Täname teid Nature.com-i külastamise eest. Teie kasutataval brauseriversioonil on piiratud CSS-i tugi. Parima kogemuse saamiseks soovitame teil kasutada värskendatud brauserit (või keelata Internet Exploreris ühilduvusrežiim). Seni aga renderdame saiti jätkuva toe tagamiseks ilma stiilide ja JavaScriptita.
Karussell, mis kuvab korraga kolme slaidi. Kolme slaidi korraga läbimiseks kasutage nuppe Eelmine ja Järgmine või kolme slaidi korraga läbimiseks kasutage lõpus olevaid liuguri nuppe.
Lisandite tootmine muudab teadlaste ja töösturite keemiaseadmete kavandamise ja tootmise viisi, et need vastaksid nende konkreetsetele vajadustele. Selles artiklis kirjeldame esimest näidet voolureaktorist, mis on moodustatud ultraheli lisandite tootmise (UAM) abil tahke metalllehe lamineerimise teel, kuhu on otse integreeritud katalüütilised osad ja andurelemendid. UAM-tehnoloogia mitte ainult ei ületa paljusid keemiliste reaktorite lisandite tootmisega praegu seotud piiranguid, vaid laiendab oluliselt ka selliste seadmete võimalusi. UAM-i keemiarajatise abil on Cu-vahendatud 1,3-dipolaarse Huisgeni tsükloadditsioonireaktsiooni abil edukalt sünteesitud ja optimeeritud mitmeid bioloogiliselt olulisi 1,4-disubstitueeritud 1,2,3-triasooli ühendeid. Kasutades UAM-i ainulaadseid omadusi ja pideva voolu töötlemist, on seade võimeline katalüüsima käimasolevaid reaktsioone ning andma reaalajas tagasisidet reaktsioonide jälgimiseks ja optimeerimiseks.
Tänu oma märkimisväärsetele eelistele masskeemia ees on voolukeemia oluline ja kasvav valdkond nii akadeemilises kui ka tööstuslikus keskkonnas, kuna see suudab suurendada keemilise sünteesi selektiivsust ja efektiivsust. See ulatub lihtsate orgaaniliste molekulide1 moodustamisest kuni farmatseutiliste ühendite2,3 ja looduslike saadusteni4,5,6. Üle 50% peenkeemia- ja farmaatsiatööstuse reaktsioonidest saavad kasu pidevast voolust7.
Viimastel aastatel on üha enam levinud trend, kus rühmad püüavad asendada traditsioonilisi klaasnõusid või voolukeemia seadmeid kohandatavate keemiliste „reaktoritega“8. Nende meetodite iteratiivne disain, kiire tootmine ja kolmemõõtmelised (3D) võimalused on kasulikud neile, kes soovivad oma seadmeid kohandada konkreetsete reaktsioonide, seadmete või tingimuste jaoks. Praeguseks on see töö keskendunud peaaegu eranditult polümeeridel põhinevate 3D-printimistehnikate, näiteks stereolitograafia (SL)9,10,11, sulatatud sadestamise modelleerimise (FDM)8,12,13,14 ja tindiprinteriprintimise7,15, 16 kasutamisele. Selliste seadmete ebausaldusväärsus ja võimetus teostada laia valikut keemilisi reaktsioone/analüüse17, 18, 19, 20 on peamine piirav tegur AM laiema rakendamise jaoks selles valdkonnas17, 18, 19, 20.
Voolukeemia üha suureneva kasutamise ja AM-iga seotud soodsate omaduste tõttu tuleb uurida paremaid tehnikaid, mis võimaldaksid kasutajatel valmistada parema keemilise koostise ja analüütiliste võimalustega voolureaktsiooninõusid. Need meetodid peaksid võimaldama kasutajatel valida mitmesuguste ülitugevate või funktsionaalsete materjalide hulgast, mis on võimelised töötama laias reaktsioonitingimuste vahemikus, ning hõlbustama seadmest mitmesuguste analüütiliste väljundite saamist, et võimaldada reaktsiooni jälgimist ja juhtimist.
