Javascript is op it stuit útskeakele yn jo blêder. Guon funksjes fan dizze webside sille net wurkje as javascript is útskeakele.
Registrearje mei jo spesifike details en spesifike medisyn fan belang en wy sille oerienkomme mei de ynformaasje dy't jo leverje mei artikels yn ús wiidweidige database en jo prompt in PDF-kopy e-postearje.
Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L.
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 4 95123, Italy;2 Sintrum foar Eksperimintele Onkology en Hematology, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Itaalje;3 Medical Oncology, AOU Policlinico “G.Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Itaalje;4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Itaalje;5 Medicine Genetics, ASP, Syracuse, 96100, Itaalje;6 Department of Biomedical and Biotechnology Sciences, University of Catania, Medical Genetics, Catania, Itaalje, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Itaalje Communications: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, e-post [e-post beskerme];[email protected] Doel: Germline mutaasjes yn BRCA1 en BRCA2 en fêststelde boarstkanker (BC), ovary (OC) en oare ferbûn mei in libbensrisiko fan kanker. ogenic farianten yn Sisyljaanske famyljes, stúdzjes spesifyk rjochte populaasjes yn eastlik Sisylje ûntbrekke. It doel fan ús stúdzje wie om te ûndersiikjen de ynfal en ferdieling fan BRCA pathogenic germline feroarings yn in kohort fan BC pasjinten út eastlik Sisylje en te beoardieljen harren assosjaasje mei spesifike BC trekken mei help fan folgjende-generaasje sequencing mei altindexering, Over-generaasje sequencing en de correlation fan tumors ULT-index. 35 pasjinten (9%) hiene in BRCA-patogene fariant, 17 (49%) yn BRCA1 en 18 (51%) yn BRCA2.BRCA1-feroarings binne foarkommen yn trije-negative BC-pasjinten, wylst BRCA2-mutaasjes faker binne yn luminale BC-pasjinten. mutaasjestatus yn BC-pasjinten út eastlik Sisylje en befêstigje de rol fan NGS-analyze by it identifisearjen fan pasjinten mei erflike BC.Overall binne dizze gegevens yn oerienstimming mei eardere bewiis dy't BRCA-screening stypje foar goede previnsje en behanneling fan kanker yn mutaasjedragers.
Boarstkanker (BC) is de meast foarkommende maligniteit wrâldwiid en de deadlikste kanker by froulju.1 De biologyske skaaimerken dy't BC-prognose en klinysk gedrach bepale binne wiidweidich bestudearre en foar in part opheldere yn 'e rin fan' e tiid. Yn feite wurde ferskate surrogaatmarkers op it stuit brûkt om BC yn ferskate molekulêre subtypen te klassifisearjen. 2) amplification, proliferation index Ki-67 en tumor grade (G).2 De kombinaasje fan dizze fariabelen identifisearre de folgjende BC kategoryen: 1) Luminal tumors, showing ER en / of PgR ekspresje, goed foar 75% fan BCs. oanwêzigens fan HER2-amplifikaasje, nettsjinsteande proliferaasje-yndeks;2) HER2+-tumors dy't ER- en PgR-negatyf binne, mar HER2-amplifikaasje sjen litte. Dizze groep stiet foar 10% fan alle boarsttumors;3) Triple-negative boarstkanker (TNBC), dy't gjin ER- en PgR-ekspresje en HER2-amplifikaasje toant, ferantwurdet sawat 15% fan boarstkankers.2-4
Under dizze BC-subtypen fertsjintwurdigje tumorgraad en proliferaasje-yndeks cross-sectionele biomarkers dy't direkt en ûnôfhinklik ferbûn binne mei tumoragressiviteit en prognoaze.5,6
