Kiitos käynnistäsi Nature.com-sivustolla. Käyttämäsi selainversio tukee CSS:ää rajoitetusti. Parhaan käyttökokemuksen saavuttamiseksi suosittelemme käyttämään päivitettyä selainta (tai poistamaan yhteensopivuustilan käytöstä Internet Explorerissa). Sillä välin tuen jatkuvuuden varmistamiseksi renderöimme sivuston ilman tyylejä ja JavaScriptiä.
Karuselli, jossa näkyy kolme diaa samanaikaisesti. Siirry kolmessa diassa kerrallaan Edellinen- ja Seuraava-painikkeilla tai siirry kolmessa diassa kerrallaan liukusäätimen painikkeilla karusellin lopussa.
Additiivinen valmistus muuttaa tapaa, jolla tutkijat ja teollisuusyritykset suunnittelevat ja valmistavat kemiallisia laitteita erityistarpeidensa täyttämiseksi. Tässä artikkelissa esittelemme ensimmäisen esimerkin virtausreaktorista, joka on muodostettu ultraäänisellä additiivisella valmistuksella (UAM) laminoimalla kiinteä metallilevy, johon on integroitu suoraan katalyyttisiä osia ja anturielementtejä. UAM-teknologia ei ainoastaan ​​ratkaise monia kemiallisten reaktoreiden additiiviseen valmistukseen nykyisiä rajoituksia, vaan myös laajentaa huomattavasti tällaisten laitteiden ominaisuuksia. Useita biologisesti tärkeitä 1,4-disubstituoituja 1,2,3-triatsoliyhdisteitä on syntetisoitu ja optimoitu onnistuneesti Cu-välitteisellä 1,3-dipolaarisella Huisgenin sykloadditioreaktiolla käyttäen UAM-kemian laitosta. UAM:n ainutlaatuisten ominaisuuksien ja jatkuvan virtausprosessoinnin ansiosta laite pystyy katalysoimaan meneillään olevia reaktioita sekä tarjoamaan reaaliaikaista palautetta reaktioiden seurantaa ja optimointia varten.
Merkittävien etujensa ansiosta massakemiaan verrattuna virtauskemia on tärkeä ja kasvava ala sekä akateemisessa että teollisessa ympäristössä, koska se pystyy lisäämään kemiallisen synteesin selektiivisyyttä ja tehokkuutta. Tämä ulottuu yksinkertaisten orgaanisten molekyylien1 muodostamisesta farmaseuttisiin yhdisteisiin2,3 ja luonnontuotteisiin4,5,6. Yli 50 % hienokemian ja lääketeollisuuden reaktioista voi hyötyä jatkuvasta virtauksesta7.
Viime vuosina on kasvava trendi ryhmissä, jotka pyrkivät korvaamaan perinteiset lasitavarat tai virtauskemian laitteet mukautuvilla kemiallisilla "reaktoreilla"8. Näiden menetelmien iteratiivinen suunnittelu, nopea valmistus ja kolmiulotteiset (3D) ominaisuudet ovat hyödyllisiä niille, jotka haluavat räätälöidä laitteitaan tiettyyn reaktioiden, laitteiden tai olosuhteiden joukkoon. Tähän mennessä tämä työ on keskittynyt lähes yksinomaan polymeeripohjaisten 3D-tulostustekniikoiden, kuten stereolitografian (SL)9,10,11, fuusiopinnoitusmallinnuksen (FDM)8,12,13,14 ja mustesuihkutulostuksen7,15, 16, käyttöön. Tällaisten laitteiden luotettavuuden ja kyvyn puute suorittaa laaja valikoima kemiallisia reaktioita/analyysejä17, 18, 19, 20 on merkittävä rajoittava tekijä AM:n laajemmalle soveltamiselle tällä alalla17, 18, 19, 20.
Virtauskemian lisääntyvän käytön ja AM:hen liittyvien suotuisten ominaisuuksien vuoksi on tutkittava parempia tekniikoita, joiden avulla käyttäjät voivat valmistaa virtausreaktioastioita, joilla on paremmat kemialliset ja analyyttiset ominaisuudet. Näiden menetelmien tulisi antaa käyttäjille mahdollisuus valita useista useista erittäin lujista tai toiminnallisista materiaaleista, jotka kykenevät toimimaan laajalla reaktio-olosuhteiden alueella, sekä helpottaa laitteen erilaisten analyyttisten tulosten tekemistä reaktion seurannan ja hallinnan mahdollistamiseksi.
