Tá Javascript díchumasaithe i do bhrabhsálaí faoi láthair. Ní oibreoidh gnéithe áirithe den suíomh Gréasáin seo nuair a bhíonn javascript díchumasaithe.
Cláraigh le do shonraí sonracha agus drugaí sainiúla spéise agus déanfaimid an fhaisnéis a sholáthraíonn tú a mheaitseáil le hailt inár mbunachar sonraí fairsing agus cuirfimid cóip PDF chugat go pras le ríomhphost.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 7 Roinn an Leighis de chuid Manzella, Caterria, 6, 7 Marco Fichera, 6, 7 Roinn an Leighis de chuid Manzella, Cateri, 7, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 2, 1, 1, 2, 1, 1, 2, 1, 2. ania, 95123, an Iodáil;2 Ionad um Oinceolaíocht agus Haemaiteolaíocht Turgnamhach, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania , 95123, an Iodáil;3 Oinceolaíocht Leighis, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, an Iodáil;4 Géineolaíocht Leighis, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, an Iodáil;5 Géineolaíocht an Leighis, ASP, Syracuse, 96100, an Iodáil;6 Roinn na nEolaíochtaí Bithleighis agus Biteicneolaíochta, Ollscoil Catania, Géineolaíocht Leighis, Catania, an Iodáil, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, An Iodáil Cumarsáid: Stefania Stella, teil +39 095 378 1946, ríomhphost [ríomhphost cosanta];[ríomhphost cosanta] Cuspóir: Sócháin ghaiméite i BRCA1 agus BRCA2 agus ailse chíche bunaithe (BC), ubhagán (OC) agus eile a bhaineann le riosca saoil ailse.Tá tástáil le haghaidh géine BRCA ríthábhachtach chun riosca aonair a mheasúnú, chomh maith le modhanna coiscthe a aimsiú in iompróirí sláintiúla agus cóireálacha in oiriúint in othair ailse. Bhí sé mar aidhm ag ár staidéar imscrúdú a dhéanamh ar mhinicíocht agus ar dháileadh athruithe germlíne pataigineach BRCA i gcohórt othar RC ó oirthear na Sicile agus measúnú a dhéanamh ar a gceangal le tréithe sonracha RC ag baint úsáide as seicheamhú den chéad ghlúin eile. Láithreacht athruithe comhghaolaithe le grád meall agus innéacs iomadaithe. Tá athruithe CA1 agus 18 (51%) i BRCA2.BRCA1 coitianta in othair RC trí-dhiúltach, ach tá sócháin BRCA2 níos coitianta in othair RC lonrúil. BC.Ar an iomlán, tá na sonraí seo comhsheasmhach le fianaise roimhe seo a thacaíonn le scagadh BRCA chun ailse a chosc agus a chóireáil i gceart in iompróirí sócháin.
Is í ailse chíche (BC) an urchóideacht is coitianta ar fud an domhain agus an ailse is deadliest i measc na mban.1 Rinneadh staidéar forleathan ar na gnéithe bitheolaíocha a chinneann prognóis RC agus iompar cliniciúil le himeacht ama. Go deimhin, úsáidtear roinnt marcóirí ionaid faoi láthair chun BC a rangú i bhfochineálacha móilíneacha éagsúla. innéacs iomadú Ki-67 agus grád meall (G).2 D'aithin an teaglaim de na hathróga seo na catagóirí BC seo a leanas: 1) B'ionann siadaí luminal, a léirigh léiriú ER agus / nó PgR, do 75% de BCs. Roinneadh na siadaí seo a thuilleadh i Luminal A, nuair a bhí Ki-67 faoi bhun 20% agus láithreacht HER2 diúltach, agus bhí an Luminal B, nó an 2 pl, cothrom le Ki-67, beag beann ar an luacháil B, nó 60%, beag beann ar Ki-67. innéacs iomadú;2) siadaí HER2+ atá ER agus PgR diúltach ach a léiríonn aimpliú HER2. Is ionann an grúpa seo agus 10% de na siadaí cíche go léir;3) Tá ailse chíche triple-diúltach (TNBC), nach léiríonn léiriú ER agus PgR agus aimpliú HER2, thart ar 15% d'ailsí cíche.2-4
