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Avec Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 7 Livia Manzella1,21 Département de médecine clinique et expérimentale, Université de Catane, Catane, 95123, Italie ;2 Centre d'oncologie expérimentale et d'hématologie, AOU Policlinico « G.Rodolico – San Marco », Catane, 95123, Italie ;3 Oncologie médicale, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catane, 95123, Italie ;4 Génétique médicale, ARNAS Garibaldi, Catane, 95123, Italie ;5 Médecine Génétique, ASP, Syracuse, 96100, Italie ;6 Département des sciences biomédicales et biotechnologiques, Université de Catane, Génétique médicale, Catane, Italie, 95123 ;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italie Communications : Stefania Stella, tél +39 095 378 1946, e-mail [email protected] ;[email protected] Objectif : mutations germinales dans BRCA1 et BRCA2 et cancer du sein établi (BC), ovaire (OC) et autres associés à un risque à vie de cancer. Le test du gène BRCA est essentiel pour évaluer le risque individuel, ainsi que pour trouver des méthodes de prévention chez les porteurs sains et adapter les traitements chez les patients cancéreux. .Le but de notre étude était d'étudier l'incidence et la distribution des altérations pathogènes de la lignée germinale BRCA dans une cohorte de patients BC de l'est de la Sicile et d'évaluer leur association avec des traits BC spécifiques à l'aide d'un séquençage de nouvelle génération.La présence d'altérations était corrélée au grade de la tumeur et à l'indice de prolifération. Comparativement aux non-porteurs, les sujets porteurs de variants BRCA1 présentaient un grade tumoral et un indice de prolifération significativement plus élevés.
Le cancer du sein (BC) est la tumeur maligne la plus répandue dans le monde et le cancer le plus meurtrier chez les femmes.1 Les caractéristiques biologiques qui déterminent le pronostic et le comportement clinique du BC ont été largement étudiées et partiellement élucidées au fil du temps. En fait, plusieurs marqueurs de substitution sont actuellement utilisés pour classer le BC en différents sous-types moléculaires. ).2 La combinaison de ces variables a permis d'identifier les catégories de BC suivantes : 1) Les tumeurs luminales, montrant l'expression de ER et/ou PgR, représentaient 75 % des BC. Ces tumeurs ont ensuite été divisées en Luminal A, lorsque Ki-67 était inférieur à 20 % et HER2 négatif, et Luminal B, lorsque Ki-67 était égal ou supérieur à 20 % et en présence d'amplification HER2, quel que soit l'indice de prolifération ;2) les tumeurs HER2+ qui sont ER et PgR négatives mais qui présentent une amplification HER2. Ce groupe représente 10 % de toutes les tumeurs du sein ;3) Le cancer du sein triple négatif (TNBC), qui ne montre pas d'expression de ER et de PgR et d'amplification de HER2, représente environ 15 % des cancers du sein.2-4
Parmi ces sous-types de BC, le grade de la tumeur et l'indice de prolifération représentent des biomarqueurs transversaux qui sont directement et indépendamment associés à l'agressivité et au pronostic de la tumeur.5,6
En plus des caractéristiques biologiques susmentionnées, le rôle des altérations génétiques héréditaires conduisant au développement du CS est devenu de plus en plus important au cours des dernières années.7 Environ 1 tumeur du sein sur 10 est héritée en raison d'altérations de la lignée germinale dans des gènes spécifiques.8 Deux grandes études épidémiologiques impliquant plus de 180 000 femmes ont récemment identifié un groupe de huit gènes (c. Parmi ces gènes, BRCA1 et BRCA2 (ci-après dénommés BRCA1/2) ont montré la plus forte corrélation avec le développement de tumeurs mammaires.9-12 En fait, les mutations germinales BRCA1/2 augmentent significativement le risque à vie de BC ainsi que d'autres tumeurs malignes, notamment ovariennes, prostatiques, pancréatiques, colorectales et mélanomes. 1 variant pathogène (PV) et 69 % chez les femmes avec un BRCA2 PV.14
Notamment, une publication récente suggère que le risque de BC dépend du type de PV. En fait, par rapport aux variants tronquants pathogènes, les variants faux-sens flagrants, en particulier dans le gène BRCA1, sont associés à un risque réduit de BC, en particulier chez les femmes âgées.15