Yksi lisäainevalmistusprosessi, jota voidaan käyttää räätälöityjen kemiallisten reaktoreiden kehittämiseen, on ultraääninen lisäainevalmistus (UAM). Tässä kiinteän olomuodon levylaminointimenetelmässä ohuisiin metallikalvoihin kohdistetaan ultraäänivärähtelyjä, jotka liitetään yhteen kerros kerrokselta minimaalisella volumetrisella lämmityksellä ja korkealla muovivirtauksella 21, 22, 23. Toisin kuin useimmat muut AM-teknologiat, UAM voidaan integroida suoraan subtraktiiviseen tuotantoon, joka tunnetaan hybridivalmistusprosessina, jossa säännöllinen in situ -numeerinen ohjaus (CNC) tai laserkäsittely määrittää sidotun materiaalikerroksen nettomuodon 24, 25. Tämä tarkoittaa, että käyttäjää ei rajoita ongelmat, jotka liittyvät jäännösten alkuperäisen rakennusmateriaalin poistamiseen pienistä nestekanavista, mikä on usein tilanne jauhe- ja nestejärjestelmissä AM26,27,28. Tämä suunnitteluvapaus ulottuu myös käytettävissä olevien materiaalien valintaan – UAM voi liittää termisesti samankaltaisten ja erilaisten materiaalien yhdistelmiä yhdessä prosessivaiheessa. Materiaaliyhdistelmien valinta sulatusprosessin ulkopuolella tarkoittaa, että tiettyjen sovellusten mekaaniset ja kemialliset vaatimukset voidaan täyttää paremmin. Kiinteän sidoksen lisäksi ultraäänisidoksessa esiintyy myös muovimateriaalien korkea juoksevuus suhteellisen matalissa lämpötiloissa29,30,31,32,33. Tämä ultraäänisidonnan ainutlaatuinen ominaisuus mahdollistaa mekaanisten/lämpöelementtien sijoittamisen metallikerrosten väliin vaurioittamatta niitä. Upotetut UAM-anturit voivat helpottaa reaaliaikaisen tiedon toimittamista laitteesta käyttäjälle integroidun analytiikan avulla.
Kirjoittajien aiempi työ32 osoitti UAM-prosessin kyvyn luoda metallisia 3D-mikrofluidirakenteita, joihin on upotettu tunnistuskyky. Tämä laite on tarkoitettu vain valvontaan. Tässä artikkelissa esitetään ensimmäinen esimerkki UAM:n valmistamasta mikrofluidisesta kemiallisesta reaktorista. Kyseessä on aktiivinen laite, joka paitsi ohjaa myös indusoi kemiallista synteesiä rakenteellisesti integroiduilla katalyyttisillä materiaaleilla. Laite yhdistää useita UAM-teknologiaan liittyviä etuja 3D-kemiallisten laitteiden valmistuksessa, kuten: kyky muuntaa täydellinen 3D-suunnittelu suoraan tietokoneella avusteisesta suunnittelumallista (CAD) tuotteeksi; monimateriaalivalmistus yhdistelmällä korkeaa lämmönjohtavuutta ja katalyyttisiä materiaaleja sekä lämpöanturit, jotka on upotettu suoraan reagoivien aineiden väliin reaktiolämpötilan tarkkaa säätöä ja hallintaa varten. Reaktorin toimivuuden osoittamiseksi syntetisoitiin farmaseuttisesti tärkeiden 1,4-disubstituoitujen 1,2,3-triatsoliyhdisteiden kirjasto kuparikatalysoidulla 1,3-dipolaarisella Huisgen-sykloadditiolla. Tämä työ korostaa, kuinka materiaalitieteen ja tietokoneavusteisen suunnittelun käyttö voi avata uusia mahdollisuuksia ja tilaisuuksia kemialle tieteidenvälisen tutkimuksen kautta.
Kaikki liuottimet ja reagenssit hankittiin Sigma-Aldrichilta, Alfa Aesarilta, TCI:ltä tai Fischer Scientificiltä, ​​ja niitä käytettiin ilman esipuhdistusta. 400 ja 100 MHz:llä tallennetut 1H- ja 13C-NMR-spektrit saatiin JEOL ECS-400 400 MHz -spektrometrillä tai Bruker Avance II 400 MHz -spektrometrillä käyttäen CDCl3:a tai (CD3)2SO:a liuottimena. Kaikki reaktiot suoritettiin Uniqsis FlowSyn -virtauskemian alustalla.