I measc na bhfochineálacha RC seo, is ionann grád meall agus innéacs iomadúcháin agus bithmharcóirí trasghearrtha a bhaineann go díreach agus go neamhspleách le ionsaitheacht siadaí agus prognóis.5,6
Chomh maith leis na gnéithe bitheolaíocha thuasluaite, tá ról na n-athruithe géiniteacha oidhreachta as a dtiocfaidh forbairt BC ag éirí níos tábhachtaí le blianta beaga anuas.7 Faightear thart ar 1 as gach 10 siadaí cíche mar gheall ar athruithe germline i ngéinte sonracha.8 Le déanaí, d'aithin dhá staidéar eipidéimeolaíochta mhóra a bhaineann le níos mó ná 180,000 bean grúpa ocht ngéinte (ie 8 géinte ATM, B1, CLB, BR1, C.A., BR1, C2A, B1, C.A., BR1, C.A., B1, C.A.2. RAD51C, agus RAD51D) atá freagrach go príomha as BC.I measc na ngéinte seo, léirigh BRCA1 agus BRCA2 (dá ngairtear BRCA1/2 anseo feasta) an comhghaol is láidre le forbairt siadaí cíche.9-12 Go deimhin, méadaíonn sócháin germline BRCA1/2 go suntasach an riosca saoil BC, chomh maith le ré malignach, pancreatacha 1/2 eile, lena n-áirítear pancreatacha malignantacha eile, pancreatacha agus malignantacha eile. Idir 3 agus 80 bliain, is é 72% an mhinicíocht charnach de RC i measc na mban a bhfuil athraitheach pataigineach BRCA1 (PV) acu agus 69% i mná le BRCA2 PV.14
Go sonrach, tugann foilseachán le déanaí le fios go mbraitheann riosca BC ar an gcineál PV. Go deimhin, i gcomparáid le malairtí teasctha pataigineacha, tá baint ag leagan missense glaring, go háirithe sa ghéine BRCA1, le riosca laghdaithe BC, go háirithe i mná scothaosta.15
Bhí baint ag láithreacht BRCA1 nó BRCA2 PV le gnéithe bitheolaíocha agus clinicopatheolaíocha éagsúla.16,17 Is gnách go mbíonn BCanna a bhaineann le BRCA1 ionsaitheach go cliniciúil, le drochdhifreáilte, agus an-iomadúla. Is gnách go mbíonn na siadaí seo triarach-diúltach agus bíonn siad in aois an-luath. i lumen B agus tarlaíonn sé go hiondúil i ndaoine fásta níos sine.16-18 Go háirithe, méadaíonn sócháin i BRCA1 agus BRCA2 íogaireacht do chóireálacha sonracha, lena n-áirítear salainn platanam agus drugaí spriocdhírithe cosúil le coscairí polaiméireáise polai(ADP-ribose) (PARPi).19,20
Le blianta beaga anuas, chuir cur i bhfeidhm seicheamhú den chéad ghlúin eile (NGS) i gcleachtas cliniciúil ar chumas líon méadaitheach na n-othar RC dul faoi thástáil mhóilíneach le haghaidh siondróim so-ghabhálachta ailse, lena n-áirítear BRCA1/2.21 Ag an am céanna, sainmhínithe bunaithe ar chritéir bheachta maidir le stair teaghlaigh, déimeagrafacha, agus tréithe clinicopatheolaíocha chun daoine aonair a aithint níos fearr ar fiú tástáil BRCA1/23 ar leith sa daonra, i gcomhthéacs scagadh BRCA1/23 ar leith,22. difríochtaí thar réigiúin gheografacha a aibhsiú.24–27 Cé go bhfuil tuairiscí ar an gcohórt BC in iarthar na Sicile, tá níos lú sonraí ar fáil ar scagadh BRCA1/2 i ndaonra oirthear na Sicile.28,29
Déanaimid cur síos anseo ar thorthaí scagadh germline BRCA1/2 in othair RC ó oirthear na Sicile, ag déanamh comhghaol breise idir láithreacht sócháin BRCA1 nó BRCA2 le príomhghnéithe clinicopatheolaíocha na siadaí seo.
Rinneadh staidéar siarghabhálach ag an “Ionad Turgnamhach Oinceolaíochta agus Haemaiteolaíochta” ag Ospidéal Policlinico. thug na rannpháirtithe go léir toiliú eolasach i scríbhinn roimh anailís mhóilíneach.