Üks lisandite tootmisprotsess, mida saab kasutada kohandatud keemiliste reaktorite väljatöötamiseks, on ultraheli lisandite tootmine (UAM). See tahkis-lehtlamineerimismeetod rakendab õhukestele metallfooliumidele ultraheli vibratsioone, et neid kiht kihilt kokku liimida minimaalse mahulise kuumutamise ja suure plastvooga 21, 22, 23. Erinevalt enamikust teistest AM-tehnoloogiatest saab UAM-i otse integreerida lahutava tootmisega, mida tuntakse hübriidtootmisprotsessina, kus perioodiline kohapealne arvjuhtimisega (CNC) freesimine või lasertöötlus määrab liimitud materjali kihi netokuju 24, 25. See tähendab, et kasutaja ei ole piiratud probleemidega, mis on seotud jääkide algse ehitusmaterjali eemaldamisega väikestest vedelikukanalitest, mis on sageli pulber- ja vedelsüsteemide AM puhul 26, 27, 28. See disainivabadus laieneb ka saadaolevate materjalide valikule – UAM saab ühendada termiliselt sarnaste ja erinevate materjalide kombinatsioone ühes protsessietapis. Materjalide kombinatsioonide valik peale sulatamisprotsessi tähendab, et konkreetsete rakenduste mehaanilisi ja keemilisi nõudeid saab paremini täita. Lisaks tahkele liimimisele esineb ultraheliga liimimisel veel üks nähtus – plastmaterjalide suur voolavus suhteliselt madalatel temperatuuridel29,30,31,32,33. See UAM-i ainulaadne omadus võimaldab mehaanilisi/termilisi elemente metallikihtide vahele kahjustamata paigutada. Sisseehitatud UAM-andurid saavad integreeritud analüütika abil hõlbustada reaalajas teabe edastamist seadmest kasutajale.
Autorite varasem töö32 näitas UAM-protsessi võimet luua metallilisi 3D-mikrofluidstruktuure, millel on sisseehitatud sensorivõimalused. See seade on mõeldud ainult jälgimise eesmärgil. See artikkel tutvustab esimest näidet UAM-i toodetud mikrofluidsest keemiareaktorist, mis on aktiivne seade, mis mitte ainult ei kontrolli, vaid ka indutseerib keemilist sünteesi struktuurilt integreeritud katalüütiliste materjalidega. Seade ühendab endas mitmeid UAM-tehnoloogiaga seotud eeliseid 3D-keemiliste seadmete tootmisel, näiteks: võime teisendada täielik 3D-kujundus otse arvutipõhisest disainimudelist (CAD) tooteks; mitme materjali valmistamine kõrge soojusjuhtivuse ja katalüütiliste materjalide kombinatsiooniks, samuti termosensorid, mis on otse reagentide voogude vahele integreeritud reaktsioonitemperatuuri täpseks juhtimiseks ja haldamiseks. Reaktori funktsionaalsuse demonstreerimiseks sünteesiti vaskkatalüüsitud 1,3-dipolaarse Huisgeni tsükloadditsiooni abil farmatseutiliselt oluliste 1,4-disubstitueeritud 1,2,3-triasooli ühendite teek. See töö toob esile, kuidas materjaliteaduse ja arvutipõhise disaini kasutamine võib interdistsiplinaarse uurimistöö kaudu avada keemiale uusi võimalusi.
Kõik lahustid ja reagendid osteti firmalt Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI või Fischer Scientific ning neid kasutati ilma eelneva puhastamiseta. 1H ja 13C NMR spektrid, mis registreeriti vastavalt 400 ja 100 MHz juures, saadi JEOL ECS-400 400 MHz spektromeetril või Bruker Avance II 400 MHz spektromeetril, kasutades lahustina CDCl3 või (CD3)2SO4. Kõik reaktsioonid viidi läbi Uniqsis FlowSyn voolukeemia platvormil.
Kõik käesolevas uuringus kasutatud seadmed valmistati UAM-tehnoloogia abil. Tehnoloogia leiutati 1999. aastal ning selle tehnilisi üksikasju, tööparameetreid ja arenguid pärast leiutamist saab uurida järgmiste avaldatud materjalide abil34,35,36,37. Seade (joonis 1) rakendati võimsa 9 kW SonicLayer 4000® UAM-süsteemi (Fabrisonic, Ohio, USA) abil. Vooluseadme materjalideks valiti Cu-110 ja Al 6061. Cu-110-l on kõrge vasesisaldus (vähemalt 99,9% vaske), mis teeb sellest hea kandidaadi vaskkatalüüsitud reaktsioonide jaoks ja seetõttu kasutatakse seda mikroreaktori sees „aktiivse kihina“. Al 6061 O-d kasutatakse „põhimaterjalina“, samuti analüüsiks kasutatava interkalatsioonikihina; abisulami komponentide interkalatsioon ja lõõmutatud olek kombinatsioonis Cu-110 kihiga. Leiti olevat keemiliselt stabiilne käesolevas töös kasutatud reagentidega. Al 6061 O-d koos Cu-110-ga peetakse samuti UAM-i jaoks sobivaks materjalikombinatsiooniks ja seetõttu on see sobiv materjal selle uuringu jaoks38,42. Need seadmed on loetletud allpool tabelis 1.
