Grazas por visitar Nature.com.A versión do navegador que estás a usar ten compatibilidade limitada para CSS. Para obter unha mellor experiencia, recomendámosche que utilices un navegador actualizado (ou desactives o modo de compatibilidade en Internet Explorer). Mentres tanto, para garantir a asistencia continua, mostraremos o sitio sen estilos e JavaScript.
A fabricación aditiva está cambiando a forma en que os investigadores e industriais deseñan e fabrican dispositivos químicos para satisfacer as súas necesidades específicas. Neste traballo, presentamos o primeiro exemplo dun reactor de fluxo formado pola técnica de laminación de chapas metálicas en estado sólido, Fabricación aditiva ultrasónica (UAM) con pezas catalíticas e elementos sensores directamente integrados. capacidades destes dispositivos. Unha serie de compostos de 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituído bioloxicamente importantes foron sintetizadas e optimizadas con éxito mediante unha reacción de cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen mediada por Cu mediante unha configuración química UAM. ing e optimización.
Debido ás súas importantes vantaxes sobre a súa contraparte a granel, a química de fluxo é un campo importante e en crecemento tanto en ámbitos académicos como industriais debido á súa capacidade para aumentar a selectividade e a eficiencia da síntese química. Isto esténdese desde a simple formación de moléculas orgánicas1 ata compostos farmacéuticos2,3 e produtos naturais4,5,6.Máis do 50% das reaccións nas industrias química fina e farmacéutica poden beneficiarse do uso do procesamento de fluxo continuo7.
Nos últimos anos, houbo unha tendencia crecente de grupos que buscan substituír os equipos tradicionais de vidro ou de química de fluxo por "recipientes de reacción" de química personalizables de fabricación aditiva (AM) 8. O deseño iterativo, a produción rápida e as capacidades tridimensionales (3D) destas técnicas son beneficiosos para aqueles que desexan personalizar os seus dispositivos a un conxunto específico de reaccións ou condicións de traballo baseadas case en polímeros. Técnicas de impresión 3D como estereolitografía (SL)9,10,11, modelado de deposición fundida (FDM)8,12,13,14 e impresión por inxección de tinta 7, 15, 16. A falta de robustez e capacidade destes dispositivos para realizar unha ampla gama de reaccións/análises químicas17, 18, 20 é un factor máis amplo para a implementación deste campo. 19, 20 .
Debido ao uso crecente da química de fluxo e ás propiedades favorables asociadas á AM, é necesario explorar técnicas máis avanzadas que permitan aos usuarios fabricar recipientes de reacción de fluxo con capacidades químicas e analíticas melloradas.
Un proceso de fabricación aditiva que ten o potencial de desenvolver reactores químicos personalizados é a fabricación de aditivos ultrasónicos (UAM). Esta técnica de laminación de follas de estado sólido aplica oscilacións ultrasónicas a láminas metálicas delgadas para unilas capa por capa cun quecemento mínimo e un alto grao de fluxo de plástico. ing, coñecido como un proceso de fabricación híbrido, no que o fresado in situ de control numérico por ordenador (CNC) periódico ou o mecanizado con láser define a forma neta dunha capa de material adherido 24, 25. Isto significa que o usuario non está limitado polos problemas asociados coa eliminación de materia prima residual de pequenas canles de fluídos, o que adoita ser o caso dos sistemas de po e de materiais líquidos dispoñibles. AM pode unir combinacións de materiais térmicamente similares e disímiles nun único paso do proceso. A elección de combinacións de materiais máis aló do proceso de fusión significa que se poden satisfacer mellor as demandas mecánicas e químicas de aplicacións específicas. Ademais da unión de estado sólido, outro fenómeno que se atopa durante a unión ultrasónica é o alto fluxo de materiais plásticos a temperaturas relativamente baixas elementos mal entre capas metálicas sen danos.Os sensores integrados UAM poden facilitar a entrega de información en tempo real desde o dispositivo ao usuario mediante análises integradas.