Rinneadh measúnú ar shaintréithe histeolaíocha agus bitheolaíocha (ER, PgR, stádas HER2, Ki-67, agus grád) de BC ar shamplaí lárnacha bithóipse nó máinliachta, ag smaoineamh ar chomhpháirteanna meall ionsaitheach amháin. lonrúil B-HER2+ (ER agus/nó PgR+, HER2+), HER2+ (ER agus PgR-, HER2+) nó diúltach triarach (ER agus PgR-, HER2-).
Sula ndearna siad measúnú ar stádas sócháin BRCA1 agus BRCA2, rinne foireann ildisciplíneach lena n-áirítear oinceolaí, géineolaí, agus síceolaí comhairliúchán géineolaíocht siadaí do gach othar chun láithreacht BRCA1 agus/nó BRCA1 a chinneadh.nó daoine aonair a bhfuil riosca ard PV acu i géine BRCA2.Roghnú othar de réir threoirlínte Chumann Oinceolaíochta Leighis na hIodáile (AIOM) agus moltaí Sicileach áitiúla.30,31 Áirítear ar na critéir seo: (i) stair teaghlaigh de chineálacha pataigineacha aitheanta i ngéinte so-ghabhálachta (m.sh., BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) fireannaigh a bhfuil BC acu;(iii) iad siúd a bhfuil BC agus OC acu;(iv) mná a bhfuil BC <36 bliain acu, TNBC <60 bliain, nó BC déthaobhach <50 bliain;(v) stair liachta pearsanta BC < 50 bliain agus gaol céadchéime amháin ar a laghad: (a) BC < 50 bliain;(b) OC neamh-mhucinous agus neamh-theorann d'aon aois;(c) BC déthaobhach;(d) fireannach BC;(e) ailse pancreatach;(f) ailse próstatach;(vi) dhá nó níos mó Stair phearsanta BC > 50 bliain agus stair teaghlaigh BC, OC, nó ailse paincréasach do ghaolta ar gaolta céadchéime dá chéile (lena n-áirítear gaolta ar gaolta céadchéime í leo);(vii) Stair phearsanta OC agus gaol céadchéime amháin ar a laghad: (a) RC <50 bliain;(b) NOC;(c) BC déthaobhach;(d) fireannach BC;(vii) baineann a bhfuil OC tromchúiseach ardghrád aici.
Fuarthas sampla fola forimeallach 20 ml ó gach othar agus bailíodh é i bhfeadáin EDTA (BD Biosciences). Cainníochtú a dhéanamh.Déanann an Oncomine™ BRCA Research Assay Chef an saibhriú sprice agus na leabharlainne, réidh le lódáil isteach san Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit le haghaidh ullmhúcháin uathoibrithe leabharlainne de réir threoracha an déantóra.Tá dhá linn ilphléacs PCR primer sa trealamh ar féidir iad a úsáid chun staidéar a dhéanamh ar BRCA1 (NM_007300.3, gine 1.000.3) agus BRCA1 (NM_007300.3) agus géine BRCA1 (NM_007300.3N_007300.3) go léir agus BRCA1 (NM_007300.3) agus gine BRCA1 (NM_007300.3). Cuireadh µL de gach sampla DNA caolaithe (10 ng) le plátaí barrachóidithe le haghaidh ullmhú na leabharlainne agus lódáladh gach imoibrí agus ábhar inchaite ar an Ion Chef™ instrument.Rinneadh ullmhúchán uathoibrithe leabharlainne agus comhthiomsú leabharlainne samplach barrachóid ar ionstraim Ion Chef™. Ansin rinne monaróir Qubit® 3.0 Fluorometer, USA, an monaróir Qubit® 3.0 Fluorometer (MAC) measúnú ar líon na leabharlann ullmhaithe. Comhcheanglaítear na leabharlanna i gcóimheasa comhionanna i bhfeadáin samplacha leabharlainne Ion Chef™ (feadáin bharrachóid) agus lódáiltear iad ar an Ion Chef™ instrument.Rinneadh seicheamhú ag baint úsáide as uirlis Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) ag baint úsáide as Sliseanna Ion 510 (Thermo Fisher Scientific).Rinne Amplitconq Suite anailís sonraí (Thermo Fisher Scientific).
Lean an ainmníocht athraitheach ar fad treoirlínte reatha an Chuibhreannas um Éagsúlachtaí Géanóim Daonna, atá ar fáil ar líne (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). CAEXCHANGE , ClinVar, IARC_LOVD, agus UMD. Áirítear leis an rangú cúig chatagóir riosca ar leith: neamhurchóideacha (catagóir I), neamhurchóideacha dóchúil (catagóir II), malairt le tábhacht éiginnte (VUS, catagóir III), pataigineach dóchúil (catagóir IV), agus pataigineach (catagóir V).