Kaikkien tässä tutkimuksessa käytettyjen laitteiden valmistukseen käytettiin UAM-teknologiaa. Teknologia keksittiin vuonna 1999, ja sen teknisiä yksityiskohtia, toimintaparametreja ja kehitystä keksimisen jälkeen voidaan tutkia seuraavien julkaistujen materiaalien34,35,36,37 avulla. Laite (kuva 1) toteutettiin käyttämällä tehokasta 9 kW:n SonicLayer 4000® UAM-järjestelmää (Fabrisonic, Ohio, USA). Virtauslaitteeseen valitut materiaalit olivat Cu-110 ja Al 6061. Cu-110:llä on korkea kuparipitoisuus (vähintään 99,9 % kuparia), mikä tekee siitä hyvän ehdokkaan kuparikatalysoituihin reaktioihin, ja siksi sitä käytetään "aktiivisena kerroksena" mikroreaktorin sisällä. Al 6061 O:ta käytetään "bulkkimateriaalina". , samoin kuin analyysissä käytettynä interkalaatiokerroksena; apuaineosten interkalaatio ja hehkutettu tila yhdessä Cu-110-kerroksen kanssa. Todettiin olevan kemiallisesti stabiili tässä työssä käytettyjen reagenssien kanssa. Al 6061 O:ta yhdessä Cu-110:n kanssa pidetään myös yhteensopivana materiaaliyhdistelmänä UAM:lle ja siksi se on sopiva materiaali tähän tutkimukseen38,42. Nämä laitteet on lueteltu alla olevassa taulukossa 1.
Reaktorin valmistusvaiheet (1) 6061-alumiiniseoksesta valmistettu alusta (2) Alemman kanavan valmistus kuparifoliosta (3) Termoelementtien asettaminen kerrosten väliin (4) Ylempi kanava (5) Sisään- ja ulostulo (6) Monoliittinen reaktori.
Fluidikanavan suunnittelufilosofiana on käyttää mutkittelevaa reittiä, jotta nesteen kulkema matka sirun sisällä kasvaa samalla, kun sirun koko säilyy hallittavana. Tämä etäisyyden kasvu on toivottavaa katalyytin ja reagenssin välisen kosketusajan pidentämiseksi ja erinomaisten tuotesaantojen aikaansaamiseksi. Siruissa käytetään 90° mutkia suoran reitin päissä turbulentin sekoittumisen aikaansaamiseksi laitteen sisällä44 ja nesteen ja pinnan (katalyytin) välisen kosketusajan pidentämiseksi. Sekoittautumisen parantamiseksi entisestään reaktorin suunnittelussa on kaksi reagenssin sisääntuloa, jotka on yhdistetty Y-liitännäksi ennen sekoituskierukkaan tuloa. Kolmas sisäänkäynti, joka ylittää virtauksen puolivälissä sijaintipaikkaansa, on sisällytetty tulevien monivaiheisten synteesireaktioiden suunnitelmaan.
Kaikilla kanavilla on neliömäinen profiili (ei kartiokulmia), mikä on seurausta kanavageometrian luomiseen käytetystä jaksoittaisesta CNC-jyrsinnästä. Kanavan mitat on valittu siten, että ne tarjoavat suuren (mikroreaktorille) tilavuussaannon, mutta ovat silti riittävän pieniä helpottamaan vuorovaikutusta pinnan (katalyyttien) kanssa useimmille sen sisältämille nesteille. Sopiva koko perustuu tekijöiden aiempaan kokemukseen metalli-neste-reaktiolaitteista. Lopullisen kanavan sisämitat olivat 750 µm x 750 µm ja reaktorin kokonaistilavuus oli 1 ml. Suunnitteluun sisältyy sisäänrakennettu liitin (1/4″-28 UNF-kierre), jotta laite voidaan helposti liittää kaupallisiin virtauskemian laitteisiin. Kanavan kokoa rajoittavat kalvomateriaalin paksuus, sen mekaaniset ominaisuudet ja ultraäänessä käytettävät sidosparametrit. Tietyllä leveydellä tietylle materiaalille materiaali "painuu" luotuun kanavaan. Tällä hetkellä tälle laskelmalle ei ole olemassa erityistä mallia, joten tietyn materiaalin ja rakenteen suurin kanavan leveys määritetään kokeellisesti, jolloin 750 µm:n leveys ei aiheuta painumista.
Kanavan muoto (neliö) määritetään neliöjyrsimellä. Kanavien muotoa ja kokoa voidaan muuttaa CNC-koneilla käyttämällä erilaisia ​​leikkaustyökaluja erilaisten virtausnopeuksien ja ominaisuuksien saavuttamiseksi. Esimerkki kaarevan kanavan luomisesta 125 µm:n työkalulla löytyy Monaghan45:stä. Kun foliokerros levitetään tasaisesti, foliomateriaalin levitys kanaville on tasainen (neliönmuotoinen) pinta. Tässä työssä käytettiin neliönmuotoista ääriviivaa kanavan symmetrian säilyttämiseksi.
Ohjelmoidun tuotantotauon aikana laitteeseen on rakennettu termoelementtilämpötila-anturit (tyyppi K) suoraan ylemmän ja alemman kanavaryhmän väliin (kuva 1 – vaihe 3). Nämä termoelementit voivat säätää lämpötilan muutoksia -200 ja 1350 °C välillä.