Neist de hjirboppe neamde biologyske skaaimerken is de rol fan erflike genetyske feroaringen dy't liede ta de ûntwikkeling fan BC yn 'e ôfrûne jierren hieltyd wichtiger wurden. 2, CHK2, PALB2, RAD51C, en RAD51D) primêr ferantwurdlik foar erflike BC.Under dizze genen, BRCA1 en BRCA2 (hjirnei oantsjutten as BRCA1/2) lieten de sterkste korrelaasje sjen mei de ûntwikkeling fan boarsttumoren. , pancreatic, colorectal, and melanoma.Fan leeftyd 13 oant 80 jier, de kumulative ynsidinsje fan BC is 72% yn froulju mei in BRCA1 pathogene fariant (PV) en 69% yn froulju mei in BRCA2 PV.14
Opmerklik, in resinte publikaasje suggerearret dat BC risiko hinget ôf fan it type PV.In feit, yn ferliking mei pathogene truncating farianten, glaring missense farianten, benammen yn de BRCA1 gen, binne ferbûn mei in redusearre risiko fan BC, benammen yn âldere froulju.15
De oanwêzigens fan BRCA1 of BRCA2 PV waard assosjearre mei ferskillende biologyske en clinicopathological features.16,17 BRCA1-assosjearre BCs tend to wêzen klinysk agressyf, min differinsjearre, en tige proliferative.These tumors binne meastal triple negatyf en hawwe in betide leeftyd fan begjin. s binne faker yn lumen B en komme meastentiids foar yn âldere folwoeksenen.16-18 Opmerklik, mutaasjes yn BRCA1 en BRCA2 fergrutsje gefoelichheid foar spesifike behannelingen, ynklusyf platina sâlten en rjochte medisinen lykas poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).19,20
Yn 'e ôfrûne jierren hat de ymplemintaasje fan folgjende-generaasje sequencing (NGS) yn' e klinyske praktyk in tanimmend oantal BC-pasjinten ynskeakele om molekulêre testen te ûndergean foar kankergefoelichheidsyndromen, ynklusyf BRCA1/2.21 Tagelyk, definysjes basearre op krekte kritearia oangeande famyljeskiednis, demografyske en klinyske patologyske skaaimerken om better te identifisearjen fan yndividueel, BRCA1/21 kontext. mulearjen op BRCA1/2-screening yn spesifike populaasjes, markearje ferskillen oer geografyske regio's.24–27 Hoewol't der rapporten binne oer de BC-kohort yn westlik Sisylje, binne minder gegevens beskikber oer BRCA1/2-screening yn 'e eastlike Sisylje befolking.28,29
Wy beskriuwe hjir de resultaten fan germline BRCA1/2-screening yn BC-pasjinten út eastlik Sisylje, fierder korrelearje de oanwêzigens fan BRCA1- of BRCA2-mutaasjes mei de wichtichste clinicopathological eigenskippen fan dizze tumors.
In retrospektyf ûndersyk waard útfierd yn it "Center for Experimental Oncology and Hematology" yn it Policlinico Hospital.Rodolico - San Marco yn Catania.Fan jannewaris 2017 oant maart 2021 waarden yn totaal 455 pasjinten mei boarst- en eierstokkanker, melanoma, pankoaze- of prostaatkanker ferwiisd nei ús genetyske test foar molekulêre diagnostyk yn oerienstimming mei de declaraasje fan BRCA2. Helsinki, en alle dielnimmers levere skriftlike ynformearre tastimming foarôfgeand oan molekulêre analyze.
Histologyske en biologyske skaaimerken (ER, PgR, HER2 status, Ki-67, en graad) fan BC waarden beoardiele op kearnbiopsy of sjirurgyske samples, sjoen allinnich agressive tumor komponinten. Op grûn fan dizze skaaimerken, BC's waarden klassifisearre as folget: luminal A (ER+ en/of PgR+, HER2-, B00 Ki+ER, 7%) en PgR+, HER2-, B00+ ERg, 7%, Kiluminal, 6% en 6% -67≥20%), luminaal B-HER2+ (ER en/of PgR+, HER2+), HER2+ (ER en PgR-, HER2+) of trijefâldich negatyf (ER en PgR-, HER2-).