Chun suntas cliniciúil féideartha a shannadh do gach VUS, baineadh úsáid as na halgartaim ríomha thuar próitéine seo a leanas: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) agus Align-GVGudhd. ) Measadh gur cineálacha fiáine iad leaganacha a aicmítear mar aicme 1 agus 2.
Dheimhnigh seicheamhú Sanger láithreacht gach athraitheach pataigineach. Go hachomair, dearadh péire primers ar leith do gach malairtí braite trí úsáid a bhaint as seichimh thagartha géine BRCA1 agus BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 agus NG_012772.3, NM_000059, faoi seach rinneadh seicheamhú.
Rinneadh tástáil ar othair a rinne tástáil dhiúltach don ghéine BRCA1/2 trí aimpliú taiscéalaithe ilphléacs-spleách ar ligation (MLPA) de réir threoracha an déantóra chun láithreacht athchóirithe géanómaíochta móra (LGR) a mheas. Go hachomair, dínádúraítear samplaí DNA agus úsáidtear suas le 60 tóireadóirí géine BRCA1 agus BRCA2, gach ceann ag brath ar fhad ar leith de núicléas amplíde de tháirgí núicléit ar leith de thart ar 60 sraith DNAPro. aimplicons, rinneadh anailís orthu ansin trí leictreafóiréis ribeach agus ag bogearraí Cofalyser.Net i gcomhar leis na táblaí cuí Baisc-shonracha Cofalyser (www.mrcholland.com).
Bhí baint ag athróga roghnaithe clinicopathological (grád histological agus innéacs iomadú Ki-67%) le láithreacht BRCA1/2 PV, arna ríomh ag baint úsáide as bogearraí Prism v. 8.4 ag baint úsáide as tástáil chruinn Fisher ag glacadh leis go raibh luach p <0.05 suntasach.
Idir Eanáir 2017 agus Márta 2021, rinneadh scagthástáil ar 455 othar le haghaidh sóchán germline BRCA1/2. Rinneadh tástáil shócháin ag Ionad Oinceolaíochta agus Haemaiteolaíochta Turgnamhach Ospidéal Policlinico. dolico of Catania – San Marco” san iomlán, 389 othar Bhí ailse chíche, 37 ailse ovártha, 16 ailse pancreatic, 8 ailse próstatach agus 5 meileanóma.Léirítear i bhFíor 1 dáileadh na n-othar de réir cineáil ailse agus torthaí anailíse.
Léiríonn Figiúr 1 sreabhchairt a thaispeánann forbhreathnú ar an staidéar. Rinneadh tástáil ar othair a raibh siadaí cíche, meileanóma, pancreatacha, próstatach nó ovarian orthu le haghaidh sócháin sna géinte BRCA1 agus BRCA2.
Giorrúcháin: PVanna, leagan pataigineach;VUS, malairt le tábhacht éiginnte;WT, seicheamh fiáin de chineál BRCA1/2.
Dhírigh muid ár gcuid staidéir go roghnach ar chohóirt ailse chíche. Bhí aois airmheánach 49 bliain ag na hothair (raon 23-89) agus baineann siad den chuid is mó (n=376, nó 97%).
As na hábhair seo, bhí sócháin BRCA1/2 ag 64 (17%) agus baineann siad go léir. Bhí PV ag tríocha cúig (9%) agus bhí VUS ag 29 (7.5%). Tharla seacht gcinn déag (48.6%) de na 35 leagan pataigineach i BRCA1 agus 18 (51.4%) i BRCA2, agus tharla 5 in BRCA1 (8%) i BRCA1 (28%) agus BRCA1 (28%) i BRCA2. es 1 agus 2). Ní ​​raibh LGR i láthair san anailís MLPA.
Fíor 2. Anailís ar shócháin BRCA1 agus BRCA2 i 389 othar ailse chíche. (A) Dáileadh leagan pataigineach (PV) (dearg), leagan le tábhacht éiginnte (VUS) (oráiste), agus WT (gorm) i 389 othar ailse chíche;(B) 389 othar ailse chíche Bhí 35 (9%) athraithigh phataigineacha BRCA1/2 (PVanna). Ina measc, bhí 17 (48.6%) ina n-iompróirí BRCA1 PV (dorcha dearg) agus 18 (51.4%) ina n-iompróirí BRCA2 (dearg éadrom);(C) D'iompair 29 (7.5%) de 389 ábhar VUS, 5 (17.2%) géinte BRCA1 (oráiste dorcha) agus 24 (82.8%) géinte BRCA2 (oráiste éadrom).
