualquier diferencia entre las temperaturas programadas y registradas. Esto se logró utilizando un registrador de datos tc-08 (PicoTech, Cambridge, Reino Unido) y el software PicoLog adjunto.
Se optimizaron las condiciones de reacción de cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1- Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano Esquema 1- Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano). Esta optimización se realizó mediante un diseño factorial completo de enfoque de experimentos (DOE), utilizando la temperatura y el tiempo de residencia como parámetros variables, mientras se fijaba la relación alquino:azida en 1:2.
Se prepararon soluciones separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), yodoetano (0,25 M, DMF) y fenilacetileno (0,125 M, DMF). Se mezcló una alícuota de 1,5 ml de cada solución y se bombeó a través del reactor a la temperatura y el caudal deseados. ). Para mantener la coherencia del análisis, se tomaron muestras de todas las reacciones justo después de que la mezcla de reacción saliera del reactor. Los rangos de parámetros seleccionados para la optimización se muestran en la Tabla 2.
Todas las muestras se analizaron utilizando un sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, EE. UU.) que consta de una bomba cuaternaria, un horno de columna, un detector UV de longitud de onda variable y un muestreador automático. el volumen era de 5 µl y la longitud de onda del detector era de 254 nm. El % del área del pico para la muestra del DOE se calculó a partir de las áreas del pico de los productos de alquino y triazol residuales solamente. La inyección del material de partida permite la identificación de los picos relevantes.
El acoplamiento de la salida del análisis del reactor al software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suecia) permitió un análisis exhaustivo de las tendencias de los resultados y la determinación de las condiciones de reacción óptimas para esta cicloadición. Ejecutar el optimizador integrado y seleccionar todos los términos importantes del modelo produce un conjunto de condiciones de reacción diseñadas para maximizar el área del pico del producto y reducir el área del pico para el material de partida de acetileno.
La oxidación del cobre superficial dentro de la cámara de reacción catalítica se logró utilizando una solución de peróxido de hidrógeno (36 %) que fluía a través de la cámara de reacción (velocidad de flujo = 0,4 ml min-1, tiempo de residencia = 2,5 min) antes de la síntesis de cada biblioteca de compuestos de triazol.
Una vez que se identificó un conjunto óptimo de condiciones, se aplicaron a una gama de derivados de acetileno y haloalcano para permitir la compilación de una pequeña biblioteca de síntesis, estableciendo así la capacidad de aplicar estas condiciones a una gama más amplia de reactivos potenciales (Figura 1).2).
Prepare soluciones separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcanos (0,25 M, DMF) y alquinos (0,125 M, DMF). Se mezclaron alícuotas de 3 mL de cada solución y se bombearon a través del reactor a 75 µL.min-1 y 150 °C. El volumen total se recogió en un vial y se diluyó con 10 mL de acetato de etilo. La solución de muestra se lavó con 3 × 10 ml de agua. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con 10 ml de acetato de etilo;las capas orgánicas luego se combinaron, se lavaron con 3 x 10 mL de salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron, luego el solvente se eliminó al vacío. Las muestras se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo antes del análisis mediante una combinación de HPLC, RMN 1H, RMN 13C y espectrometría de masas de alta resolución (HR-MS).
Todos los espectros se adquirieron utilizando un espectrómetro de masas de resolución Orbitrap de precisión Thermofischer con ESI como fuente de ionización. Todas las muestras se prepararon utilizando acetonitrilo como disolvente.
El análisis por TLC se realizó en placas de sílice con respaldo de aluminio.Las placas se visualizaron mediante luz ultravioleta (254 nm) o tinción y calentamiento con vainillina.
Todas las muestras se analizaron con un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Reino Unido) equipado con un muestreador automático, una bomba binaria de horno de columna y un detector de longitud de onda única. La columna utilizada fue una ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escocia).