Foardat it beoardieljen fan BRCA1- en BRCA2-mutaasjestatus, hat in multydissiplinêr team ynklusyf in onkolooch, in genetikus en in psycholooch in tumorgenetika-konsultaasje foar elke pasjint útfierd om de oanwêzigens fan BRCA1 en/of BRCA1 te bepalen.of yndividuen mei in hege risiko fan PV yn it BRCA2-gen.Patient seleksje waard útfierd neffens de Italiaanske Society of Medical Oncology (AIOM) rjochtlinen en lokale Sisilianske oanbefellings.30,31 Dizze kritearia binne ûnder oaren: (i) famyljeskiednis fan bekende pathogene farianten yn gefoelichheidsgenen (bgl. BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) mantsjes mei BC;(iii) dy mei BC en OC;(iv) froulju mei BC <36 jier, TNBC <60 jier, of bilaterale BC <50 jier;(v) persoanlike medyske skiednis fan BC <50 jier en op syn minst ien earste-graad relative: (a) BC <50 jier;(b) net-mucinous en net-grinzen OC fan elke leeftyd;(c) bilaterale BC;(d) manlike BC;(e) pankoazekanker;(f) prostaatkanker;(vi) twa of mear Persoanlike skiednis fan BC> 50 jier en famylje skiednis fan BC, OC, of ​​pancreaskanker foar sibben dy't earste-graad sibben oan elkoar (ynklusyf sibben mei wa't se is earste-graad sibben);(vii) Persoanlike skiednis fan OC en op syn minst ien earste-graad relative: (a) BC <50 jier;(b) NOC;(c) bilaterale BC;(d) manlike BC;(vii) female mei hege-graad serous OC.
In 20 mL perifeare bloedmonster waard krigen fan elke pasjint en sammele yn EDTA-buizen (BD Biosciences). Genomysk DNA waard isolearre fan 0,7 mL heule bloedmonsters mei de QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Itaalje) neffens de ynstruksjes fan de fabrikant en trochjûn troch in Fishormometer® 3. kwantifikaasje.Doelferriking en biblioteektarieding wurde útfierd troch de Oncomine ™ BRCA Research Assay Chef, klear om te laden yn 'e Ion AmpliSeq ™ Chef Reagents DL8 Kit foar automatisearre biblioteektarieding neffens de ynstruksjes fan 'e fabrikant. De kit bestiet út twa multiplex PCR-primerpools dy't brûkt wurde kinne om alle BRCA1 (NM_0073)_M300_M300_M300_M300_N.002) genen BRCA1 (NM_0073) en BRCA1. riely, 15 µL fan elk verdund sample DNA (10 ng) waard tafoege oan barcoded platen foar biblioteek tarieding en alle reagents en verbruiksartikelen waarden laden op de Ion Chef ™ ynstrumint. MA, Feriene Steaten) neffens de ynstruksjes fan de fabrikant. As lêste, biblioteken wurde kombinearre yn equimolar ferhâldingen yn Ion Chef ™ bibleteek sample buizen (barcoded buizen) en laden op de Ion Chef ™ ynstrumint. Sequencing waard útfierd mei help fan in Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) ynstrumint (Thermo Fisher Scientific) ynstrumint (Thermo Fisher I Scientific 510 waard útfierd troch Amazing Fisher Scientific 510 analysearre). plicon Suite (SmartSeq srl) en Ion Reporter Software.
Alle fariant nomenklatuer folge de hjoeddeistige rjochtlinen fan it Human Genome Variation Consortium, online beskikber (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). De klinyske betsjutting fan BRCA1/2 farianten waard definiearre mei de klassifikaasje fan it International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutantigons/AR) UP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, en UMD.De klassifikaasje omfiemet fiif ûnderskate risiko kategoryen: goedaardige (kategory I), wierskynlik goedaardige (kategory II), fariant fan ûnwissich betsjutting (VUS, kategory III), wierskynlik pathogenic (kategory IV), en pathogene (kategory V), en patogene (kategory V, ek analysearre proteïne struktuer en 3 ynformative struktuer en funksje fan databank funksje en 3 ynformative funksje. 32
Om potinsjele klinyske betsjutting oan elke VUS te jaan, waarden de folgjende algoritme foar berekkenjen fan proteïnefoarsizzing brûkt: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) en Align_agn-agvgvgd. input.php). Farianten klassifisearre as klasse 1 en 2 waarden as wyldtype beskôge.