Reaktori valmistamise etapid (1) 6061 alumiiniumsulamist aluspind (2) Alumise kanali valmistamine vaskfooliumist (3) Termopaaride paigaldamine kihtide vahele (4) Ülemine kanal (5) Sisse- ja väljalaskeava (6) Monoliitne reaktor.
Vedelikukanali disainifilosoofia on kasutada looklevat rada, et suurendada kiibi sees oleva vedeliku läbitud vahemaad, säilitades samal ajal hallatava kiibi suuruse. See vahemaa suurendamine on soovitav katalüsaatori ja reagendi kokkupuuteaja suurendamiseks ning suurepärase tootesaagise tagamiseks. Kiibid kasutavad sirge raja otstes 90° painu, et tekitada seadmes turbulentset segamist44 ja suurendada vedeliku kokkupuuteaega pinnaga (katalüsaatoriga). Saavutatava segamise edasiseks parandamiseks hõlmab reaktori konstruktsioon kahte reagendi sisselaskeava, mis on enne segamismähise sektsiooni sisenemist ühendatud Y-ühendusega. Kolmas sissepääs, mis läbib voolu oma asukoha keskel, on kaasatud tulevaste mitmeastmeliste sünteesireaktsioonide plaani.
Kõigil kanalitel on ruudukujuline profiil (ilma koonusnurkadeta), mis on kanali geomeetria loomiseks kasutatud perioodilise CNC-freesimise tulemus. Kanali mõõtmed on valitud nii, et need tagaksid mikroreaktori jaoks suure mahulise saagise, kuid samas piisavalt väikesed, et hõlbustada enamiku selles sisalduvate vedelike interaktsiooni pinnaga (katalüsaatoritega). Sobiv suurus põhineb autorite varasemal kogemusel metall-vedelik reaktsiooniseadmetega. Lõpliku kanali sisemõõtmed olid 750 µm x 750 µm ja reaktori kogumaht oli 1 ml. Konstruktsioonis on sisseehitatud ühenduspesa (1/4″-28 UNF keere), mis võimaldab seadet hõlpsalt ühendada kaubanduslike voolukeemia seadmetega. Kanali suurust piiravad fooliummaterjali paksus, selle mehaanilised omadused ja ultraheli puhul kasutatavad liimimisparameetrid. Teatud laiuse korral antud materjali puhul "vajub" materjal loodud kanalisse. Selle arvutuse jaoks puudub praegu konkreetne mudel, seega määratakse antud materjali ja konstruktsiooni maksimaalne kanali laius katseliselt, sellisel juhul ei põhjusta 750 µm laius läbipaindumist.
Kanali kuju (ruut) määratakse ruutlõikuri abil. Kanalite kuju ja suurust saab CNC-masinatel muuta erinevate lõikeriistade abil, et saavutada erinevaid voolukiirusi ja omadusi. Näite kõvera kanali loomisest 125 µm tööriistaga võib leida Monaghan45-st. Kui fooliumkiht kantakse tasapinnaliselt, on fooliummaterjali kanalitele pealekandmisel tasane (ruudukujuline) pind. Selles töös kasutati kanali sümmeetria säilitamiseks ruudukujulist kontuuri.
Tootmise programmeeritud pausi ajal on seadmesse otse ülemise ja alumise kanalirühma vahele ehitatud termopaari temperatuuriandurid (tüüp K) (joonis 1 – 3. etapp). Need termopaarid suudavad reguleerida temperatuurimuutusi vahemikus -200 kuni 1350 °C.