O traballo pasado dos autores32 demostrou a capacidade do proceso UAM para crear estruturas microfluídicas metálicas en 3D con capacidades de detección integradas. Este é un dispositivo só de monitorización. Este traballo presenta o primeiro exemplo dun reactor químico microfluídico fabricado por UAM;un dispositivo activo que non só monitoriza senón que tamén induce a síntese química a través de materiais catalizadores estruturalmente integrados.O dispositivo combina varias vantaxes asociadas á tecnoloxía UAM na fabricación de dispositivos químicos 3D, como: a capacidade de converter deseños 3D completos directamente desde modelos de deseño asistido por ordenador (CAD) en produtos;fabricación multi-material para combinar alta condutividade térmica e materiais catalíticos;e incorporando sensores térmicos directamente entre fluxos de reactivos para monitorizar e controlar con precisión a temperatura da reacción. Para demostrar a funcionalidade do reactor, unha biblioteca de compostos 1,2,3-triazol disubstituídos farmacéuticamente importantes foi sintetizada mediante Huisgen 1,3-dipolar de Huisgen catalizado por cobre. novas oportunidades e posibilidades para a química a través da investigación multidisciplinar.
Todos os disolventes e reactivos foron adquiridos de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ou Fischer Scientific e empregáronse sen purificación previa. Os espectros de RMN 1H e 13C rexistrados a 400 MHz e 100 MHz, respectivamente, obtivéronse mediante un espectrómetro JEOL ECS-400 400 MHz ou un espectrómetro Bruker e CDl3 (Bruker e CD Avance) de disolvente (espectrómetro) 4000CD22MHz ou espectrómetro. Todas as reaccións realizáronse mediante a plataforma de química de fluxo Uniqsis FlowSyn.
UAM utilizouse para fabricar todos os dispositivos deste estudo. A tecnoloxía foi inventada en 1999, e os seus detalles técnicos, parámetros de funcionamento e desenvolvementos desde a súa invención pódense estudar a través dos seguintes materiais publicados34,35,36,37.O dispositivo (Figura 1) implementouse utilizando un SonicLayer 4000 4000 UAM de potencia ultra alta, 9 kW. Cu-110 e Al 6061.Cu-110 ten un alto contido de cobre (mínimo 99,9% de cobre), polo que é un bo candidato para reaccións catalizadas por cobre e, polo tanto, úsase como “capa activa dentro dun microrreactor.O Al 6061 O úsase como material "a granel", tamén a capa de incrustación utilizada para a análise;Incorporación de compoñentes auxiliares de aliaxe e estado recocido combinado coa capa de Cu-110.O Al 6061 O é un material que demostrou ser altamente compatible cos procesos UAM38, 39, 40, 41 e que se probou e atopouse químicamente estable cos reactivos utilizados neste traballo.A combinación de Al 6061 O con Cu-110 tamén se considera unha combinación de materiais compatible para UAM e, polo tanto, é un material axeitado para este estudo.38,42 Estes dispositivos están listados na táboa 1 a continuación.
Etapas de fabricación do reactor (1) Substrato Al 6061 (2) Fabricación da canle inferior configurada en lámina de cobre (3) Incorporación de termopares entre capas (4) Canle superior (5) Entrada e saída (6) Reactor monolítico.
A filosofía de deseño da ruta do fluído é utilizar un camiño enrevesado para aumentar a distancia que percorre o fluído dentro do chip, mantendo o chip nun tamaño manexable. Este aumento da distancia é desexable para aumentar o tempo de interacción catalizador/reactivo e proporcionar uns excelentes rendementos de produto. Os chips usan curvas de 90 ° nos extremos do camiño recto para inducir o tempo de turbulencia do fluído e aumentar a superficie de contacto do dispositivo. mestura que se pode conseguir, o deseño do reactor presenta dúas entradas de reactivos combinadas na unión en Y antes de entrar na sección de mestura en serpentina. A terceira entrada, que cruza a corrente na metade da súa residencia, inclúese no deseño das futuras sínteses de reaccións en varios pasos.