Sanger sequencing befêstige de oanwêzigens fan elke pathogene fariant. Koartsein, in pear spesifike primers waard ûntwurpen foar eltse ûntdutsen fariant mei help fan de BRCA1 en BRCA2 gen referinsje sekwinsjes (NG_005905.2, NM_007294.3 en NG_012772.3, NM_000059, respektivelik, SR, 000059, SR, 000059, folge troch PC. cing.
Pasjinten dy't negatyf testen foar it BRCA1/2-gen waarden hifke troch multiplex ligaasje-ôfhinklike probe-amplifikaasje (MLPA) neffens de ynstruksjes fan de fabrikant om de oanwêzigens fan grutte genomyske weryndielingen (LGR) te beoardieljen. Koartsein, DNA-samples wurde denaturearre en oant 60 BRCA1- en BRCA2-gen-spesifike probes wurde brûkt, elk detectearret in spesifike nucleot-lengte fan in spesifike DNA-sekwinsje-set fan likernôch in DNA-sekwinsje-set fan likernôch in DNA-sekwinsje. fan PCR amplicons, waarden doe analysearre troch capillary electrophoresis en troch Cofalyser.Net software yn gearhing mei de passende batch-spesifike Cofalyser tabellen (www.mrcholland.com).
Selekteare klinyske patologyske fariabelen (histologyske klasse en Ki-67% proliferaasje-yndeks) waarden ferbûn mei de oanwêzigens fan BRCA1/2 PV, berekkene mei de Prism-software v. 8.4 mei Fisher's eksakte test oannommen dat p-wearde <0.05 signifikant is.
Tusken jannewaris 2017 en maart 2021 waarden 455 pasjinten ûndersocht foar kiemline BRCA1/2 mutaasjes. 020), de Rodolico fan Catania - San Marco" yn totaal, 389 pasjinten D'r wiene boarstkanker, 37 eierstokkanker, 16 pankoazekanker, 8 prostaatkanker en 5 melanoma.De ferdieling fan pasjinten neffens kankertype en analyseresultaten wurdt werjûn yn figuer 1.
Figuer 1 lit in streamdiagram sjen mei in oersjoch fan de stúdzje.Pasjinten mei boarst-, melanoma-, pankoaze-, prostaat- of ovariumtumors waarden hifke op mutaasjes yn de BRCA1- en BRCA2-genen.
Ofkoartings: PVs, pathogene fariant;VUS, fariant fan ûnwisse betsjutting;WT, wyldtype BRCA1/2-sekwinsje.
Wy rjochte ús selektyf ús stúdzjes op boarstkankerkohieren.
Fan dizze ûnderwerpen hienen 64 (17%) BRCA1/2-mutaasjes en wiene allegear froulik. Fiifentritich (9%) hienen PV en 29 (7,5%) hienen VUS. Santjin (48,6%) fan de 35 pathogene farianten kamen foar yn BRCA1 en 18 (51,4%) yn BRCA2, wylst yn BRCA 2,21% (8%) foarkamen. (Figuren 1 en 2). LGR wie net oanwêzich yn 'e MLPA-analyze.
Figure 2. Analyse fan BRCA1- en BRCA2-mutaasjes yn 389 boarstkankerpasjinten.(A) Ferdieling fan pathogene farianten (PV) (read), farianten fan ûnwisse betsjutting (VUS) (oranje), en WT (blau) yn 389 boarstkankerpasjinten;(B) 389 boarstkankerpasjinten Fiifentritich (9%) hiene BRCA1/2-patogene farianten (PV's).Under harren wiene 17 (48,6%) BRCA1 PV-dragers (donkerread) en 18 (51,4%) wiene BRCA2-dragers (ljochtread);(C) 29 (7.5%) fan 389 ûnderwerpen droegen VUS, 5 (17.2%) BRCA1-genen (donker oranje) en 24 (82.8%) BRCA2-genen (ljocht oranje).