La présence de BRCA1 ou BRCA2 PV était associée à différentes caractéristiques biologiques et clinicopathologiques.16,17 Les BC associés à BRCA1 ont tendance à être cliniquement agressifs, peu différenciés et hautement prolifératifs. Ces tumeurs sont généralement triple négatives et apparaissent à un âge précoce. adultes.16-18 Notamment, les mutations de BRCA1 et BRCA2 augmentent la sensibilité à des traitements spécifiques, y compris les sels de platine et les médicaments ciblés tels que les inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi).19,20
Au cours des dernières années, la mise en œuvre du séquençage de nouvelle génération (NGS) dans la pratique clinique a permis à un nombre croissant de patients atteints de Colombie-Britannique de subir des tests moléculaires pour les syndromes de susceptibilité au cancer, y compris BRCA1/2.21 Parallèlement, des définitions basées sur des critères précis concernant les antécédents familiaux, les caractéristiques démographiques et clinicopathologiques pour mieux identifier les personnes dignes d'un test BRCA1/2.22,23 Dans ce contexte, les preuves s'accumulent sur le dépistage BRCA1/2 dans des populations spécifiques, mettant en évidence des différences entre les régions géographiques.24 –27 Bien qu'il existe des rapports sur la cohorte BC dans l'ouest de la Sicile, moins de données sont disponibles sur le dépistage BRCA1/2 dans la population de l'est de la Sicile.28,29
Nous décrivons ici les résultats du dépistage de la lignée germinale BRCA1/2 chez les patients BC de l'est de la Sicile, corrélant davantage la présence de mutations BRCA1 ou BRCA2 avec les principales caractéristiques clinicopathologiques de ces tumeurs.
Une étude rétrospective a été réalisée au « Centre d'oncologie et d'hématologie expérimentales » de l'hôpital Policlinico. Rodolico - San Marco à Catane. De janvier 2017 à mars 2021, un total de 455 patients atteints de cancer du sein et de l'ovaire, de mélanome, du pancréas ou de la prostate ont été référés à notre laboratoire de diagnostic moléculaire pour le test génétique BRCA/2. Cette étude a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit avant l'analyse moléculaire.
Les caractéristiques histologiques et biologiques (ER, PgR, statut HER2, Ki-67 et grade) du CB ont été évaluées sur des échantillons de biopsie ou chirurgicaux, en ne considérant que les composants tumoraux agressifs. Sur la base de ces caractéristiques, les CB ont été classés comme suit : luminal A (ER+ et/ou PgR+, HER2-, Ki-67<20 %), luminal B (ER+ et/ou PgR+, HER2-, Ki-67≥20 %), luminal B-HER2 + (ER et/ou PgR+, HER2+), HER2+ (ER et PgR-, HER2+) ou triple négatif (ER et PgR-, HER2-).
Avant d'évaluer le statut des mutations BRCA1 et BRCA2, une équipe multidisciplinaire comprenant un oncologue, un généticien et un psychologue a mené une consultation de génétique tumorale pour chaque patient afin de déterminer la présence de BRCA1 et/ou BRCA1.ou les personnes présentant un risque élevé de PV dans le gène BRCA2. La sélection des patients a été effectuée conformément aux directives de la Société italienne d'oncologie médicale (AIOM) et aux recommandations siciliennes locales.30,31 Ces critères comprennent : (i) les antécédents familiaux de variantes pathogènes connues dans les gènes de susceptibilité (par exemple, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN) ;(ii) hommes avec BC;(iii) ceux avec BC et OC;(iv) femmes avec BC <36 ans, TNBC <60 ans, ou BC bilatérale <50 ans ;(v) antécédents médicaux personnels de BC < 50 ans et au moins un parent au premier degré : (a) BC < 50 ans ;(b) CO non mucineux et non borderline de tout âge ;(c) CB bilatérale ;(d) mâle BC;(e) cancer du pancréas;(f) cancer de la prostate;(vi) deux ou plus Antécédents personnels de BC > 50 ans et antécédents familiaux de BC, OC ou cancer du pancréas pour les parents qui sont parents au premier degré entre eux (y compris les parents avec lesquels elle est parente au premier degré) ;(vii) Antécédents personnels de CO et au moins un parent au premier degré : (a) BC <50 ans ;(b) CNO ;(c) CB bilatérale ;(d) mâle BC;(vii) femme avec OC séreux de haut grade.