Todas as canles teñen un perfil cadrado (sen ángulos de calado), resultado do fresado CNC periódico empregado para crear a xeometría da canle. As dimensións da canle elíxense para garantir un alto volume de saída (para un microrreactor), sendo o suficientemente pequenas como para facilitar as interaccións de superficie (catalizadores) para a maioría dos fluídos contidos. O tamaño adecuado baséase na experiencia pasada dos autores con dispositivos metal-fluídicos. m e o volume total do reactor era de 1 ml. No deseño inclúese un conector integrado (rosca 1/4″—28 UNF) para permitir a conexión sinxela do dispositivo con equipos de química de fluxo comerciais.O tamaño da canle está limitado polo espesor do material da folla, as súas propiedades mecánicas e os parámetros de unión utilizados cos ultrasóns.Cun ancho específico para un material dado, o material "cará" na canle creada.Actualmente non existe un modelo específico para este cálculo, polo que o ancho máximo da canle para un determinado material e deseño determínase experimentalmente;neste caso, unha anchura de 750 μm non provocará caída.
A forma (cadrada) da canle determínase mediante un cortador cadrado. A forma e o tamaño das canles poden ser alterados por máquinas CNC utilizando diferentes ferramentas de corte para obter diferentes caudais e características. Un exemplo de creación dunha canle de forma curva usando a ferramenta de 125 μm pódese atopar no traballo de Monaghan45. rematar.Neste traballo, para manter a simetría da canle, utilizouse un esquema cadrado.
Durante unha pausa preprogramada na fabricación, as sondas de temperatura de termopares (Tipo K) están incrustadas directamente no dispositivo entre os grupos de canles superior e inferior (Figura 1 - Etapa 3). Estes termopares poden controlar os cambios de temperatura de -200 a 1350 °C.
O proceso de deposición de metal realízase mediante un corno UAM utilizando unha lámina metálica de 25,4 mm de ancho e 150 micras de espesor. Estas capas de follas están unidas nunha serie de tiras adxacentes para cubrir toda a área de construción;o tamaño do material depositado é maior que o produto final xa que o proceso de subtracción produce a forma neta final. O mecanizado CNC utilízase para mecanizar os contornos externos e internos do equipo, obtendo un acabado superficial do equipo e das canles iguais aos parámetros do proceso CNC e da ferramenta seleccionada (neste exemplo, aproximadamente 1,6 μm Ra). ed e a peza rematada cumprirán os niveis de precisión de fresado de acabado CNC. O ancho da canle utilizado para este dispositivo é o suficientemente pequeno como para garantir que o material da folla non se "afunde" na canle do fluído, polo que a canle mantén unha sección transversal cadrada. Os posibles ocos no material da folla e os parámetros do proceso UAM foron determinados experimentalmente por un socio de fabricación (Fabrisonic LLC, EUA).
Os estudos demostraron que se produce pouca difusión elemental na interface de enlace UAM 46, 47 sen tratamento térmico adicional, polo que para os dispositivos deste traballo, a capa de Cu-110 permanece distinta da capa de Al 6061 e cambia bruscamente.
Instale un regulador de contrapresión (BPR) precalibrado de 250 psi (1724 kPa) na saída do reactor e bombee auga a través do reactor a unha velocidade de 0,1 a 1 ml min-1. A presión do reactor monitorizouse mediante o sensor de presión do sistema FlowSyn incorporado para verificar que o sistema puidese manter unha presión constante e constante entre os gradientes de temperatura do reactor identificando calquera diferencia de temperatura entre o fluxo potencial. Isto conséguese variando a temperatura programable da placa calefactora entre 100 e 150 °C en incrementos de 25 °C e observando as diferenzas entre as temperaturas programadas e rexistradas. Isto conseguiuse mediante un rexistrador de datos tc-08 e o software PicoTech que acompaña a Cambridge.