Ofkoartings: PVs, pathogene fariant;VUS, fariant fan ûnwisse betsjutting;WT, wyldtype BRCA1/2-sekwinsje.
Wy ûndersochten de prevalens fan molekulêre subtypen fan BC yn pasjinten mei BRCA1/2 PV. B BC, 2 (11,8%) hiene HER2+ sykte, en 10 (58,8%) hienen TNBC. Tumors sûnder BRCA1 mutaasjes wiene of luminale A of luminale B-HER2+ (figuer 3). BC en 2 (11.1%) wiene luminale A (figuer 3). Gjin HER2+ tumors wiene oanwêzich yn dizze groep. Sa binne BRCA1-mutaasjes foarkommen yn TNBC-pasjinten, wylst BRCA2-feroarings oerhearskjende binne yn lumen B-persoanen.
Figure 3 Prevalens fan boarstkanker subtypen yn pasjinten mei pathogene farianten yn BRCA1 en BRCA2. Histograms sjen litte de ferdieling fan BRCA1- (donker read) en BRCA2- (ljocht read) PVs ûnder molekulêre subtypes fan boarstkanker pasjinten. Nûmers rapportearre binnen elk fak fertsjinwurdigje it persintaazje pasjinten mei BRCA1 en breast kanker PV foar elke breast cancer PV.
Ofkoartings: PVs, pathogene fariant;HER2+, minsklike epidermale groeifaktorreceptor 2 posityf;TNBC, triple-negative boarstkanker.
Ferfolgens, wy beoardiele it type en gen lokalisaasje fan BRCA1 en BRCA2 PVs.Yn BRCA1 PV, wy observearre 7 single nucleotide farianten (SNVs), 6 deletions, 3 duplications en 1 ynfoegje. Allinne ien mutaasje (c.5522delG) fertsjintwurdiget in nije ûntdekking. feroaring omfettet in wiskjen fan fiif nukleotiden (CTAAT) yn BRCA1 exon 15, wat resulteart yn de substitúsje fan it aminosoer leucine troch tyrosine by codon 1679, en troch in oersetting frameshift mei in foarsein alternatyf stop codon liede ta foartidige protein trunkaasje. c.4357+1G>T) (tabel 1).
Wat BRCA2 PV oanbelanget, hawwe wy 6 deletions, 6 SNV's en 2 duplikaasjes waarnommen. Gjin fan 'e wizigingen fûn binne nij. Trije mutaasjes kamen werom yn ús befolking, c.428dup en c.8487+1G>A waarnommen yn 3 ûnderwerpen, folge troch c.5851_5854. 5 fan BRCA2, foarsein om in ôfkoarte, net-funksjonele proteïne te kodearjen. De c.8487+1G>A-mutaasje komt foar yn 'e intronyske regio fan BRCA2-intron 19 (± 1,2) en beynfloedet de splicing-konsensus-sekwinsje, wat resulteart yn feroare splicing dy't resulteart yn abnormale of ôfwêzich 4AG_58-protein. otide deletion út nucleotide posysjes 5851 nei 5854 yn 'e kodearring ekson 10 fan de BRCA2 gen en resultearret yn in translational frameshift mei in foarsein alternatyf stop codon (p.S1951WfsTer). Opmerklik, lykas earder rapportearre, beide feroarings c.631G>A en c.2>T deselde ferfanging fan advertinsjes fan c.700 pasjinten belûke de adfertinsje fan ad-700. enosine (A) yn BRCA2 exon 7 mei in guanine (G) befetsjende nucleotide resultearret yn in feroaring fan valine nei isoleucine by codon 211, isoleucine Amino acid is in amino acid mei tige ferlykbere eigenskippen. Dizze feroaring hat ynfloed op normale mRNA splicing. 7008-2A> T feroaring kin generearje meardere transkripsjes fan ferskillende lingtes. Fierder, yn 'e groep fan BRCA2 PVs, 4 fan 18 feroarings (22,2%) wiene yntronic.