Metalli sadestamise protsessi teostab UAM-sarve abil 25,4 mm laiune ja 150 mikroni paksune metallfoolium. Need fooliumikihid on ühendatud külgnevate ribadena, et katta kogu töötlemisala; sadestatud materjali suurus on suurem kui lõpptoode, kuna lahutamisprotsess loob lõpliku puhta kuju. Seadme välis- ja sisekontuuride töötlemiseks kasutatakse CNC-töötlust, mille tulemuseks on seadme ja kanalite pinnaviimistlus, mis vastab valitud tööriistale ja CNC-protsessi parameetritele (antud näites umbes 1,6 µm Ra). Seadme tootmisprotsessi vältel kasutatakse pidevaid ultraheli materjali pihustamise ja töötlemise tsükleid, et tagada mõõtmete täpsuse säilimine ja valmisdetaili vastavus CNC peenfreesimise täpsustasemetele. Selle seadme jaoks kasutatava kanali laius on piisavalt väike, et fooliummaterjal vedelikukanalis ei "vajuks", seega on kanalil ruudukujuline ristlõige. Fooliummaterjali võimalikud lüngad ja UAM-protsessi parameetrid määras katseliselt tootmispartner (Fabrisonic LLC, USA).
Uuringud on näidanud, et UAM-ühendi piirpindadel 46, 47 toimub elementide difusioon ilma täiendava kuumtöötluseta vähe, seega käesolevas töös käsitletud seadmetes jääb Cu-110 kiht Al 6061 kihist erinevaks ja muutub dramaatiliselt.
Paigaldage reaktorist allavoolu eelkalibreeritud vasturõhu regulaator (BPR) rõhul 250 psi (1724 kPa) ja pumbake vett läbi reaktori kiirusega 0,1 kuni 1 ml min-1. Reaktori rõhku jälgiti süsteemi sisseehitatud FlowSyn rõhuanduri abil, et tagada süsteemi konstantse rõhu säilitamine. Voolureaktori võimalikke temperatuurigradiente testiti, otsides erinevusi reaktorisse sisseehitatud termopaaride ja FlowSyn kiibi kuumutusplaadile sisseehitatud termopaaride vahel. See saavutatakse programmeeritud kuumutusplaadi temperatuuri muutmisega vahemikus 100 kuni 150 °C 25 °C kaupa ning jälgides programmeeritud ja salvestatud temperatuuride vahelisi erinevusi. See saavutati andmelogija tc-08 (PicoTech, Cambridge, Ühendkuningriik) ja sellega kaasasoleva PicoLog tarkvara abil.
Fenüülatsetüleeni ja jodoetaani tsükloadduktsioonireaktsiooni tingimused on optimeeritud (Skeem 1 - Fenüülatsetüleeni ja jodoetaani tsükloaddutsioon, Skeem 1 - Fenüülatsetüleeni ja jodoetaani tsükloaddutsioon). See optimeerimine viidi läbi täieliku faktoriaalse katsedisaini (DOE) meetodil, kasutades muutujatena temperatuuri ja viibeaega ning fikseerides alküüni ja aziidi suhte väärtusele 1:2.
Valmistati eraldi naatriumasiidi (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetaani (0,25 M, DMF) ja fenüülatsetüleeni (0,125 M, DMF) lahused. Igast lahusest võeti 1,5 ml alikvoot ja pumbati läbi reaktori soovitud voolukiirusel ja temperatuuril. Mudeli reaktsiooniks loeti triasooli produkti ja lähteaine fenüülatsetüleeni piigi pindala suhe ning see määrati kõrgefektiivse vedelikkromatograafia (HPLC) abil. Analüüsi järjepidevuse tagamiseks viidi kõik reaktsioonid läbi kohe pärast reaktsioonisegu reaktorist lahkumist. Optimeerimiseks valitud parameetrite vahemikud on esitatud tabelis 2.
Kõiki proove analüüsiti Chromaster HPLC süsteemiga (VWR, PA, USA), mis koosnes kvaternaarsest pumbast, kolonnahjust, muudetava lainepikkusega UV-detektorist ja automaatse proovivõtjast. Kolonn oli Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), mõõtmetega 4,6 x 100 mm, osakeste suurusega 5 µm, hoiti temperatuuril 40 °C. Lahusti oli isokraatiline metanool:vesi 50:50 voolukiirusega 1,5 ml·min-1. Sissepritse maht oli 5 μl ja detektori lainepikkus oli 254 nm. DOE proovi piigi pindala protsent arvutati ainult jääkalküüni ja triasooli saaduste piigi pindalade põhjal. Lähtematerjali lisamine võimaldab tuvastada vastavaid piike.