Un échantillon de sang périphérique de 20 ml a été prélevé sur chaque patient et collecté dans des tubes EDTA (BD Biosciences). L'ADN génomique a été isolé à partir d'échantillons de sang total de 0,7 ml à l'aide du kit d'isolement QIAsymphony DSP DNA Midi (QIAGEN, Hilden, Italie) conformément aux instructions du fabricant et passé à travers un fluoromètre Qubit® 3.0 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). Effectuer la quantification.L'enrichissement des cibles et la préparation de la bibliothèque sont effectués par Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, prêt à être chargé dans le kit Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 pour la préparation automatisée de la bibliothèque conformément aux instructions du fabricant. 10 ng) a été ajouté aux plaques à code-barres pour la préparation de la bibliothèque et tous les réactifs et consommables ont été chargés sur l'instrument Ion Chef™. La préparation automatisée de la bibliothèque et le regroupement de la bibliothèque d'échantillons à code-barres ont ensuite été effectués sur l'instrument Ion Chef™. sur l'instrument Ion Chef™. Le séquençage a été effectué à l'aide d'un instrument Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) à l'aide d'une puce Ion 510 (Thermo Fisher Scientific). L'analyse des données a été effectuée par Amplicon Suite (SmartSeq srl) et le logiciel Ion Reporter.
La nomenclature de toutes les variantes a suivi les directives actuelles du Human Genome Variation Consortium, disponible en ligne (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). D et UMD. La classification comprend cinq catégories de risque distinctes : bénigne (catégorie I), probablement bénigne (catégorie II), variant de signification incertaine (VUS, catégorie III), probablement pathogène (catégorie IV) et pathogène (catégorie V). VarSome a également analysé l'effet des mutations sur la structure et la fonction des protéines, un outil informatif avec accès à 30 bases de données.32
Pour attribuer une signification clinique potentielle à chaque VUS, les algorithmes de prédiction de protéines informatiques suivants ont été utilisés : MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) et Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). 1 et 2 ont été considérés comme de type sauvage.
Le séquençage Sanger a confirmé la présence de chaque variant pathogène. Brièvement, une paire d'amorces spécifiques a été conçue pour chaque variant détecté en utilisant les séquences de référence des gènes BRCA1 et BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 et NG_012772.3, NM_000059.3, respectivement). Par conséquent, une PCR ciblée a été réalisée suivie d'un séquençage Sanger.
Les patients testés négatifs pour le gène BRCA1/2 ont été testés par amplification de sonde multiplex dépendante de la ligature (MLPA) selon les instructions du fabricant pour évaluer la présence de grands réarrangements génomiques (LGR). Brièvement, les échantillons d'ADN sont dénaturés et jusqu'à 60 sondes spécifiques aux gènes BRCA1 et BRCA2 sont utilisées, chacune détectant une séquence d'ADN spécifique d'environ 60 nucléotides de longueur. électrophorèse capillaire et par le logiciel Cofalyser.Net en conjonction avec les tableaux Cofalyser spécifiques aux lots appropriés (www.mrcholland.com).
Des variables clinicopathologiques sélectionnées (grade histologique et indice de prolifération Ki-67 %) ont été associées à la présence de BRCA1/2 PV, calculées à l'aide du logiciel Prism v. 8.4 à l'aide du test exact de Fisher en supposant que la valeur p < 0,05 est significative.
Entre janvier 2017 et mars 2021, 455 patients ont été dépistés pour les mutations germinales BRCA1/2. Des tests de mutation ont été effectués au Centre d'oncologie et d'hématologie expérimentales de l'hôpital Policlinico. Marco” total, 389 patients Il y avait un cancer du sein, 37 cancer de l'ovaire, 16 cancer du pancréas, 8 cancer de la prostate et 5 mélanome.La répartition des patients selon le type de cancer et les résultats d'analyse est présentée à la figure 1.
La figure 1 montre un organigramme montrant un aperçu de l'étude. Les patients atteints de tumeurs du sein, du mélanome, du pancréas, de la prostate ou de l'ovaire ont été testés pour des mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2.
Abréviations : PV, variant pathogène ;VUS, variante de signification incertaine ;WT, séquence BRCA1/2 de type sauvage.
Nous avons sélectivement concentré nos études sur des cohortes de cancer du sein. Les patientes avaient un âge médian de 49 ans (extrêmes 23-89) et étaient majoritairement des femmes (n = 376, soit 97 %).