Wy dan yn kaart brocht BRCA1 / 2 skealike mutaasjes yn funksjonele domeinen en protein-binende regio (figuer 4) .Yn de BRCA1 gen, 50% fan PVs waarden leit yn de boarstkanker kluster regio (BCCR), wylst 22% fan de mutaasjes waarden leit yn de ovarian kanker kluster regio (OCCR) (Fig. 4A, yn 'e fariant fan BRCA 2% PV, yn' e fariant 3% PV). 42.8% fan 'e mutaasjes wiene yn' e OCCR (Fig. 4B) .Dêrnei beoardielje wy de lokaasje fan PV binnen de BRCA1- en BRCA2-proteindomeinen. Foar it BRCA1-protein fûnen wy trije PV's yn 'e lus en spiraal-spuldomeinen, en twa mutaasjes yn' e BRCT-domein (Fig. 4A-proteïne, yn kaart 4A-proteïne, yn 'e BRC-proteïne, yn kaart 4A ). tronic en 3 eksoanyske feroarings waarden ûntdutsen yn 'e oligo / oligosaccharide-binende (OB) en toer (T) domeinen (figuer 4B).
Figure 4 Skematyske foarstelling fan BRCA1 en BRCA2 aaiwiten en lokalisaasje fan pathogene farianten. Dizze figuer toant de ferdieling fan BRCA1 (A) en BRCA2 (B) pathogene farianten yn boarstkanker pasjinten. Eksonyske mutaasjes wurde werjûn yn blau, wylst intronic farianten binne werjûn yn oranje. De balke hichte stiet foar it oantal gefallen. yn (RING) en in nukleêre lokalisaasjesekwinsje (NLS), in coiled-coil-domein, in SQ/TQ-klusterdomein (SCD), en in BRCA1 C-terminal domein (BRCT). (T), en An NLS oan 'e C-side. Gebieten neamd de Breast Cancer Cluster Region (BCCR) en Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) wurde oan 'e ûnderkant werjûn.*Fertsjintwurdet mutaasjes dy't stopkodons bepale.
Wy ûndersocht doe BC clinicopathological eigenskippen dy't meie korrelearje mei de oanwêzigens fan BRCA1 / 2 PV.Complete klinyske records wiene beskikber foar 181 BRCA1 / 2-negative pasjinten (net-dragers) en alle dragers (n = 35). Der wie in korrelaasje tusken tumor proliferaasje rate en grade.
Wy berekkenen de ferdieling fan Ki-67 op basis fan 'e mediaan fan ús kohort (25%, berik <10-90%). Underwerpen mei Ki-67 <25% waarden definiearre as "leech Ki-67", wylst persoanen mei wearden ≥ 25% waarden beskôge as "hege Ki-67". dragers (fig. 5A).
Figure 5 Korrelaasje fan Ki-67 mei graadferdieling yn froulju mei boarstkanker mei en sûnder BRCA1 en BRCA2 PV's.(A) Boxplot mei mediaan Ki-67 wearden yn 181 non-carrier BC-pasjinten tsjin BRCA1 (18) of BRCA2 (17) PV-pasjinten. klasse groepen (G2 en G3) neffens BRCA1 en BRCA2 mutaasje status (WT ûnderwerpen, BRCA1 en BRCA2 PVs dragers).
Likegoed ûndersochten wy oft tumorklasse korrelearre mei de oanwêzigens fan BRCA1 / 2 PV.Sûnt G1 BC yn ús befolking ôfwêzich wie, ferdielden wy de pasjinten yn twa groepen (G2 of G3). Yn oerienstimming mei de Ki-67-resultaten liet de analyze in statistysk signifikante korrelaasje sjen tusken tumorklasse en BRCA1-mutaasje, mei in hegere oanpart fan G3 non-carriers yn ferliking mei BRCA-net-carriers (0p) (0p) e 5B).
Foarútgongen yn technology foar DNA-sekwinsje hawwe ungewoane foarútgong yn BRCA1/2 genetyske testen mooglik makke, mei krúsjale gefolgen foar pasjinten mei in famyljeskiednis fan kanker. s.37 Binnen Itaalje, it taryf fan BRCA1/2 PVs fariearre fan 8% oan 37%, showing brede intra-country fariability.38,39 Mei in befolking fan hast 5 miljoen, Sisylje is de fyfde grutste regio yn Itaalje yn termen fan it oantal ynwenners.