Reaktori analüüsi tulemuste kombineerimine MODDE DOE tarkvaraga (Umetrics, Malmö, Rootsi) võimaldas tulemuste põhjalikku trendianalüüsi ja optimaalsete reaktsioonitingimuste määramist selle tsükloadditsiooni jaoks. Sisseehitatud optimeerija käivitamine ja kõigi oluliste mudeli terminite valimine loob reaktsioonitingimuste komplekti, mis on loodud produkti piigi pindala maksimeerimiseks, vähendades samal ajal atsetüleeni tooraine piigi pindala.
Katalüütilise reaktsioonikambri vasepinna oksüdeerimine saavutati vesinikperoksiidi lahuse (36%) abil, mis voolas läbi reaktsioonikambri (voolukiirus = 0,4 ml min-1, viibeaeg = 2,5 min) enne iga triasooliühendi sünteesi.
Kui optimaalsed tingimused olid kindlaks määratud, rakendati neid atsetüleeni ja haloalkaani derivaatide hulgale, et võimaldada väikese sünteesiteegi koostamist, luues seeläbi võimaluse rakendada neid tingimusi laiemale potentsiaalsete reagentide hulgale (joonis 1). 2).
Valmistage eraldi naatriumasiidi (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkaanide (0,25 M, DMF) ja alküünide (0,125 M, DMF) lahused. Igast lahusest segati 3 ml alikvoote ja pumbati läbi reaktori kiirusega 75 µl/min ja temperatuuril 150 °C. Kogu maht koguti viaali ja lahjendati 10 ml etüülatsetaadiga. Proovilahust pesti 3 x 10 ml veega. Vesikihid ühendati ja ekstraheeriti 10 ml etüülatsetaadiga, seejärel ühendati orgaanilised kihid, pesti 3 x 10 ml soolveega, kuivatati MgSO4 kohal ja filtriti, seejärel eemaldati lahusti vaakumis. Proovid puhastati kolonnkromatograafiaga silikageelil, kasutades etüülatsetaati, enne analüüsi HPLC, 1H NMR, 13C NMR ja kõrglahutusega massispektromeetria (HR-MS) kombinatsiooniga.
Kõik spektrid saadi Thermofischer Precision Orbitrap massispektromeetriga, kasutades ionisatsiooniallikana ESI-d. Kõik proovid valmistati ette atsetonitriili lahustiga.
TLC analüüs viidi läbi alumiiniumsubstraadiga silikageeliplaatidel. Plaate visualiseeriti UV-valgusega (254 nm) või vanilliiniga värvimise ja kuumutamisega.
Kõiki proove analüüsiti VWR Chromaster süsteemiga (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Ühendkuningriik), mis oli varustatud automaatse proovivõtjaga, kolonnahjuga binaarpumba ja ühe lainepikkusega detektoriga. Kasutati ACE Equivalence 5 C18 kolonni (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Šotimaa).
Süstid (5 µl) tehti otse lahjendatud toorreaktsioonisegust (lahjendus 1:10) ja analüüsiti vee ja metanooli seguga (50:50 või 70:30), välja arvatud mõned proovid, mis kasutasid 70:30 lahustisüsteemi (tähistatud kui tärninumber) voolukiirusel 1,5 ml/min. Kolonni hoiti temperatuuril 40 °C. Detektori lainepikkus on 254 nm.
Proovi piigi pindala protsent arvutati jääkalküüni, ainult triasooli produkti piigi pindalast ja lähteaine lisamine võimaldas tuvastada vastavad piigid.
Kõiki proove analüüsiti Thermo iCAP 6000 ICP-OES abil. Kõik kalibreerimisstandardid valmistati 1000 ppm Cu standardlahusega 2% lämmastikhappes (SPEX Certi Prep). Kõik standardid valmistati 5% DMF-i ja 2% HNO3 lahuses ning kõiki proove lahjendati 20 korda DMF-HNO3 proovilahusega.