Las inyecciones (5 µL) se realizaron directamente a partir de la mezcla de reacción cruda diluida (dilución 1:10) y se analizaron con agua:metanol (50:50 o 70:30), excepto para algunas muestras que utilizaron el sistema de solvente 70:30 (indicado como un número de estrella) a una velocidad de flujo de 1,5 mL/min. La columna se mantuvo a 40 °C. La longitud de onda del detector es de 254 nm.
El % del área del pico de la muestra se calculó a partir del área del pico del alquino residual, solo el producto triazol, y la inyección del material de partida permitió la identificación de los picos relevantes.
Todas las muestras se analizaron con un ICP-OES Thermo iCAP 6000. Todos los estándares de calibración se prepararon con una solución estándar de Cu de 1000 ppm en ácido nítrico al 2 % (SPEX Certi Prep). Todos los estándares se prepararon en una solución de DMF al 5 % y HNO3 al 2 %, y todas las muestras se diluyeron 20 veces en una solución de muestra de DMF-HNO3.
UAM utiliza soldadura ultrasónica de metal como técnica de unión para el material de lámina de metal que se usa para construir el ensamblaje final. La soldadura ultrasónica de metal utiliza una herramienta de metal vibrante (llamada bocina o bocina ultrasónica) para aplicar presión a la capa de lámina/capa previamente consolidada que se unirá mientras vibra el material. Para una operación continua, el sonotrodo es cilíndrico y rueda sobre la superficie del material, uniendo toda el área. la presión y la vibración debidas pueden hacer que las asperezas del material colapsen 36 . El contacto íntimo con el calor y la presión inducidos localmente conduce a la unión de estado sólido en las interfaces del material;también puede ayudar a la adhesión a través de cambios en la energía de la superficie48. La naturaleza del mecanismo de unión supera muchos de los problemas asociados con la temperatura de fusión variable y los efectos secundarios de alta temperatura mencionados en otras técnicas de fabricación aditiva. Esto permite la unión directa (es decir, sin modificación de la superficie, rellenos o adhesivos) de múltiples capas de diferentes materiales en una sola estructura consolidada.
Un segundo factor favorable para la UAM es el alto grado de flujo plástico que se observa en los materiales metálicos, incluso a bajas temperaturas, es decir, muy por debajo del punto de fusión de los materiales metálicos. La combinación de oscilación ultrasónica y presión induce altos niveles de migración y recristalización de los límites de grano locales sin el gran aumento de temperatura tradicionalmente asociado con los materiales a granel. Durante la construcción del ensamblaje final, este fenómeno puede aprovecharse para incorporar componentes activos y pasivos entre capas de lámina metálica, capa por capa. , la electrónica 50 y los termopares (este trabajo) se han integrado con éxito en estructuras UAM para crear ensamblajes compuestos activos y pasivos.
En este trabajo, se han utilizado las diferentes posibilidades de unión e intercalación de materiales de UAM para crear el microrreactor catalítico de control de temperatura definitivo.
En comparación con el paladio (Pd) y otros catalizadores metálicos de uso común, la catálisis de Cu tiene varias ventajas: (i) Económicamente, el Cu es menos costoso que muchos otros metales utilizados en la catálisis y, por lo tanto, es una opción atractiva para la industria de procesamiento químico (ii) La gama de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por Cu está aumentando y parece ser algo complementaria a las metodologías basadas en Pd51,52,53 (iii) Las reacciones catalizadas por Cu funcionan bien en ausencia de otros ligandos. Estos ligandos a menudo son estructuralmente simples y económicos si se desea, mientras que los que se usan en la química de Pd a menudo son complejos, costosos y sensibles al aire (iv) Cu, especialmente conocido por su capacidad para unir alquinos en síntesis.
Recientemente se han demostrado ejemplos de heterogeneización de todas estas reacciones en presencia de Cu(0). Esto se debe en gran medida a la industria farmacéutica y al creciente interés en la recuperación y reutilización de catalizadores metálicos55,56.