Us stúdzje is ien fan 'e earste rapporten oer de ynsidinsje fan BRCA1/2 PV yn BC-pasjinten yn eastlik Sisylje.28 Wy rjochte ús analyse op BC, om't dit fierwei de meast foarkommende sykte is yn ús kohort.
By it testen fan 389 BC-pasjinten, droegen 9% BRCA1/2 PV's, evenredich ferdield tusken BRCA1 en BRCA2. Dizze resultaten binne oerienstimming mei dy earder rapporteare yn 'e Italjaanske befolking.28 Nijsgjirrich is dat 3% (13/389) fan ús kohort manlik wiene. , net ien fan dizze manlju ûntwikkele in BRCA1/2 PV, sadat se kandidaten wiene foar fierdere molekulêre analyze om de oanwêzigens fan minder mienskiplike mutaasjes lykas PALB2, RAD51C en D, ûnder oaren út te sluten. Farianten fan ûnwisse betsjutting waarden ophelle yn 7% fan ûnderwerpen wêryn BRCA2 VUS evident wie.
Doe't wy de ferdieling fan BC molekulêre subtypen yn BRCA1/2 mutante froulju analysearren, befêstige wy bekende assosjaasjes tusken TNBC en BRCA1 PV (58.8%) en tusken luminale B BC en BRCA2 PV (55.6%).
Wy rjochtsje dan op it type en lokaasje fan 'e BRCA1/2 PV.Yn ús kohort wie de meast foarkommende BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT.Alhoewol't Incorvaia et al.beskreau dizze fariant net yn har Sisyljaanske kohort, oare auteurs hawwe it rapportearre as in kiemline BRCA1 PV.34 Ferskate BRCA1 PV's waarden fûn yn ús kohort - bgl. c.181T>G, c.514del, c.3253dupA en c.5266dupC - dy't binne waarnommen yn dizze Sicily 1,28 of 1,28 mutaasjes en twa. .5266dupC) wurde faak fûn yn Ashkenazi Joaden fan East- en Sintraal-Jeropa (Poalen, Tsjechysk), Sloveensk, Eastenryksk, Hongaarsk, Wyt-Russysk en Dútsk ), 44,45 en, yn 'e Feriene Steaten en Argentynje, waard koartlyn definiearre as in "weromkommende germline fariant" yn Italjaanske pasjinten mei BC en OC5434c wie earder identifisearre mei BC en OC. yn Palermo en Messina. Ynteressant, sels Incorvaia et al.fûn de c.3253dupA fariant yn guon famyljes yn Catania.28 De meast represintative BRCA2 PVs binne c.428dup, c.5851_5854delAGTT en de yntronyske fariant c.8487+1G>A, dy't binne rapportearre yn mear detail 28 yn in pasjint yn Palermo mei c.4258dup yn observearre hûs c.458d. noardwestlik Sisylje, benammen yn de Trapani en Palermo regio, wylst c.5851_5854delAGTT PV waard waarnommen yn húshâldings yn noardwestlik Sisylje. De 8487 + 1G> A fariant wie faker yn ûnderwerpen út Messina, Palermo, en Caltanissetta.28 Rebbeck et al.earder beskreaun de c.5851_5854delAGTT alteration yn Kolombia.37 In oare BRCA2 PV, c.631+1G>A, is fûn yn BC en OC pasjinten út Sisylje (Agrigento, Siracusa en Ragusa).28 Opmerklik, wy observearre it neilibjen fan twa BRCA2 farianten yn de selde pasjint (BRCA2>A, C3700A, C32>A, C32>A, C32>A, en C32>A. dy't wy oannommen dat se segregearre binne yn cis-modus, lykas earder rapportearre lykas dat.34,46 Dizze BRCA2-uble-mutaasjes wurde yndie faak waarnommen yn 'e Italjaanske regio en binne fûn dat se foartiid stopkodons ynfiere, dy't ynfloed hawwe op messenger RNA-splitsing en wêrtroch't it BRCA2-protein mislearret.47,48