UAM kasutab ultraheli metallkeevitust metallfooliumi ühendamise meetodina, mida kasutatakse lõpliku montaaži loomiseks. Ultraheli metallkeevituses kasutatakse vibreerivat metalltööriista (nn sarv või ultraheli sarv), et avaldada fooliumile/eelnevalt konsolideeritavale kihile survet materjali vibreerimise teel. Pideva töö korral on sonotrood silindrikujuline ja veereb üle materjali pinna, liimides kogu ala. Surve ja vibratsiooni rakendamisel võivad materjali pinnal olevad oksiidid praguneda. Pidev rõhk ja vibratsioon võivad põhjustada materjali kareduse hävimist 36. Tihe kokkupuude lokaliseeritud kuumuse ja rõhuga viib seejärel tahke faasi sideme tekkeni materjali piirpindadel; see võib soodustada ka kohesiooni, muutes pinnaenergiat 48. Liimimismehhanismi olemus ületab paljud probleemid, mis on seotud muutuva sulamistemperatuuri ja kõrge temperatuuri mõjudega, mida mainitakse teistes lisandite tootmistehnoloogiates. See võimaldab mitme erineva materjali kihi otsest ühendamist (st ilma pinna modifitseerimise, täiteainete või liimideta) üheks konsolideeritud struktuuriks.
Teine CAM-i soodne tegur on metallmaterjalides täheldatav kõrge plastilise voolavuse aste isegi madalatel temperatuuridel, st tunduvalt alla metallmaterjalide sulamistemperatuuri. Ultraheli vibratsioonide ja rõhu kombinatsioon põhjustab terade piiride kõrgetasemelise migratsiooni ja rekristalliseerumise ilma olulise temperatuuritõusuta, mis on traditsiooniliselt seotud puistematerjalidega. Lõpliku komplekti loomisel saab seda nähtust kasutada aktiivsete ja passiivsete komponentide kiht-kihi haaval metallfooliumi kihtide vahele manustamiseks. Selliseid elemente nagu optiline kiud 49, tugevdus 46, elektroonika 50 ja termopaarid (käesolev töö) on edukalt integreeritud UAM-struktuuridesse, et luua aktiivseid ja passiivseid komposiitkomplekte.
Selles töös kasutati ideaalse mikroreaktori loomiseks katalüütilise temperatuuri reguleerimiseks nii erinevaid materjalide sidumisvõimeid kui ka UAM-ide interkalatsioonivõimeid.
Võrreldes pallaadiumi (Pd) ja teiste tavaliselt kasutatavate metallkatalüsaatoritega on Cu-katalüüsil mitmeid eeliseid: (i) Majanduslikult on Cu odavam kui paljud teised katalüüsis kasutatavad metallid ja seetõttu on see keemiatööstusele atraktiivne valik (ii) Cu-katalüüsitavate ristsidumisreaktsioonide valik laieneb ja näib olevat mõnevõrra täiendav Pd51, 52, 53-põhistele metoodikatele (iii) Cu-katalüüsitud reaktsioonid toimivad hästi ka teiste ligandide puudumisel. Need ligandid on sageli struktuurilt lihtsad ja odavad. soovi korral, samas kui Pd-keemias kasutatavad reaktsioonid on sageli keerulised, kallid ja õhu suhtes tundlikud (iv) Cu, mis on eriti tuntud oma võime poolest siduda alküüne sünteesis, näiteks Sonogashira bimetalliline katalüüsitud sidestus ja tsükloadditsioon aziididega (klikk-keemia) (v) Cu võib soodustada ka mõnede nukleofiilide arüülimist Ullmanni tüüpi reaktsioonides.
Hiljuti on demonstreeritud kõigi nende reaktsioonide heterogeniseerimise näiteid Cu(0) juuresolekul. See on suuresti tingitud farmaatsiatööstusest ja kasvavast keskendumisest metallkatalüsaatorite taaskasutamisele ja taaskasutamisele55,56.
Atsetüleeni ja asiidi vaheline 1,3-dipolaarne tsükloadduktsioonireaktsioon 1,2,3-triasooliks, mille pakkus esmakordselt välja Huisgen 1960. aastatel57, peetakse sünergistlikuks demonstratsioonireaktsiooniks. Saadud 1,2,3-triasooli fragmendid pakuvad erilist huvi farmakofoorina ravimite väljatöötamisel tänu oma bioloogilistele rakendustele ja kasutamisele erinevates terapeutilistes ainetes58.