Optimáronse as condicións de reacción de cicloadición de fenilacetileno e iodoetano (Esquema 1- Cicloadición de fenilacetileno e iodoetano Esquema 1- Cicloadición de fenilacetileno e iodoetano). Relación: azida 1:2.
Preparáronse solucións separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetano (0,25 M, DMF) e fenilacetileno (0,125 M, DMF). Mesturouse unha alícuota de 1,5 mL de cada solución e bombeouse polo reactor á temperatura de resposta desexada do produto e tomouse a proporción de fluxo desexada do modelo de triáceo. material de partida e determinado por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para a coherencia da análise, todas as reaccións foron mostradas xusto despois de que a mestura de reacción abandonase o reactor.Os intervalos de parámetros seleccionados para a optimización móstranse na táboa 2.
Todas as mostras foron analizadas mediante un sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, EUA) composto por unha bomba cuaternaria, forno de columna, detector UV de lonxitude de onda variable e autosampler. taxa de 1,5 mL.min-1.O volume de inxección era de 5 µL e a lonxitude de onda do detector era de 254 nm.O % de área de pico para a mostra DOE calculouse a partir das áreas de pico dos produtos residuais de alquino e triazol só. A inxección do material de partida permite identificar os picos relevantes.
O acoplamento da saída da análise do reactor ao software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suecia) permitiu unha análise exhaustiva das tendencias dos resultados e a determinación das condicións de reacción óptimas para esta cicloadición. A execución do optimizador incorporado e a selección de todos os termos importantes do modelo obtén un conxunto de condicións de reacción deseñadas para maximizar a área de pico do produto mentres reduce a área de inicio de pico para maximizar o material.
A oxidación do cobre superficial dentro da cámara de reacción catalítica conseguiuse utilizando unha solución de peróxido de hidróxeno (36%) que fluía pola cámara de reacción (caudal = 0,4 ml min-1, tempo de residencia = 2,5 min) antes da síntese de cada biblioteca de compostos de triazol.
Unha vez identificado un conxunto óptimo de condicións, aplicáronse a unha gama de derivados de acetileno e haloalcanos para permitir a compilación dunha pequena síntese de biblioteca, establecendo así a capacidade de aplicar estas condicións a unha gama máis ampla de potenciais reactivos (Figura 1).2).
Prepare solucións separadas de azida sódica (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcanos (0,25 M, DMF) e alquinos (0,125 M, DMF). Mesturáronse alícuotas de 3 ml de cada solución e bombeáronse a través do reactor a 75 µL.min-1 e 150 µl de volume total e recolleuse nun vial de 150 °C. tate.A solución da mostra foi lavada con 3 × 10 mL de auga. As capas acuosas combináronse e extraéronse con 10 mL de acetato de etilo;A continuación combináronse as capas orgánicas, laváronse con 3 x 10 mL de salmoira, secáronse sobre MgSO4 e filtráronse, despois eliminouse o disolvente ao baleiro. Purificáronse as mostras mediante cromatografía en columna sobre xel de sílice usando acetato de etilo antes da análise mediante unha combinación de HPLC, RMN 1H, RMN 13C e espectrometría de masas HR-MS de alta resolución.
Todos os espectros foron adquiridos mediante un espectrómetro de masas de resolución Orbitrap de precisión Thermofischer con ESI como fonte de ionización. Todas as mostras preparáronse usando acetonitrilo como disolvente.
A análise TLC realizouse en placas de sílice con respaldo de aluminio. As placas foron visualizadas mediante luz UV (254 nm) ou tinción con vainillina e quecemento.
Todas as mostras foron analizadas mediante un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Reino Unido) equipado cun automostrador, bomba binaria de forno de columna e detector de lonxitude de onda única. A columna utilizada foi un ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escocia).