Iniciada por Huisgen en la década de 196057, la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre acetileno y azida a 1,2,3-triazol se considera una reacción de demostración sinérgica. Los restos de 1,2,3 triazol resultantes son de particular interés como farmacóforo en el campo del descubrimiento de fármacos debido a sus aplicaciones biológicas y su uso en diversos agentes terapéuticos 58 .
Esta reacción volvió a ser el centro de atención cuando Sharpless y otros introdujeron el concepto de "química de clic"59. El término "química de clic" se usa para describir un conjunto de reacciones sólidas, confiables y selectivas para la síntesis rápida de nuevos compuestos y bibliotecas combinatorias a través del enlace heteroátomo (CXC)60 El atractivo sintético de estas reacciones proviene de sus altos rendimientos asociados, las condiciones de reacción son simples, la resistencia al oxígeno y al agua, y la separación del producto es simple61.
La cicloadición clásica de 1,3 dipolos de Huisgen no pertenece a la categoría de "química de clics". 1,2,3-triazoles 4-disustituidos (anti-1,2,3-triazol) en una escala de tiempo (Figura 3).
Resultados isométricos de cicloadiciones de Huisgen convencionales y catalizadas por cobre.
La mayoría de los protocolos implican la reducción de fuentes estables de Cu(II), como la reducción de CuSO4 o la combinación de especies de Cu(II)/Cu(0) con sales de sodio. En comparación con otras reacciones catalizadas por metales, el uso de Cu(I) tiene las principales ventajas de ser económico y fácil de manejar.
Los estudios de marcaje cinético e isotópico de Worrell et al.65 mostró que, en el caso de los alquinos terminales, dos equivalentes de cobre están involucrados en la activación de la reactividad de cada molécula hacia la azida. El mecanismo propuesto procede a través de un anillo metálico de cobre de seis miembros formado por la coordinación de la azida con acetiluro de cobre con enlace σ con cobre con enlace π como ligando donante estable. Los derivados de triazolil cobre se forman por contracción del anillo, seguida de descomposición de protones para proporcionar productos de triazol y cerrar el ciclo catalítico.
Si bien los beneficios de los dispositivos de química de flujo están bien documentados, existe el deseo de integrar herramientas analíticas en estos sistemas para el monitoreo de procesos en línea e in situ66,67. La UAM demostró ser un método adecuado para diseñar y producir reactores de flujo 3D altamente complejos hechos de materiales termoconductores catalíticamente activos con elementos de detección integrados directamente (Figura 4).
Reactor de flujo de aluminio y cobre fabricado mediante fabricación aditiva ultrasónica (UAM) con una estructura de canal interna compleja, termopares integrados y cámara de reacción catalítica. Para visualizar las vías de fluido internas, también se muestra un prototipo transparente fabricado mediante estereolitografía.
Para garantizar que los reactores se fabriquen para futuras reacciones orgánicas, los solventes deben calentarse de manera segura por encima del punto de ebullición;se someten a pruebas de presión y temperatura. La prueba de presión mostró que el sistema mantiene una presión estable y constante incluso con un aumento de la presión del sistema (1,7 MPa). La prueba hidrostática se realizó a temperatura ambiente utilizando H2O como fluido.
La conexión del termopar integrado (Figura 1) al registrador de datos de temperatura mostró que el termopar era 6 °C (± 1 °C) más frío que la temperatura programada en el sistema FlowSyn. Por lo general, un aumento de 10 °C en la temperatura da como resultado una duplicación de la velocidad de reacción, por lo que una diferencia de temperatura de solo unos pocos grados puede alterar significativamente la velocidad de reacción. Esta diferencia se debe a la pérdida de temperatura en todo el cuerpo del reactor debido a la alta difusividad térmica de los materiales utilizados en el proceso de fabricación. Esta deriva térmica es consistente y, por lo tanto, se pueden tener en cuenta en la configuración del equipo para garantizar que se alcancen y midan temperaturas precisas durante la reacción. Por lo tanto, esta herramienta de monitoreo en línea facilita un control estricto de la temperatura de reacción y facilita una optimización del proceso más precisa y el desarrollo de condiciones óptimas. Estos sensores también se pueden usar para identificar reacciones exotérmicas y evitar reacciones fuera de control en sistemas a gran escala.