Giorrúcháin: PVanna, leagan pataigineach;VUS, malairt le tábhacht éiginnte;WT, seicheamh fiáin de chineál BRCA1/2.
Rinneamar imscrúdú ar leitheadúlacht na bhfochineálacha móilíneacha RC in othair le BRCA1/2 PV. Áiríodh leis an dáileadh 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ agus 13 (37.1%) othar B-HER2+ luminal (37.1% 1). RC, bhí galar HER2+ ag 2 (11.8%), agus bhí TNBC ag 10 (58.8%). Tumors gan sócháin BRCA1 bhí ceachtar luminal A nó luminal B-HER2+ (Fíor 3). San fhoghrúpa BRCA2-dearfach, bhí 10 (55.6%) siadaí luminal B, 6-3%) (16%) agus luminal B.7-3 (16%). Bhí 2 (11.1%) lonrúil A (Fíor 3). Ní ​​raibh aon siadaí HER2+ i láthair sa ghrúpa seo. Mar sin, tá sócháin BRCA1 coitianta in othair TNBC, ach is i lumen B aonair is mó a bhíonn athruithe BRCA2.
Figiúr 3 Leitheadúlacht na subtypes ailse chíche in othair a bhfuil athraithigh pataigineach i BRCA1 agus BRCA2.Histograms a thaispeánann dáileadh PVanna BRCA1- (dorcha dearg) agus BRCA2- (dearg éadrom) i measc subtypes móilíneacha othar ailse chíche. Léiríonn na huimhreacha a thuairiscítear laistigh de gach bosca céatadán na n-othar le BRCA1 agus BRCA2 PV do gach fochineál ailse chíche.
Giorrúcháin: PVanna, leagan pataigineach;HER2+, fachtóir fáis eipideirm dhaonna receptor 2 dearfach;TNBC, ailse chíche triple-diúltach.
Ina dhiaidh sin, mheasamar cineál agus logánú géine BRCA1 agus BRCA2 PVs.In BRCA1 PV, thugamar faoi deara 7 leagan singil núicléitíde (SNVanna), 6 scriosadh, 3 dúbailt agus 1 chur isteach.Ní ionann sóchán amháin (c.5522delG) agus fionnachtain nua. scriosadh cúig núicléitíd (CTAAT) in exon 15 BRCA1, rud a fhágann go gcuirtear tyrosine in ionad an leucine aimínaigéad ag codon 1679, agus mar gheall ar athrú fráma aistriúcháin le stad codóin eile réamh-mheasta mar thoradh ar theascadh próitéin roimh am. Ní aimsítear gach athrú eile ach i gcás amháin.Tuairiscíodh go raibh ceann de na suímh spPV13 (SpPVs.4) lonnaithe i réigiún spv. >T) (Tábla 1).
Maidir le BRCA2 PV, thugamar faoi deara 6 scriosadh, 6 SNV agus 2 dhúbláil.Ní raibh aon athrú a fuarthas núíosach.Tháinig trí shóchán arís inár ndaonra, c.428dup agus c.8487+1G>A a breathnaíodh i 3 ábhar, agus c.5851_5854delAGTT ina dhiaidh sin bhain siad le haisghabháil dhá cheann de na cásanna BRCA2 agus C. CA2, tuartha go n-ionchódófar próitéin teasctha, neamhfheidhmeach.Tarlaíonn an c.8487+1G>A sóchán sa réigiún intronic de BRCA2 intron 19 (± 1,2) agus bíonn tionchar aige ar an seicheamh comhdhearcadh splicing, rud a fhágann go mbíonn splicing athraithe mar thoradh ar phróitéin neamhghnácha nó as láthair. s 5851 go 5854 san exon códaithe 10 den ghéin BRCA2 agus bíonn sé mar thoradh air aistriú fráma aistritheach le codón stad malartach tuartha (p.S1951WfsTer). Go háirithe, mar a tuairiscíodh roimhe seo, braitheadh ​​an dá athrú c.631G>A agus c.7008-2A>T san othar céanna in ionad sócháin BRCA234. 7 le guanine (G) ina bhfuil nucleotide mar thoradh ar athrú valine go isoleucine ag codon 211, isoleucine Is aimínaigéad aimínaigéad a bhfuil airíonna an-chosúil.Tionchar ag an athrú seo splicing mRNA gnáth. Ina theannta sin, sa ghrúpa BRCA2 PVanna, bhí 4 athrú as 18 (22.2%) intronic.