As inxeccións (5 µL) realizáronse directamente a partir da mestura de reacción bruta diluída (dilución 1:10) e analizáronse con auga:metanol (50:50 ou 70:30), excepto algunhas mostras que empregaron o sistema de disolventes 70:30 (indicado como número de estrela) a un caudal de 1,5 mL/min. A columna mantívose a 40 °C.
A área de pico % da mostra calculouse a partir da área de pico do alquino residual, só o produto triazol, e a inxección do material de partida permitiu identificar os picos relevantes.
Todas as mostras foron analizadas mediante un Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Todos os patróns de calibración preparáronse cunha solución estándar de Cu 1000 ppm en ácido nítrico ao 2 % (SPEX Certi Prep).
UAM utiliza soldadura metálica por ultrasóns como técnica de unión para o material de folla metálica que se usa para construír a montaxe final. A soldadura metálica por ultrasóns utiliza unha ferramenta metálica vibrante (chamada corna ou corno ultrasóns) para aplicar presión á capa de folla ou á capa previamente consolidada que se unirá mentres vibra o material. A presión e a vibración continuadas poden provocar o colapso das asperezas do material 36 .O contacto íntimo coa calor e a presión inducidas localmente leva a unión en estado sólido nas interfaces do material;tamén pode axudar á adhesión mediante cambios na enerxía da superficie48.A natureza do mecanismo de unión supera moitos dos problemas asociados coa temperatura de fusión variable e os efectos secundarios da alta temperatura mencionados noutras técnicas de fabricación aditiva. Isto permite a unión directa (é dicir, sen modificación da superficie, cargas ou adhesivos) de múltiples capas de materiais diferentes nunha única estrutura consolidada.
Un segundo factor favorable para a UAM é o alto grao de fluxo plástico observado en materiais metálicos, mesmo a baixas temperaturas, é dicir, moi por debaixo do punto de fusión dos materiais metálicos. A combinación de oscilación ultrasónica e presión induce altos niveis de migración e recristalización do límite local de grans sen o gran aumento de temperatura tradicionalmente asociado aos materiais a granel. , capa por capa. Elementos como fibras ópticas 49, reforzos 46, electrónica 50 e termopares (este traballo) foron incorporados con éxito en estruturas UAM para crear conxuntos compostos activos e pasivos.
Neste traballo, utilizáronse tanto as diferentes posibilidades de unión de materiais como de intercalación de UAM para crear o microrreactor de monitorización de temperatura catalítica definitiva.
En comparación co paladio (Pd) e outros catalizadores metálicos de uso común, a catálise de Cu ten varias vantaxes: (i) Económicamente, o Cu é menos custoso que moitos outros metais utilizados na catálise e, polo tanto, é unha opción atractiva para a industria de procesamento químico (ii) O rango de reaccións de acoplamento cruzado catalizadas por Cu está aumentando e parece ser algo complementario ás metodoloxías baseadas en Cu. as reaccións catalizadas funcionan ben en ausencia doutros ligandos. Estes ligandos adoitan ser estruturalmente sinxelos e económicos se se desexa, mentres que os usados ​​na química de Pd adoitan ser complexos, caros e sensibles ao aire (iv) Cu, especialmente coñecido pola súa capacidade de unir alquinos na síntese. capaz de promover a arilación de varios nucleófilos en reaccións de tipo Ullmann.
Recentemente demostráronse exemplos de heteroxeneización de todas estas reaccións en presenza de Cu(0). Isto débese en gran medida á industria farmacéutica e ao crecente enfoque na recuperación e reutilización de catalizadores metálicos55,56.
Iniciada por Huisgen na década de 196057, a reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre acetileno e azida ao 1,2,3-triazol considérase unha reacción de demostración sinérxica. Os restos de 1,2,3 triazol resultantes son de especial interese porque os seus usos farmacofóricos no campo dos seus diversos axentes biolóxicos son descubertos5.