Metallin laskeutumisprosessi suoritetaan UAM-sarvella käyttäen 25,4 mm leveää ja 150 mikronin paksuista metallikalvoa. Nämä kalvokerrokset on yhdistetty vierekkäisiksi nauhoiksi peittämään koko tulostusalue; lasketun materiaalin koko on suurempi kuin lopputuotteen, koska vähennysprosessi luo lopullisen puhtaan muodon. CNC-koneistusta käytetään laitteen ulko- ja sisämuotojen koneistamiseen, minkä tuloksena laitteen ja kanavien pinnan viimeistely vastaa valittua työkalua ja CNC-prosessiparametreja (tässä esimerkissä noin 1,6 µm Ra). Laitteen valmistusprosessissa käytetään jatkuvia, jatkuvia ultraäänimateriaalin ruiskutus- ja työstösyklejä sen varmistamiseksi, että mittatarkkuus säilyy ja että valmis osa täyttää CNC-hienojyrsinnän tarkkuustason. Tässä laitteessa käytetyn kanavan leveys on riittävän pieni, jotta kalvomateriaali ei "painu" nestekanavaan, joten kanavalla on neliön muotoinen poikkileikkaus. Kalvomateriaalin mahdolliset raot ja UAM-prosessin parametrit määritti kokeellisesti valmistuskumppani (Fabrisonic LLC, USA).
Tutkimukset ovat osoittaneet, että UAM-yhdisteen rajapinnalla 46, 47 alkuaineiden diffuusio on vähäistä ilman lisälämpökäsittelyä, joten tässä työssä käytetyissä laitteissa Cu-110-kerros pysyy erilaisena kuin Al 6061 -kerros ja muuttuu dramaattisesti.
Asenna esikalibroitu vastapaineensäädin (BPR) 250 psi:n (1724 kPa) paineella reaktorin alavirtaan ja pumppaa vettä reaktorin läpi nopeudella 0,1–1 ml min-1. Reaktorin painetta seurattiin järjestelmään sisäänrakennetulla FlowSyn-paineanturilla sen varmistamiseksi, että järjestelmä pystyi ylläpitämään vakiopaineen. Virtausreaktorin mahdollisia lämpötilagradientteja testattiin etsimällä eroja reaktoriin sisäänrakennettujen termoelementtien ja FlowSyn-sirun lämmityslevyyn sisäänrakennettujen termoelementtien välillä. Tämä saavutetaan muuttamalla ohjelmoitua lämmityslevyn lämpötilaa 100 ja 150 °C:n välillä 25 °C:n välein ja seuraamalla ohjelmoitujen ja tallennettujen lämpötilojen välisiä eroja. Tämä saavutettiin käyttämällä tc-08-dataloggeria (PicoTech, Cambridge, Iso-Britannia) ja siihen liittyvää PicoLog-ohjelmistoa.
Fenyyliasetyleenin ja jodietaanin sykloadditioreaktion olosuhteet on optimoitu (kaavio 1 - Fenyyliasetyleenin ja jodietaanin sykloadditio, kaavio 1 - Fenyyliasetyleenin ja jodietaanin sykloadditio). Tämä optimointi suoritettiin käyttämällä täydellistä faktoriaalista koesuunnittelua (DOE) käyttäen muuttujina lämpötilaa ja viipymäaikaa ja kiinnittämällä alkyyni:atsidisuhde arvoon 1:2.
Valmistettiin erilliset natriumatsidiliuokset (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodietaaniliuokset (0,25 M, DMF) ja fenyyliasetyleeniliuokset (0,125 M, DMF). Kummastakin liuoksesta sekoitettiin 1,5 ml:n näyte ja pumpattiin reaktorin läpi halutulla virtausnopeudella ja lämpötilassa. Mallin vaste otettiin triatsolituotteen piikin pinta-alan suhteena lähtöaineena käytettyyn fenyyliasetyleeniin, ja se määritettiin korkean suorituskyvyn nestekromatografialla (HPLC). Analyysin johdonmukaisuuden varmistamiseksi kaikki reaktiot tehtiin heti reaktioseoksen poistuttua reaktorista. Optimointia varten valitut parametrialueet on esitetty taulukossa 2.
Kaikki näytteet analysoitiin Chromaster HPLC -järjestelmällä (VWR, PA, USA), joka koostui kvaternäärisestä pumpusta, kolonniuunista, muuttuvan aallonpituuden UV-detektorista ja automaattisesta näytteenottimesta. Kolonni oli Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, 5 µm hiukkaskoko, pidettiin 40 °C:ssa. Liuotin oli isokraattinen metanoli:vesi 50:50, virtausnopeudella 1,5 ml·min-1. Injektiotilavuus oli 5 μl ja detektorin aallonpituus oli 254 nm. DOE-näytteen piikin pinta-ala (%) laskettiin vain jäännösalkyyni- ja triatsolituotteiden piikkien pinta-aloista. Lähtöaineen lisääminen mahdollistaa vastaavien piikkien tunnistamisen.