Ansin mhapálamar sócháin díobhálach BRCA1/2 i bhfearainn fheidhmiúla agus réigiúin cheangailteach próitéine (Fíor 4). Sa ghéin BRCA1, bhí 50% de na PVanna lonnaithe sa réigiún braisle ailse chíche (BCCR), agus bhí 22% de na sócháin lonnaithe i réigiún braisle ailse ubhagáin (OCCR) (Fíor. 4A). Bhí .8% de na sócháin lonnaithe sa OCCR (Fíor 4 B). Next, rinneamar measúnú ar an suíomh PV laistigh de na próitéine BRCA1 agus BRCA2 domains.For an próitéin BRCA1, fuair muid trí PVs sa lúb agus réimsí corna coiled, agus dhá sócháin sa bhfearann ​​BRCT (Fíor. ed sna fearainn ceangailteach oligo/oligosaccharide (OB) agus túir (T) (Fíor 4B).
Figiúr 4 Léiriú scéimreach de phróitéiní BRCA1 agus BRCA2 agus logánú leagan pataigineach. Léiríonn an figiúr seo dáileadh na n-athruithe pataigineacha BRCA1 (A) agus BRCA2 (B) in othair ailse chíche. Taispeántar sócháin exonic i gorm, agus taispeántar leaganacha intronic in oráiste. Léiríonn airde an bharra líon na gcásanna.Tuairiscítear próitéiní BRCA1 agus a gcuid próitéiní BRCA2 (fearann ​​​​BRCA1) feidhmiúil. seicheamh logánaithe núicléach (NLS), fearann ​​corna coiled, fearann ​​braisle SQ/TQ (SCD), agus fearann ​​​​teirminéal C BRCA1 (BRCT).(B) Tá ocht n-aischur BRC sa phróitéin BRCA2, fearann ​​ceangailteach DNA le fearann ​​héiliceach (Héiliceach), trí oligonucleotide/oligosaccharide-ceangailte le fearann ​​​​nasctha (OB) ar an taobh Breatimeachta (OB). Taispeántar Réigiún (BCCR) agus Cnuas-Réigiún Ailse Ubhárach (OCCR) ag bun an leathanaigh.*Is ionann é agus sócháin a chinneann codóin stad.
Rinneamar imscrúdú ansin ar ghnéithe clinicopatheolaíocha RC a d'fhéadfadh a bheith comhghaolmhar le láithreacht BRCA1/2 PV. Bhí taifid chliniciúla iomlána ar fáil do 181 othar BRCA1/2-diúltacha (neamhiompróirí) agus gach iompróir (n = 35). Bhí comhghaol idir ráta agus grád iomadú siadaí.
Rinneamar dáileadh Ki-67 a ríomh bunaithe ar airmheán ár gcohórt (25%, raon <10-90%).Sainmhíníodh ábhair le Ki-67 < 25% mar “íseal Ki-67″, agus measadh go raibh daoine aonair le luachanna ≥ 25% mar “ard Ki-67″. Fuarthas difríochtaí suntasacha Ki-67-cap. 5A).
Fíor 5 Comhghaol Ki-67 le dáileadh grád i mná ailse chíche le agus gan BRCA1 agus BRCA2 PVs.(A) Boxplot ag taispeáint luachanna Ki-67 airmheán i 181 othar RC neamh-iompróir i gcoinne BRCA1 (18) nó BRCA2 (17) PV othar.P luachanna faoi bhun 0.5 (B measadh go raibh sannadh na n-othar ailse suntasach suntasach). G3) de réir stádas sócháin BRCA1 agus BRCA2 (ábhair WT, iompróirí BRCA1 agus BRCA2 PV).
Mar an gcéanna, scrúdaigh muid an raibh comhghaolú grád meall le láithreacht BRCA1 / 2 PV. Ós rud é go raibh G1 BC as láthair inár ndaonra, roinneamar na hothair ina dhá ghrúpa (G2 nó G3). Ag teacht le torthaí Ki-67, léirigh an anailís comhghaol suntasach go staitistiúil idir grád meall agus sóchán BRCA1, le cion níos airde de siadaí G3 i gcomparáid le hiompróirí neamh-BRCA105 (BRCA105). ).