Esta reacción volveu enfocarse cando Sharpless e outros introduciron o concepto de "química de clic"59. O termo "química de clic" úsase para describir un conxunto robusto, fiable e selectivo de reaccións para a síntese rápida de novos compostos e bibliotecas combinatorias mediante enlace heteroátomo (CXC)60. a separación do produto é sinxela61.
A clásica cicloadición de 1,3-dipolo de Huisgen non pertence á categoría de "química por clic". Con todo, Medal e Sharpless demostraron que este evento de acoplamento azida-alquino sofre 107 a 108 en presenza de Cu(I) en comparación co 1,3-dipolar non catalizado. grupos protectores ou condicións de reacción duras e produce unha conversión e selectividade case completas a 1,2,3-triazoles 1,4-dissubstituídos (anti-1,2,3-triazol) nunha escala de tempo (Figura 3).
Resultados isométricos das cicloadicións Huisgen convencionais e catalizadas por cobre. As cicloadicións Huisgen catalizadas por Cu(I) producen só 1,2,3-triazoles disubstituídos en 1,4, mentres que as cicloadicións Huisgen inducidas térmicamente producen tipicamente 1,4 e 1,5-1,5-1zoloses de estereoisómeros.
A maioría dos protocolos implican a redución de fontes estables de Cu(II), como a redución de especies CuSO4 ou Cu(II)/Cu(0) combinadas con sales de sodio. En comparación con outras reaccións catalizadas por metais, o uso de Cu(I) ten as principais vantaxes de ser barato e fácil de manexar.
Estudos de etiquetaxe cinético e isotópico realizados por Worrell et al.65 mostrou que, no caso dos alquinos terminais, dous equivalentes de cobre están implicados na activación da reactividade de cada molécula cara á azida. O mecanismo proposto procede a través dun anel metálico de cobre de seis membros formado pola coordinación da azida cun acetiluro de cobre enlazado en σ con cobre enlazado por π como un ligando de cobre estable formado por derivados doadores de riazol, seguidos de ligando de cobre formado por derivados de riazol. descomposición para proporcionar produtos triazol e pechar o ciclo catalítico.
Aínda que os beneficios dos dispositivos de química de fluxo están ben documentados, houbo un desexo de integrar ferramentas analíticas nestes sistemas para o seguimento de procesos en liña e in situ66,67.UAM demostrou ser un método axeitado para deseñar e producir reactores de fluxo 3D altamente complexos feitos de materiais catalíticamente activos e condutores térmicos con elementos sensores 4 integrados directamente (figura 4).
Reactor de fluxo de aluminio-cobre fabricado mediante fabricación aditiva ultrasónica (UAM) cunha estrutura de canle interna complexa, termopares incorporados e cámara de reacción catalítica. Para visualizar as vías internas dos fluídos, tamén se mostra un prototipo transparente fabricado mediante estereolitografía.
Para garantir que os reactores estean fabricados para futuras reaccións orgánicas, os disolventes deben ser quentados con seguridade por encima do punto de ebulición;son probas de presión e temperatura.A proba de presión demostrou que o sistema mantén unha presión estable e constante mesmo cunha presión do sistema aumentada (1,7 MPa).A proba hidrostática realizouse a temperatura ambiente usando H2O como fluído.
A conexión do termopar incorporado (Figura 1) ao rexistrador de datos de temperatura mostrou que o termopar era 6 °C (± 1 °C) máis frío que a temperatura programada no sistema FlowSyn. Normalmente, un aumento de 10 °C da temperatura resulta nunha duplicación da velocidade de reacción, polo que unha diferenza de temperatura de só uns poucos graos pode alterar significativamente a alta velocidade de reacción debido á alta diferenza de temperatura debido á reacción corporal. difusividade rmal dos materiais utilizados no proceso de fabricación. Esta deriva térmica é consistente e, polo tanto, pódese ter en conta na configuración do equipo para garantir que se alcancen e midan temperaturas precisas durante a reacción. Polo tanto, esta ferramenta de seguimento en liña facilita un control estrito da temperatura de reacción e facilita unha optimización máis precisa do proceso e o desenvolvemento de condicións óptimas de reaccións. sistemas.