Reaktorianalyysin tulosten yhdistäminen MODDE DOE -ohjelmistoon (Umetrics, Malmö, Ruotsi) mahdollisti tulosten perusteellisen trendianalyysin ja optimaalisten reaktio-olosuhteiden määrittämisen tälle sykloadditiolle. Sisäänrakennetun optimoijan suorittaminen ja kaikkien tärkeiden mallitermien valitseminen luo joukon reaktio-olosuhteita, jotka on suunniteltu maksimoimaan tuotteen piikkipinta-ala ja samalla pienentämään asetyleeniraaka-aineen piikkipinta-alaa.
Kuparipinnan hapetus katalyyttisessä reaktiokammiossa saatiin aikaan käyttämällä vetyperoksidiliuosta (36 %), joka virtasi reaktiokammion läpi (virtausnopeus = 0,4 ml min-1, viipymäaika = 2,5 min) ennen kunkin triatsoliyhdisteen synteesiä. kirjasto.
Kun optimaaliset olosuhteet oli määritetty, niitä sovellettiin useisiin asetyleeni- ja halogeenialkaanijohdannaisiin pienen synteesikirjaston kokoamiseksi, mikä mahdollisti näiden olosuhteiden soveltamisen laajemmalle joukolle potentiaalisia reagensseja (kuva 1). 2).
Valmistele erilliset liuokset natriumatsidista (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkaaneista (0,25 M, DMF) ja alkyyneistä (0,125 M, DMF). Kummastakin liuoksesta sekoitettiin 3 ml:n näytteet ja pumpattiin reaktorin läpi nopeudella 75 µl/min ja 150 °C:n lämpötilassa. Koko tilavuus kerättiin injektiopulloon ja laimennettiin 10 ml:lla etyyliasetaattia. Näyteliuos pestiin 3 x 10 ml:lla vettä. Vesikerrokset yhdistettiin ja uutettiin 10 ml:lla etyyliasetaattia, sitten orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 3 x 10 ml:lla suolaliuosta, kuivattiin MgSO4:lla ja suodatettiin, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjiössä. Näytteet puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla käyttäen etyyliasetaattia ennen analyysiä HPLC:n, 1H NMR:n, 13C NMR:n ja korkean erotuskyvyn massaspektrometrian (HR-MS) yhdistelmällä.
Kaikki spektrit saatiin Thermofischer Precision Orbitrap -massaspektrometrillä, jossa ionisaatiolähteenä oli ESI. Kaikki näytteet valmistettiin käyttämällä asetonitriiliä liuottimena.
TLC-analyysi tehtiin piidioksidilevyillä, joissa oli alumiinisubstraatti. Levyt visualisoitiin UV-valolla (254 nm) tai vanilliinivärjäyksellä ja kuumentamalla.
Kaikki näytteet analysoitiin VWR Chromaster -järjestelmällä (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Iso-Britannia), joka oli varustettu automaattisella näytteenottajalla, binääripumpulla, kolonniuunilla ja yksiaallonpituusdetektorilla. Käytettiin ACE Equivalence 5 C18 -kolonnia (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotlanti).
Injektiot (5 µl) tehtiin suoraan laimennetusta raakareaktioseoksesta (laimennus 1:10) ja analysoitiin vesi:metanolilla (50:50 tai 70:30), lukuun ottamatta joitakin näytteitä, joissa käytettiin 70:30-liuotinjärjestelmää (merkitty tähtinumerolla) virtausnopeudella 1,5 ml/min. Kolonni pidettiin 40 °C:ssa. Detektorin aallonpituus on 254 nm.
Näytteen prosentuaalinen piikin pinta-ala laskettiin jäännösalkyynin, pelkästään triatsolituotteen, piikin pinta-alasta, ja lähtöaineen lisääminen mahdollisti vastaavien piikkien tunnistamisen.
Kaikki näytteet analysoitiin Thermo iCAP 6000 ICP-OES -laitteella. Kaikki kalibrointistandardit valmistettiin käyttämällä 1000 ppm Cu-standardiliuosta 2 % typpihapossa (SPEX Certi Prep). Kaikki standardit valmistettiin liuokseen, jossa oli 5 % DMF:ää ja 2 % HNO3:a, ja kaikki näytteet laimennettiin 20-kertaisesti DMF-HNO3-näyteliuoksella.