See reaktsioon pälvis uut tähelepanu, kui Sharpless ja teised tutvustasid „klõpskeemia“ kontseptsiooni59. Mõistet „klõpskeemia“ kasutatakse uute ühendite ja kombinatoorsete teekide kiireks sünteesiks mõeldud robustse ja selektiivse reaktsioonide komplekti kirjeldamiseks, kasutades heteroaatomilist sidet (CXC)60. Nende reaktsioonide sünteetiline atraktiivsus tuleneb nendega seotud kõrgest saagisest. Tingimused on lihtsad, hapniku- ja veekindlus ning produktide eraldamine on lihtne61.
Klassikaline 1,3-dipoolne Huisgeni tsükloaddutsioon ei kuulu „klõpskeemia“ kategooriasse. Medal ja Sharpless näitasid aga, et see asiid-alküün sidumisprotsess läbib Cu(I) juuresolekul 107–108, võrreldes mittekatalüütilise 1,3-dipolaarse tsükloadduktsiooni kiiruse olulise kiirenemisega 62,63. See täiustatud reaktsioonimehhanism ei vaja kaitserühmi ega karme reaktsioonitingimusi ning tagab aja jooksul peaaegu täieliku konversiooni ja selektiivsuse 1,4-disubstitueeritud 1,2,3-triasoolideks (anti-1,2,3-triasoolideks) (joonis 3).
Tavapäraste ja vasega katalüüsitud Huisgeni tsükloadditsioonide isomeetrilised tulemused. Cu(I)-katalüüsitud Huisgeni tsükloadditsioonid annavad ainult 1,4-disubstitueeritud 1,2,3-triasoole, samas kui termiliselt indutseeritud Huisgeni tsükloadditsioonid annavad tavaliselt 1,4- ja 1,5-triasoolidele asoolide stereoisomeeride 1:1 segu.
Enamik protokolle hõlmab stabiilsete Cu(II) allikate redutseerimist, näiteks CuSO4 või Cu(II)/Cu(0) ühendi redutseerimist koos naatriumsooladega. Võrreldes teiste metallidega katalüüsitud reaktsioonidega on Cu(I) kasutamise peamised eelised odavus ja lihtne käsitsemine.
Worrelli jt kineetilised ja isotoopsed uuringud65 on näidanud, et terminaalsete alküünide puhul on iga molekuli reaktsioonivõime asiidi suhtes aktiveerimises kaasatud kaks ekvivalenti vaske. Kavandatud mehhanism toimib läbi kuueliikmelise vaskmetallitsükli, mis moodustub asiidi koordineerumisel σ-seotud vase atsetüliidiga, kusjuures π-seotud vask on stabiilne doonorligand. Vase triasolüülderivaadid moodustuvad tsükli kokkutõmbumise ja sellele järgneva prootoni lagunemise tulemusena, moodustades triasooli saadusi ja sulgedes katalüütilise tsükli.
Kuigi voolukeemia seadmete eelised on hästi dokumenteeritud, on olnud soov integreerida analüütilisi tööriistu nendesse süsteemidesse reaalajas protsesside jälgimiseks kohapeal66,67. UAM on osutunud sobivaks meetodiks väga keerukate 3D-voolureaktorite kavandamiseks ja tootmiseks katalüütiliselt aktiivsetest, soojusjuhtivatest materjalidest, millel on otse manustatud andurid (joonis 4).
Ultraheli lisandite tootmise (UAM) abil valmistatud alumiinium-vask voolureaktor, millel on keerukas sisemine kanalistruktuur, sisseehitatud termopaarid ja katalüütiline reaktsioonikamber. Sisemiste vedelikuteede visualiseerimiseks on näidatud ka stereolitograafia abil valmistatud läbipaistev prototüüp.
Et tagada reaktorite valmistamine tulevaste orgaaniliste reaktsioonide jaoks, tuleb lahusteid ohutult kuumutada üle nende keemistemperatuuri; neid testitakse rõhu ja temperatuuri juures. Rõhutestid näitasid, et süsteem säilitab stabiilse ja konstantse rõhu isegi kõrgendatud rõhul (1,7 MPa). Hüdrostaatilised katsed viidi läbi toatemperatuuril, kasutades vedelikuna H2O.