El reactor presentado en este trabajo es el primer ejemplo de la aplicación de la tecnología UAM a la fabricación de reactores químicos y aborda varias limitaciones importantes actualmente asociadas con la impresión AM/3D de estos dispositivos, tales como: (i) superar los problemas informados relacionados con el procesamiento de aleaciones de cobre o aluminio (ii) una mejor resolución del canal interno en comparación con las técnicas de fusión de lecho de polvo (PBF) como la fusión selectiva por láser (SLM)25,69 posible en la tecnología de lecho de polvo, (v) supera las malas propiedades mecánicas y la sensibilidad de los componentes basados ​​en polímeros a una variedad de solventes orgánicos comunes17,19.
La funcionalidad del reactor se demostró mediante una serie de reacciones de cicloadición de azida de alquino catalizadas por cobre en condiciones de flujo continuo (Fig. 2). El reactor de cobre impreso por ultrasonidos detallado en la Figura 4 se integró con un sistema de flujo comercial y se usó para sintetizar azidas de biblioteca de varios 1,2,3-triazoles disustituidos en 1,4 a través de la reacción controlada por temperatura de acetileno y haluros de grupos alquilo en presencia de cloruro de sodio (Figura 3). El uso de un flujo continuo El enfoque mitiga los problemas de seguridad que pueden surgir en los procesos por lotes, ya que esta reacción produce intermedios de azida altamente reactivos y peligrosos [317], [318]. Inicialmente, la reacción se optimizó para la cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1: Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano) (consulte la Figura 5).
(Arriba a la izquierda) Esquema de la configuración utilizada para incorporar el reactor 3DP en el sistema de flujo (arriba a la derecha) obtenido en el esquema optimizado (abajo) del esquema de cicloadición 57 de Huisgen entre fenilacetileno y yodoetano para optimización y que muestra la tasa de conversión de reacción de parámetros optimizados.
Al controlar el tiempo de residencia de los reactivos en la parte catalítica del reactor y monitorear de cerca la temperatura de reacción con una sonda de termopar integrada directamente, las condiciones de reacción se pueden optimizar de manera rápida y precisa con un tiempo y un consumo de material mínimos. Rápidamente se determinó que las conversiones más altas se obtuvieron cuando se utilizó un tiempo de residencia de 15 minutos y una temperatura de reacción de 150 °C. A partir del gráfico de coeficientes del software MODDE, se puede ver que tanto el tiempo de residencia como la temperatura de reacción se consideran términos importantes del modelo. conjunto de condiciones de reacción diseñado para maximizar las áreas de los picos del producto mientras se reducen las áreas de los picos del material de partida. Esta optimización arrojó una conversión del 53 % del producto de triazol, que coincidió estrechamente con la predicción del modelo del 54 %.
Con base en la literatura que muestra que el óxido de cobre (I) (Cu2O) puede actuar como una especie catalítica efectiva en las superficies de cobre de valencia cero en estas reacciones, se investigó la capacidad de preoxidar la superficie del reactor antes de llevar a cabo la reacción en flujo70,71. Luego se volvió a realizar la reacción entre el fenilacetileno y el yodoetano en condiciones óptimas y se compararon los rendimientos. Se observó que esta preparación resultó en un aumento significativo en la conversión del material de partida, que se calculó en >99%. La LC mostró que esta conversión redujo significativamente el tiempo de reacción excesivamente prolongado hasta aproximadamente 90 minutos, después de lo cual la actividad pareció estabilizarse y alcanzar un “estado estable”. Esta observación sugiere que la fuente de actividad catalítica se obtiene del óxido de cobre superficial en lugar del sustrato de cobre de valencia cero. El metal Cu se oxida fácilmente a temperatura ambiente para formar capas de CuO y Cu2O que no son autoprotectoras.