Parmi ces sujets, 64 (17 %) avaient des mutations BRCA1/2 et étaient tous des femmes. Trente-cinq (9 %) avaient des PV et 29 (7,5 %) avaient des VUS. Dix-sept (48,6 %) des 35 variants pathogènes se sont produits dans BRCA1 et 18 (51,4 %) dans BRCA2, tandis que 5 VUS se sont produits dans BRCA1 (17,2 %) et 24 (82,8 %) dans BRCA2 (Figures 1 et 2).LGR n'était pas présent dans l'analyse MLPA.
Figure 2. Analyse des mutations BRCA1 et BRCA2 chez 389 patientes atteintes d'un cancer du sein. (A) Distribution des variants pathogènes (PV) (rouge), des variants de signification incertaine (VUS) (orange) et WT (bleu) chez 389 patientes atteintes d'un cancer du sein ;(B) 389 patientes atteintes d'un cancer du sein. Trente-cinq (9 %) présentaient des variantes pathogènes (PV) BRCA1/2. Parmi elles, 17 (48,6 %) étaient porteuses de BRCA1 PV (rouge foncé) et 18 (51,4 %) étaient porteuses de BRCA2 (rouge clair) ;(C) 29 (7,5 %) des 389 sujets portaient le VUS, 5 (17,2 %) les gènes BRCA1 (orange foncé) et 24 (82,8 %) les gènes BRCA2 (orange clair).
Abréviations : PV, variant pathogène ;VUS, variante de signification incertaine ;WT, séquence BRCA1/2 de type sauvage.
Nous avons ensuite étudié la prévalence des sous-types moléculaires BC chez les patients atteints de BRCA1/2 PV. 0,8 %) avaient une maladie HER2+ et 10 (58,8 %) avaient un TNBC. A (Figure 3). Aucune tumeur HER2 + n'était présente dans ce groupe. Ainsi, les mutations BRCA1 sont prévalentes chez les patients TNBC, alors que les altérations BRCA2 sont prédominantes chez les individus de la lumière B.
Figure 3 Prévalence des sous-types de cancer du sein chez les patientes présentant des variantes pathogènes de BRCA1 et BRCA2. Histogrammes montrant la distribution des PV BRCA1- (rouge foncé) et BRCA2- (rouge clair) parmi les sous-types moléculaires de patientes atteintes d'un cancer du sein.
Abréviations : PV, variant pathogène ;HER2+, récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain positif ;TNBC, cancer du sein triple négatif.
Par la suite, nous avons évalué le type et la localisation des gènes des PV BRCA1 et BRCA2. Dans le PV BRCA1, nous avons observé 7 variants nucléotidiques simples (SNV), 6 délétions, 3 duplications et 1 insertion. Une seule mutation (c.5522delG) représente une nouvelle découverte. ) dans l'exon 15 de BRCA1, entraînant la substitution de l'acide aminé leucine par la tyrosine au codon 1679, et en raison d'un décalage de cadre de traduction avec un codon d'arrêt alternatif prédit, conduit à une troncation prématurée de la protéine. Tous les autres changements sont détectés dans un seul cas.
Concernant BRCA2 PV, nous avons observé 6 délétions, 6 SNV et 2 duplications. Aucun des changements trouvés n'est nouveau. codent pour une protéine tronquée non fonctionnelle. La mutation c.8487+1G>A se produit dans la région intronique de l'intron 19 de BRCA2 (± 1,2) et affecte la séquence consensus d'épissage, entraînant un épissage altéré entraînant une protéine anormale ou absente. du gène BRCA2 et entraîne un décalage du cadre de traduction avec un codon stop alternatif prédit (p.S1951WfsTer). Notamment, comme indiqué précédemment, les deux altérations c.631G>A et c.7008-2A>T ont été détectées chez le même patient. 211, l'acide aminé isoleucine est un acide aminé aux propriétés très proches. %) étaient introniques.
Nous avons ensuite cartographié les mutations délétères BRCA1/2 dans les domaines fonctionnels et les régions de liaison aux protéines (Fig. 4). Dans le gène BRCA1, 50 % des PV étaient situés dans la région du cluster du cancer du sein (BCCR), tandis que 22 % des mutations étaient situées dans la région du cluster du cancer de l'ovaire (OCCR) (Fig. 4A). Dans le PV BRCA2, 35,7 % des variants étaient situés dans la région BCCR et 42,8 % des mutations étaient situés dans l'OCCR (Fig. 4B). Ensuite, nous avons évalué l'emplacement de PV dans les domaines protéiques BRCA1 et BRCA2. Pour la protéine BRCA1, nous avons trouvé trois PV dans les domaines de boucle et de bobine enroulée, et deux mutations dans le domaine BRCT (Fig. 4A). et les domaines de la tour (T) (figure 4B).