O reactor que se presenta neste traballo é o primeiro exemplo da aplicación da tecnoloxía UAM á fabricación de reactores químicos e aborda varias limitacións principais actualmente asociadas á impresión AM/3D destes dispositivos, como: (i) superar os problemas relacionados co procesado de cobre ou aliaxe de aluminio (ii) mellora da resolución da canle interna en comparación coas técnicas de fusión en leito de po (PBF) como a fusión superficial de material de fluxo en po (PBF) ou fusión selectiva de material de fluxo láser (PBF). 6 (iii) A temperatura de procesamento reducida, que facilita a unión directa dos sensores, o que non é posible na tecnoloxía do leito en po, (v) supera as malas propiedades mecánicas e a sensibilidade dos compoñentes de compoñentes baseados en polímeros a unha variedade de disolventes orgánicos comúns17,19.
A funcionalidade do reactor foi demostrada por unha serie de reaccións de cicloadición de alquinazida catalizadas por cobre en condicións de fluxo continuo (Fig. 2). O reactor de cobre impreso por ultrasóns que se detalla na Figura 4 integrouse cun sistema de fluxo comercial e utilizouse para sintetizar azidas de biblioteca de varios 1,4-dissubstituídos mediante o grupo 1,4-disubstituído e a reacción de control de temperatura do grupo 1,2-triazol e control de temperatura. s haluros en presenza de cloruro de sodio (Figura 3).O uso dun enfoque de fluxo continuo mitiga os problemas de seguridade que poden xurdir nos procesos por lotes, xa que esta reaccin produce intermediarios de azida altamente reactivos e perigosos [317], [318].Inicialmente, a reaccin optimizouse para a cicloadicin de fenoaceto-acetiletano e fenoaceto-acetiletano lena e iodoetano) (ver Figura 5).
(Arriba esquerda) Esquema da configuración empregada para incorporar o reactor 3DP ao sistema de fluxo (arriba á dereita) obtido no esquema optimizado (abaixo) do esquema Huisgen cycloaddition 57 entre fenilacetileno e iodoetano para a súa optimización e amosando os parámetros optimizados da taxa de conversión da reacción.
Controlando o tempo de residencia dos reactivos na parte catalítica do reactor e monitorizando de preto a temperatura de reacción cunha sonda de termopar integrada directamente, as condicións de reacción pódense optimizar de forma rápida e precisa cun mínimo de tempo e consumo de material. Determinouse rapidamente que as conversións máis altas se obtiveron cando un tempo de residencia de 15 minutos e unha temperatura de reacción de 150 °C se empregaron os dous coeficientes de software. O tempo de residencia e a temperatura de reacción considéranse termos importantes do modelo. A execución do optimizador integrado usando estes termos seleccionados xera un conxunto de condicións de reacción deseñadas para maximizar as áreas de pico do produto mentres se reducen as áreas de pico do material de partida. Esta optimización deu unha conversión do 53 % do produto triazol, que coincidía estreitamente coa predición do modelo do 54 %.
En base á literatura que mostra que o óxido de cobre(I) (Cu2O) pode actuar como unha especie catalítica eficaz en superficies de cobre cero-valente nestas reaccións, investigouse a capacidade de pre-oxidar a superficie do reactor antes de levar a cabo a reacción en fluxo70,71. Con todo, o seguimento por HPLC mostrou que esta conversión reduciu significativamente o tempo de reacción excesivamente prolongado ata aproximadamente 90 minutos, polo que a actividade pareceu estabilizarse e alcanzar un "estado estacionario". forman CuO e Cu2O que non son capas autoprotectoras.Isto elimina a necesidade de engadir unha fonte auxiliar de cobre(II) para a co-composición71.