Wy hawwe ek BRCA1 en BRCA2 PV's yn kaart brocht yn putative OCCR- en BCCR-regio's fan proteindomeinen en genen. Dizze regio's waarden beskreaun troch Rebbeck et al.as risikogebieten foar it ûntwikkeljen fan respektivelik eierstok- en boarstkanker.49 It bewiis oangeande de assosjaasje tusken de lokaasje fan germline-farianten en boarst- of eierstokkankerrisiko bliuwt lykwols kontroversjeel.28,50-52 Yn ús befolking wiene BRCA1 PV's foaral yn 'e BCCR-regio, wylst BRCA2 PV's yn' e BCCR-regio oerhearskjend wiene, wylst wy net fûn wiene tusken OCCR-regio's. OCCR- en BCCR-regio's en BC-funksjes. Dit kin wêze troch it beheinde oantal pasjinten mei BRCA1/2-mutaasjes. Fanút in proteïnedomeinperspektyf wurde BRCA1 PV's ferdield oer it hiele proteïne, en BRCA2-feroarings wurde foarkar fûn yn it BRC-werhellingsdomein.
Uteinlik korrelearren wy BC clinicopathological skaaimerken mei BRCA1 / 2 PV. Fanwegen it beheinde oantal pasjinten opnommen, wy fûnen allinnich in signifikante korrelaasje tusken Ki-67 en tumor grade.Alhoewol't de beoardieling en ynterpretaasje fan Ki-67 bliuwt wat kontroversjele, it is wis dat hege proliferative tariven wurde assosjearre mei ferhege risiko fan sykte oerlibjen en "ôfnimme fan sykte werhelling en "ôfnimmen fan it weromkommen fan sykte en "ôfnimme" leech” Ki-67 is 20%. Dizze drompel jildt lykwols net foar ús BRCA1/2-mutaasjepatientpopulaasje, dy't in mediaan Ki-67-wearde fan 25% hat. Dizze trend yn hege Ki-67-tariven kin ferklearre wurde troch de prevalens yn ús luminale B- en TNBC-kohieren, wêrfan in pear luminale Aver-tumors oanwêzich wiene, mar guon luminale Aver-tumors wiene oanwêzich. stratify pasjinten neffens harren prognose.53,54 Ut de resultaten fan ús analyze, in signifikante korrelaasje is net ferrassend. Komt foar tusken hege Ki-67 en klassen en de oanwêzigens fan BRCA1 PV. Yn feite, BRCA1-relatearre tumors binne typysk foar TNBC en eksposearje mear agressive eigenskippen.16,17
Ta beslút, dizze stúdzje jout in rapport oer de mutaasje status fan BRCA1/2 yn in BC kohort út eastlik Sisylje.Overall, ús befinings binne oerienstimming mei foarôf besteande bewiis, sawol yn termen fan mutaasje prevalence en clinicopathological eigenskippen yn BC. faak as BRCA1 / 2. Dit sil tastean de identifikaasje en goede behear fan it tanimmend oantal ûnderwerpen op ferhege risiko op kanker troch genetyske mutaasjes.
Wy befêstige dat pasjinten ûndertekene ynformearre tastimming te frijjaan harren tumor samples anonym foar ûndersyk doelen.Alle pasjinten tekene skriftlike ynformearre tastimming neffens de Ferklearring fan Helsinki. Neffens it belied fan AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", dizze stúdzje waard frijsteld fan etyske resinsje omdat de BRCA1 / 2 analyze waard útfierd neffens skriftlike ynformearre praktyk fan pasjinten en tastimming pasjinten foar skriftlike ynformearre praktyk fan pasjinten en ek tastimming fan pasjinten. .
Wy tankje prof. Paolo Vigneri foar syn help by de soarch foar boarstkankerpasjinten lykas frege troch de etykkommisje.
Federica Martorana rapportearret honoraria fan Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. De oare auteurs ferklearje gjin konflikten fan belang yn dit wurk.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.