Figure 4 Représentation schématique des protéines BRCA1 et BRCA2 et localisation des variantes pathogènes. Cette figure montre la distribution des variantes pathogènes BRCA1 (A) et BRCA2 (B) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Les mutations exoniques sont représentées en bleu, tandis que les variantes introniques sont représentées en orange. La hauteur de la barre représente le nombre de cas. ), un domaine coiled-coil, un domaine cluster SQ/TQ (SCD) et un domaine C-terminal BRCA1 (BRCT).(B) La protéine BRCA2 contient huit répétitions BRC, un domaine de liaison à l'ADN avec un domaine hélicoïdal (Helical), trois plis de liaison oligonucléotide/oligosaccharide (OB), un domaine tour (T) et un NLS du côté C. ) sont affichés en bas.*Représente les mutations qui déterminent les codons d'arrêt.
Nous avons ensuite étudié les caractéristiques clinicopathologiques du BC qui pourraient être corrélées à la présence de BRCA1/2 PV. Des dossiers cliniques complets étaient disponibles pour 181 patients BRCA1/2 négatifs (non porteurs) et tous les porteurs (n = 35).
Nous avons calculé la distribution du Ki-67 sur la base de la médiane de notre cohorte (25 %, intervalle <10-90 %). Les sujets avec un Ki-67 < 25 % ont été définis comme "bas Ki-67", tandis que les individus avec des valeurs ≥ 25% ont été considérés comme "élevé Ki-67".
Figure 5 Corrélation du Ki-67 avec la distribution des grades chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avec et sans PV BRCA1 et BRCA2.(A) Boîte à moustaches montrant les valeurs médianes de Ki-67 chez 181 patientes CB non porteuses par rapport aux patientes PV BRCA1 (18) ou BRCA2 (17). Statut de mutation CA1 et BRCA2 (sujets WT, porteurs de PV BRCA1 et BRCA2).
De même, nous avons examiné si le grade de la tumeur était corrélé à la présence de BRCA1/2 PV. Étant donné que G1 BC était absent dans notre population, nous avons divisé les patients en deux groupes (G2 ou G3). Conformément aux résultats du Ki-67, l'analyse a révélé une corrélation statistiquement significative entre le grade de la tumeur et la mutation BRCA1, avec une proportion plus élevée de tumeurs G3 chez les porteurs de BRCA1 par rapport aux non-porteurs (p<0,005) (Figure 5B).
Les progrès de la technologie de séquençage de l'ADN ont permis des avancées sans précédent dans les tests génétiques BRCA1/2, avec des implications cruciales pour les patients ayant des antécédents familiaux de cancer. % à 37 %, montrant une grande variabilité intra-pays.38,39 Avec une population de près de 5 millions d'habitants, la Sicile est la cinquième plus grande région d'Italie en termes de nombre d'habitants.
Notre étude est l'un des premiers rapports sur l'incidence de BRCA1/2 PV chez les patients atteints de BC dans l'est de la Sicile.28 Nous avons concentré notre analyse sur le BC, car il s'agit de loin de la maladie la plus courante dans notre cohorte.
Lors du test de 389 patients BC, 9 % étaient porteurs de BRCA1/2 PV, répartis uniformément entre BRCA1 et BRCA2. Ces résultats sont cohérents avec ceux précédemment rapportés dans la population italienne.28 Fait intéressant, 3 % (13/389) de notre cohorte étaient des hommes. PV, ils étaient donc candidats à une analyse moléculaire plus approfondie pour exclure la présence de mutations moins courantes telles que PALB2, RAD51C et D, entre autres. Des variantes de signification incertaine ont été récupérées chez 7 % des sujets chez lesquels BRCA2 VUS était évident.