UAM käyttää ultraäänimetallihitsausta menetelmänä metallikalvon liittämiseen lopullisen kokoonpanon luomiseksi. Ultraäänimetallihitsauksessa käytetään värähtelevää metallityökalua (jota kutsutaan torveksi tai ultraäänisarveksi) paineen kohdistamiseksi liimattavaan/aiemmin tiivistettyyn kalvoon/aiemmin tiivistettyyn kerrokseen värähtelemällä materiaalia. Jatkuvassa käytössä äänipää on sylinterimäinen ja vierii materiaalin pinnan yli liimaamalla koko alueen. Kun painetta ja värähtelyä kohdistetaan, materiaalin pinnalla olevat oksidit voivat halkeilla. Jatkuva paine ja värähtely voivat johtaa materiaalin karheuden tuhoutumiseen 36. Läheinen kosketus paikalliseen lämpöön ja paineeseen johtaa sitten kiinteän faasin sitoutumiseen materiaalien rajapintoihin; se voi myös edistää koheesiota muuttamalla pintaenergiaa 48. Liimausmekanismin luonne ratkaisee monia ongelmia, jotka liittyvät muuttuvaan sulamislämpötilaan ja korkean lämpötilan vaikutuksiin, joita mainitaan muissa lisäaineiden valmistustekniikoissa. Tämä mahdollistaa useiden eri materiaalien kerrosten suoran liittämisen (eli ilman pinnanmuokkausta, täyteaineita tai liimoja) yhdeksi tiivistetyksi rakenteeksi.
Toinen CAM-tekniikan suotuisa tekijä on metallimateriaaleissa havaittu korkea plastisen virtauksen aste jopa matalissa lämpötiloissa, eli selvästi metallisten materiaalien sulamispisteen alapuolella. Ultraäänivärähtelyjen ja paineen yhdistelmä aiheuttaa korkean paikallisen raerajan migraation ja uudelleenkiteytymisen ilman merkittävää lämpötilan nousua, joka perinteisesti liittyy bulkkimateriaaleihin. Lopullisen kokoonpanon luomisen aikana tätä ilmiötä voidaan käyttää aktiivisten ja passiivisten komponenttien upottamiseen metallikalvokerrosten väliin kerros kerrokselta. Elementtejä, kuten optista kuitua 49, vahviketta 46, elektroniikkaa 50 ja termoelementtejä (tämä työ), on onnistuneesti integroitu UAM-rakenteisiin aktiivisten ja passiivisten komposiittikokoonpanojen luomiseksi.
Tässä työssä käytettiin sekä erilaisia ​​materiaalien sitoutumiskykyjä että UAM-interkalaatiokykyjä ihanteellisen mikroreaktorin luomiseksi katalyyttiseen lämpötilan säätöön.
Verrattuna palladiumiin (Pd) ja muihin yleisesti käytettyihin metallikatalyytteihin, Cu-katalyysillä on useita etuja: (i) Taloudellisesti Cu on halvempaa kuin monet muut katalyysissä käytettävät metallit ja on siksi houkutteleva vaihtoehto kemianteollisuudelle (ii) Cu-katalysoitujen ristiinkytkentäreaktioiden valikoima laajenee ja näyttää olevan jossain määrin täydentävä Pd51-, 52- ja 53-pohjaisille menetelmille (iii) Cu-katalysoidut reaktiot toimivat hyvin ilman muita ligandeja. Nämä ligandit ovat usein rakenteellisesti yksinkertaisia ​​ja edullisia. haluttaessa, kun taas Pd-kemiassa käytetyt reaktiot ovat usein monimutkaisia, kalliita ja ilmaherkkiä (iv) Cu, joka tunnetaan erityisesti kyvystään sitoa alkyynejä synteesissä, kuten Sonogashiran bimetallikatalysoitu kytkentä ja sykloadditio atsidien kanssa (klikkauskemia) (v) Cu voi myös edistää joidenkin nukleofiilien arylaatiota Ullmann-tyyppisissä reaktioissa.
Viime aikoina on osoitettu esimerkkejä kaikkien näiden reaktioiden heterogenisaatiosta Cu(0):n läsnä ollessa. Tämä johtuu suurelta osin lääketeollisuudesta ja kasvavasta keskittymisestä metallikatalyyttien talteenottoon ja uudelleenkäyttöön55,56.
Huisgenin 1960-luvulla ensimmäisen kerran ehdottama asetyleenin ja atsidin välinen 1,3-dipolaarinen sykloadditioreaktio 1,2,3-triatsoliksi57 katsotaan synergistiseksi demonstraatioreaktioksi. Tuloksena olevat 1,2,3-triatsolifragmentit ovat erityisen kiinnostavia farmakoforeina lääkekehityksessä niiden biologisten sovellusten ja käytön erilaisissa terapeuttisissa aineissa vuoksi58.