De bharr dul chun cinn i dteicneolaíocht seicheamhaithe DNA tá dul chun cinn gan fasach i dtástáil ghéiniteach BRCA1/2, le himpleachtaí ríthábhachtacha d'othair a bhfuil stair teaghlaigh ailse acu. Go dtí seo, sainaithníodh agus aicmíodh thart ar 20.000 leagan BRCA1/2 de réir an American Society of Medical Genetics 35 agus an chórais ENIGMA.35,36. Bhí raon 1/2 PV ó 8% go 37%, ag taispeáint éagsúlacht leathan laistigh den tír.38,39 Le daonra de bheagnach 5 milliún, is í an tSicil an cúigiú réigiún is mó san Iodáil i dtéarmaí líon na n-áitritheoirí.
Tá ár staidéar ar cheann de na chéad tuairiscí ar mhinicíocht BRCA1/2 PV in othair RC in oirthear na Sicile.28 Dhírigh muid ár n-anailís ar RC, toisc gurb é seo an galar is coitianta le fada inár gcohórt.
Nuair a rinneadh tástáil ar 389 othar RC, d'iompair 9% BRCA1/2 PVanna, a dáileadh go cothrom idir BRCA1 agus BRCA2.Tá na torthaí seo comhsheasmhach leo siúd a tuairiscíodh roimhe seo i ndaonra na hIodáile.28 Díol spéise é, ba fhir iad 3% (13/389) dár gcohórt. BRCA1/2 PV, agus mar sin bhí siad ina n-iarrthóirí le haghaidh tuilleadh anailíse móilíneach le cur as an áireamh láithreacht sócháin nach raibh chomh coitianta mar PALB2, RAD51C agus D, i measc cinn eile. Aisghabhadh leaganacha de thábhacht éiginnte i 7% de na hábhair ina raibh BRCA2 VUS léir.
Nuair a rinneamar anailís ar dháileadh subtypes móilíneacha BC i mná mutant BRCA1 / 2, dheimhnigh muid comhlachais aitheanta idir TNBC agus BRCA1 PV (58.8%) agus idir luminal B BC agus BRCA2 PV (55.6%).16,43 Tá na siadaí luminal A agus HER2+ i BRCA1 agus BRCA2 PV3 iompróirí atá ann cheana féin comhsheasmhach le hiompróirí PV36 atá ann cheana féin.
Dírímid ansin ar chineál agus ar shuíomh an BRCA1/2 PV.In ár gcohórt, ba é an BRCA1 PV is coitianta ná c.5035_5039delCTAAT.Although Incorvaia et al.níor chuir siad síos ar an malairtí seo ina gcohórt Sicileach, thuairiscigh údair eile é mar gheirmlíne BRCA1 PV.34 Fuarthas roinnt PVanna BRCA1 inár gcohórt – m.sh. c.181T>G, c.514del, c.3253dupA agus c.5266dupC – a breathnaíodh sa tSicil. dupC) le fáil go coitianta i nGiúdaigh Ashkenazi Oirthear agus Lár na hEorpa (An Pholainn, Seicis), Slóivéinis, Ostair, Ungáiris, Bealarúisis agus Gearmáinis ), 44,45 agus, sna Stáit Aontaithe agus san Airgintín, sainmhíníodh le déanaí é mar “athraitheach germlíne athfhillteach” in othair Iodálacha le BC agus OC. orvaia et al.fuair an t-athróg c.3253dupA i roinnt teaghlach i gCatania.28 Is iad na PVanna BRCA2 is ionadaí ná c.428dup, c.5851_5854delAGTT agus breathnaíodh an t-athróg intronic c.8487+1G>A, a tuairiscíodh go mion 28 in othar i Palermoup le c.28451 c. s in iarthuaisceart na Sicile, go príomha i réigiúin Trapani agus Palermo, ach breathnaíodh c.5851_5854delAGTT PV i dteaghlaigh in iarthuaisceart na Sicile. Bhí an t-athraitheach 8487+1G>A níos coitianta in ábhair ó Messina, Palermo, agus Caltanissetta.28 Rebbeck et al.cur síos air roimhe seo ar an athrú c.5851_5854delAGTT sa Cholóim.37 Fuarthas PV BRCA2 eile, c.631+1G>A, in othair BC agus OC ón tSicil (Agrigento, Siracusa agus Ragusa).28 Go háirithe, thugamar faoi deara cómhaireachtáil dhá leagan BRCA2 agus c.630A8> an t-othar céanna (BRCAG2) c.631+1G>A. , a ghlacamar leis a bheith deighilte i mód cis, mar a tuairiscíodh roimhe seo mar sin.34,46 Go deimhin, breathnaítear na sócháin uble BRCA2 seo go minic i réigiún na hIodáile agus fuarthas amach go dtugann siad isteach codóin stad roimh am, a dhéanann difear do splicing RNA teachtaire agus is cúis le teip ar an bpróitéin BRCA2.47,48