Sisseehitatud (joonis 1) termopaari ühendamine temperatuuriandmete logijaga näitas, et termopaari temperatuur oli 6 °C (± 1 °C) madalam FlowSyn süsteemis programmeeritud temperatuurist. Tavaliselt kahekordistab temperatuuri tõus 10 °C võrra reaktsioonikiirust, seega võib juba mõnekraadine temperatuurierinevus reaktsioonikiirust oluliselt muuta. See erinevus tuleneb temperatuurikadust kogu reaktoripaagis, mis on tingitud tootmisprotsessis kasutatavate materjalide suurest termilisest difusioonist. See termiline triiv on konstantne ja seetõttu saab seda seadmete seadistamisel arvesse võtta, et tagada täpsete temperatuuride saavutamine ja mõõtmine reaktsiooni ajal. Seega hõlbustab see veebipõhine jälgimistööriist reaktsioonitemperatuuri täpset kontrolli ning aitab kaasa protsessi täpsemale optimeerimisele ja optimaalsete tingimuste loomisele. Neid andureid saab kasutada ka eksotermiliste reaktsioonide tuvastamiseks ja ohjeldamatute reaktsioonide vältimiseks suuremahulistes süsteemides.
Selles artiklis esitletud reaktor on esimene näide UAM-tehnoloogia rakendamisest keemiliste reaktorite valmistamisel ning see lahendab mitu olulist piirangut, mis praegu on seotud nende seadmete AM/3D-printimisega, näiteks: (i) vase- või alumiiniumisulamite töötlemisega seotud probleemide ületamine; (ii) parem sisemine kanali eraldusvõime võrreldes pulbervoodisulatusmeetoditega (PBF), näiteks selektiivse lasersulatusega (SLM)25,69; halb materjalivoog ja kare pinnatekstuur26; (iii) madalam töötlemistemperatuur, mis hõlbustab andurite otseühendust, mis pole pulbervooditehnoloogias võimalik; (v) polümeerpõhiste komponentide halbade mehaaniliste omaduste ja tundlikkuse ületamine erinevate tavaliste orgaaniliste lahustite suhtes17,19.
Reaktori funktsionaalsust demonstreeriti vaskkatalüüsitud alkinaasiidi tsükloadduktsioonireaktsioonide seeriaga pideva voolu tingimustes (joonis 2). Joonisel 4 kujutatud ultraheliga trükitud vaskreaktor integreeriti kaubandusliku voolusüsteemiga ja seda kasutati erinevate 1,4-disubstitueeritud 1,2,3-triasoolide asiidraamatukogu sünteesimiseks, kasutades atsetüleeni ja alküülrühma halogeniidide temperatuuri kontrollitud reaktsiooni naatriumkloriidi juuresolekul (joonis 3). Pideva voolu lähenemisviisi kasutamine vähendab ohutusprobleeme, mis võivad tekkida partiiprotsessides, kuna see reaktsioon tekitab väga reaktiivseid ja ohtlikke asiidvaheühendeid [317], [318]. Algselt optimeeriti reaktsiooni fenüülatsetüleeni ja jodoetaani tsükloadduktsiooniks (skeem 1 – fenüülatsetüleeni ja jodoetaani tsükloadduktsioonireaktsioon) (vt joonis 5).
(Üleval vasakul) Skeem seadmest, mida kasutatakse 3DP reaktori lisamiseks voolusüsteemi (üleval paremal), mis on saadud Huisgen 57 tsükloadditsiooniskeemi optimeeritud (alumisest) skeemist fenüülatsetüleeni ja jodoetaani vahel optimeerimiseks ja mis näitab reaktsiooni optimeeritud konversioonikiiruse parameetreid.
Reagentide viibeaja kontrollimise ja reaktsioonitemperatuuri hoolika jälgimise abil otse integreeritud termopaarianduri abil saab reaktsioonitingimusi kiiresti ja täpselt optimeerida minimaalse aja ja materjalide kuluga. Kiiresti leiti, et kõrgeim konversioon saavutati 15-minutilise viibeaja ja 150 °C reaktsioonitemperatuuri korral. MODDE tarkvara koefitsientide graafikult on näha, et nii viibeaeg kui ka reaktsioonitemperatuur on mudeli olulised tingimused. Sisseehitatud optimeerija käivitamine nende valitud tingimuste abil loob reaktsioonitingimuste komplekti, mis on loodud produkti piikide pindala maksimeerimiseks, vähendades samal ajal lähteaine piikide pindala. See optimeerimine andis triasooli produkti 53% konversiooni, mis vastas täpselt mudeli ennustusele 54%.