Tämä reaktio sai uutta huomiota, kun Sharpless ja muut esittelivät "klikkauskemian" käsitteen59. Termiä "klikkauskemia" käytetään kuvaamaan vankkaa ja selektiivistä reaktiosarjaa uusien yhdisteiden ja kombinatoristen kirjastojen nopeaan synteesiin käyttämällä heteroatomisidosta (CXC)60. Näiden reaktioiden synteettinen vetovoima johtuu niihin liittyvistä korkeista saannoista. Olosuhteet ovat yksinkertaiset, hapen- ja vedenkestävyys ja tuotteiden erotus on yksinkertaista61.
Klassinen 1,3-dipoli-Huisgenin sykloadditio ei kuulu "klikkauskemian" kategoriaan. Medal ja Sharpless osoittivat kuitenkin, että tämä atsidi-alkyyni-kytkentätapahtuma tapahtuu 107–108 Cu(I):n läsnä ollessa verrattuna merkittävään ei-katalyyttisen 1,3-dipolaarisen sykloaddition nopeuden kiihtymiseen 62,63. Tämä edistynyt reaktiomekanismi ei vaadi suojaryhmiä tai ankaria reaktio-olosuhteita ja tarjoaa lähes täydellisen muuntumisen ja selektiivisyyden 1,4-disubstituoiduiksi 1,2,3-triatsoleiksi (anti-1,2,3-triatsolit) ajan myötä (kuva 3).
Perinteisten ja kuparilla katalysoitujen Huisgen-sykloadditioiden isometriset tulokset. Cu(I)-katalysoidut Huisgen-sykloadditiot tuottavat vain 1,4-disubstituoituja 1,2,3-triatsoleja, kun taas termisesti indusoidut Huisgen-sykloadditiot tuottavat tyypillisesti 1,4- ja 1,5-triatsoleille atsolistereoisomeerien 1:1-seoksen.
Useimmat protokollat ​​sisältävät stabiilien Cu(II)-lähteiden pelkistyksen, kuten CuSO4:n tai Cu(II)/Cu(0)-yhdisteen pelkistyksen yhdessä natriumsuolojen kanssa. Verrattuna muihin metallikatalysoituihin reaktioihin, Cu(I):n käytöllä on tärkeimmät edut, koska se on edullinen ja helppo käsitellä.
Worrellin ym. 65 kineettiset ja isotooppitutkimukset ovat osoittaneet, että terminaalisten alkyynien tapauksessa kaksi ekvivalenttia kuparia osallistuu kunkin molekyylin reaktiivisuuden aktivoimiseen atsidin suhteen. Ehdotettu mekanismi etenee kuusijäsenisen kuparimetallirenkaan kautta, joka muodostuu atsidin koordinaatiosta σ-sidoksella sitoutuneeseen kupariasetylidiin, jossa π-sidoksella sitoutunut kupari toimii stabiilina donorligandina. Kuparitriatsolyylijohdannaisia ​​muodostuu renkaan supistumisen seurauksena, jota seuraa protonin hajoaminen triatsolituotteiden muodostamiseksi ja katalyyttisen syklin sulkemiseksi.
Vaikka virtauskemian laitteiden edut on dokumentoitu hyvin, on haluttu integroida analyyttisiä työkaluja näihin järjestelmiin reaaliaikaista prosessinvalvontaa varten in situ66,67. UAM on osoittautunut sopivaksi menetelmäksi erittäin monimutkaisten 3D-virtausreaktoreiden suunnitteluun ja valmistukseen katalyyttisesti aktiivisista, lämpöä johtavista materiaaleista, joihin on upotettu suoraan anturielementtejä (kuva 4).
Ultraäänimenetelmällä (UAM) valmistettu alumiini-kuparivirtausreaktori, jossa on monimutkainen sisäinen kanavarakenne, sisäänrakennetut termoelementit ja katalyyttinen reaktiokammio. Sisäisten nestereittien visualisoimiseksi on esitetty myös stereolitografialla valmistettu läpinäkyvä prototyyppi.
Jotta reaktorit olisivat varmasti sopivia tulevaisuuden orgaanisiin reaktioihin, liuottimet on lämmitettävä turvallisesti kiehumispisteensä yläpuolelle; ne testataan paineessa ja lämpötilassa. Painekokeiden mukaan järjestelmän paine pysyy vakaana ja vakiona myös korotetussa paineessa (1,7 MPa). Hydrostaattiset testit suoritettiin huoneenlämmössä käyttäen vettä nesteenä.