Lorsque nous avons analysé la distribution des sous-types moléculaires BC chez les femmes mutantes BRCA1/2, nous avons confirmé les associations connues entre TNBC et BRCA1 PV (58,8 %) et entre luminal B BC et BRCA2 PV (55,6 %).16,43
Nous nous concentrons ensuite sur le type et l'emplacement du PV BRCA1/2. Dans notre cohorte, le PV BRCA1 le plus courant était c.5035_5039delCTAAT. Bien qu'Incorvaia et al.n'ont pas décrit cette variante dans leur cohorte sicilienne, d'autres auteurs l'ont signalé comme une lignée germinale BRCA1 PV.34 Plusieurs BRCA1 PV ont été trouvés dans notre cohorte - par exemple c.181T>G, c.514del, c.3253dupA et c.5266dupC - qui ont été observés en Sicile.28 Parmi celles-ci, deux mutations fondatrices de BRCA1 (c.181T>G et c.5266dupC) chez les juifs ashkénazes d'Europe orientale et centrale (Pologne, tchèque), slovènes, autrichiens, hongrois, biélorusses et allemands), 44,45 et, aux États-Unis et en Argentine, a récemment été défini comme une «variante germinale récurrente» chez des patientes italiennes atteintes de BC et OC.trouvé la variante c.3253dupA dans certaines familles à Catane.28 Les PV BRCA2 les plus représentatifs sont c.428dup, c.5851_5854delAGTT et la variante intronique c.8487+1G>A, qui ont été rapportés plus en détail 28 chez un patient à Palerme avec c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV a été observé dans les ménages du nord-ouest de la Sicile, principalement dans les régions de Trapani et de Palerme, alors que c.5851_5854delAGTT PV a été observé dans les ménages du nord-ouest de la Sicile. La variante 8487+1G>A était plus fréquente chez les sujets de Messine, Palerme et Caltanissetta.28 Rebbeck et al.décrit précédemment l'altération c.5851_5854delAGTT en Colombie.37 Un autre BRCA2 PV, c.631+1G>A, a été trouvé chez des patients BC et OC de Sicile (Agrigente, Syracuse et Raguse).28 s, comme indiqué précédemment comme ça.34,46 Ces mutations ubles BRCA2 sont en effet fréquemment observées dans la région italienne et se sont avérées introduire des codons d'arrêt prématurés, affectant l'épissage de l'ARN messager et provoquant l'échec de la protéine BRCA2.47,48
Nous avons également cartographié les PV BRCA1 et BRCA2 dans les régions putatives OCCR et BCCR des domaines protéiques et des gènes. Ces régions ont été décrites par Rebbeck et al.Cependant, les preuves concernant l'association entre la localisation des variantes germinales et le risque de cancer du sein ou de l'ovaire restent controversées.28,50-52 Mutations CA1/2. Du point de vue du domaine protéique, les PV BRCA1 sont distribués le long de la protéine entière et les altérations BRCA2 se trouvent préférentiellement dans le domaine de répétition BRC.
Enfin, nous avons corrélé les caractéristiques clinicopathologiques BC avec BRCA1/2 PV. En raison du nombre limité de patients inclus, nous n'avons trouvé qu'une corrélation significative entre le Ki-67 et le grade de la tumeur. population de patients ayant subi une mutation 1/2, qui a une valeur médiane de Ki-67 de 25 %. -67 et grades et la présence de BRCA1 PV. En fait, les tumeurs liées à BRCA1 sont typiques de TNBC et présentent des caractéristiques plus agressives.16,17
En conclusion, cette étude fournit un rapport sur le statut mutationnel de BRCA1/2 dans une cohorte de BC de l'est de la Sicile. Dans l'ensemble, nos résultats sont cohérents avec les preuves préexistantes, à la fois en termes de prévalence des mutations et de caractéristiques clinicopathologiques en BC. sujets à risque accru de cancer en raison de mutations génétiques.
Nous avons confirmé que les patients avaient signé un consentement éclairé pour divulguer leurs échantillons de tumeurs de manière anonyme à des fins de recherche. Tous les patients ont signé un consentement éclairé écrit conformément à la Déclaration d'Helsinki. Conformément à la politique de l'AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", cette étude a été exemptée d'examen éthique car l'analyse BRCA1/2 a été réalisée conformément à la pratique clinique et tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit. Les patients consentent également à l'utilisation de leurs données à des fins de recherche.
Nous remercions le Pr Paolo Vigneri pour son aide dans la prise en charge des patientes atteintes d'un cancer du sein comme demandé par le Comité d'Ethique.
Federica Martorana rapporte des honoraires de l'Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Les autres auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts dans ce travail.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020 : GLOBOCAN estime l'incidence et la mortalité de 36 cancers dans 185 pays à travers le monde.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660