Rinneamar mapáil freisin ar PVanna BRCA1 agus BRCA2 i réigiúin tuartha OCCR agus BCCR na bhfearainn próitéine agus na ngéinte. Rinne Rebbeck et al cur síos ar na réigiúin seo.mar réimsí riosca chun ailse ovártha agus chíche a fhorbairt, faoi seach.49 Mar sin féin, tá an fhianaise maidir leis an gcomhlachas idir suíomh na n-athraitheach gaimlíne agus riosca ailse chíche nó ubhagán fós conspóideach.28,50-52 Inár ndaonra, bhí PVanna BRCA1 lonnaithe go príomha i réigiún BCCR, ach ní raibh PVanna BRCA2 lonnaithe sa réigiún BCCR den chuid is mó. agus gnéithe BC. D'fhéadfadh sé seo a bheith mar gheall ar an líon teoranta othar a bhfuil sócháin BRCA1/2 orthu. Ó thaobh an fhearainn phróitéin de, déantar PVanna BRCA1 a dháileadh feadh an phróitéin ar fad, agus faightear athruithe BRCA2 go tosaíochta i bhfearann ​​athuair BRC.
Mar fhocal scoir, chomhghaolamar gnéithe clinicopatheolaíocha BC le BRCA1/2 PV. Mar gheall ar líon teoranta na n-othar a chuimsítear, níor aimsíodh ach comhghaol suntasach idir Ki-67 agus grád siadaí. , ní bhaineann an tairseach seo lenár ndaonra othar sócháin BRCA1/2, a bhfuil luach meánach Ki-67 de 25% aige. Is féidir an treocht seo i rátaí arda Ki-67 a mhíniú leis an leitheadúlacht inár gcohóirt luminal B agus TNBC, a raibh beagán siadaí luminal A i láthair. ár n-anailís, nach bhfuil comhghaol suntasach ionadh.Occurs idir ard Ki-67 agus gráid agus an láithreacht BRCA1 PV.Go deimhin, tá siadaí a bhaineann le BRCA1 tipiciúil de TNBC agus léiríonn gnéithe níos ionsaithí.16,17
Mar fhocal scoir, cuireann an staidéar seo tuarascáil ar fáil ar stádas sócháin BRCA1/2 i gcohórt RC ó oirthear na Sicile. Tríd is tríd, tá ár dtorthaí comhsheasmhach leis an bhfianaise atá ann cheana féin, i dtéarmaí leitheadúlachta sócháin agus gnéithe clinicopatheolaíocha i BC.Déantar níos mó staidéir ar dhaonraí níos mó de BRCA1/2-sóiteáin BC othar, mar úsáid a bhaint as anailís ilchineálach níos lú ná mar a dhéantar measúnú ar láithreacht ilchineálach ilchineálach na n-othar BC. CA1/2.Ceadóidh sé seo an líon méadaitheach ábhar atá i mbaol méadaithe ailse de bharr sócháin ghéiniteacha a shainaithint agus a bhainistiú i gceart.
Dhearbhaíomar gur shínigh othair toiliú feasach lena samplaí siadaí a scaoileadh gan ainm chun críocha taighde. Shínigh gach othar toiliú feasach i scríbhinn de réir Dhearbhú Heilsincí.
Gabhaimid buíochas leis an Ollamh Paolo Vigneri as a chúnamh maidir le cúram othair ailse chíche mar a d’iarr an Coiste Eitice.
Tuairiscíonn Federica Martorana honoraria ó Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Ní dhearbhaíonn na húdair eile aon choinbhleachtaí leasa sa saothar seo.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: Measann GLOBOCAN minicíocht agus básmhaireacht 36 ailse i 185 tír ar fud an domhain.CA Ailse J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.603.doi: 10.603.