Sisäänrakennetun (kuva 1) termoelementin kytkeminen lämpötilatietojen tallentimeen osoitti, että termoelementin lämpötila oli 6 °C (± 1 °C) FlowSyn-järjestelmään ohjelmoidun lämpötilan alapuolella. Tyypillisesti 10 °C:n lämpötilan nousu kaksinkertaistaa reaktionopeuden, joten jo muutaman asteen lämpötilaero voi muuttaa reaktionopeutta merkittävästi. Tämä ero johtuu lämpötilahäviöstä koko höyrystyskammiossa valmistusprosessissa käytettyjen materiaalien korkean lämpödiffusiivisuuden vuoksi. Tämä lämpötilan muutos on vakio, ja se voidaan siksi ottaa huomioon laitteistoa asennettaessa sen varmistamiseksi, että tarkat lämpötilat saavutetaan ja mitataan reaktion aikana. Näin ollen tämä online-valvontatyökalu helpottaa reaktiolämpötilan tarkkaa hallintaa ja edistää prosessin tarkempaa optimointia ja optimaalisten olosuhteiden kehittämistä. Näitä antureita voidaan käyttää myös eksotermisten reaktioiden havaitsemiseen ja ryöstäytyneiden reaktioiden estämiseen suurissa järjestelmissä.
Tässä artikkelissa esitelty reaktori on ensimmäinen esimerkki UAM-teknologian soveltamisesta kemiallisten reaktorien valmistukseen ja se ratkaisee useita merkittäviä rajoituksia, joita tällä hetkellä liittyy näiden laitteiden AM/3D-tulostukseen, kuten: (i) Kuparin tai alumiiniseosten prosessointiin liittyvien havaittujen ongelmien ratkaiseminen (ii) parannettu sisäisen kanavan resoluutio verrattuna jauhepetisulatusmenetelmiin (PBF), kuten selektiiviseen lasersulatukseen (SLM)25,69 Huono materiaalivirtaus ja karkea pintarakenne26 (iii) alhaisempi käsittelylämpötila, mikä helpottaa antureiden suoraa kytkemistä, mikä ei ole mahdollista jauhepetisulatustekniikassa, (v) polymeeripohjaisten komponenttien heikkojen mekaanisten ominaisuuksien ja herkkyyden ratkaiseminen useille yleisille orgaanisille liuottimille17,19.
Reaktorin toimivuutta osoitettiin sarjalla kuparikatalysoituja alkinatsidisykloadditioreaktioita jatkuvatoimisessa virtauksessa (kuva 2). Kuvassa 4 esitetty ultraäänellä painettu kuparireaktori integroitiin kaupalliseen virtausjärjestelmään ja sitä käytettiin syntetisoimaan atsidikirjasto, joka sisälsi erilaisia ​​1,4-disubstituoituja 1,2,3-triatsoleja, käyttämällä asetyleenin ja alkyyliryhmähalogenidien lämpötilakontrolloitua reaktiota natriumkloridin läsnä ollessa (kuva 3). Jatkuvan virtauksen menetelmän käyttö vähentää panosprosesseissa mahdollisesti ilmeneviä turvallisuusongelmia, koska tämä reaktio tuottaa erittäin reaktiivisia ja vaarallisia atsidivälituotteita [317], [318]. Aluksi reaktio optimoitiin fenyyliasetyleenin ja jodietaanin sykloadditiolle (kaavio 1 – Fenyyliasetyleenin ja jodietaanin sykloadditio) (katso kuva 5).
(Ylävasen) Kaaviokuva 3DP-reaktorin liittämiseen virtausjärjestelmään (yläoikea), joka on saatu Huisgen 57 -sykloadditiokaavion optimoidusta (alempi) kaaviosta fenyyliasetyleenin ja jodietaanin välillä optimointia varten ja joka näyttää reaktion optimoidut konversionopeusparametrit.
Kontrolloimalla reagoivien aineiden viipymäaikaa reaktorin katalyyttisessä osassa ja seuraamalla reaktiolämpötilaa tarkasti suoraan integroidulla termoelementtianturilla, reaktio-olosuhteet voidaan optimoida nopeasti ja tarkasti minimaalisella aika- ja materiaalimäärällä. Nopeasti havaittiin, että korkein konversio saavutettiin käyttämällä 15 minuutin viipymäaikaa ja 150 °C:n reaktiolämpötilaa. MODDE-ohjelmiston kerroinkaaviosta voidaan nähdä, että sekä viipymäaika että reaktiolämpötila ovat mallin tärkeinä olosuhteina. Sisäänrakennetun optimoijan suorittaminen näillä valituilla olosuhteilla luo joukon reaktio-olosuhteita, jotka on suunniteltu maksimoimaan tuotteen piikkien pinta-alat samalla kun lähtöaineiden piikkien pinta-alat pienenevät. Tämä optimointi tuotti triatsolituotteen 53 %:n konversion, mikä vastasi täsmälleen mallin ennustetta 54 %.