Javascript está actualmente desactivado no teu navegador. Algunhas funcións deste sitio web non funcionarán cando estea desactivado.
Rexístrese cos seus datos específicos e o medicamento específico de interese e relacionaremos a información que proporcione cos artigos da nosa extensa base de datos e enviarémosche unha copia en PDF de inmediato.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 7 Livia Manzella 1, 21 Departamento de Medicina de Catania, 21, Catania, 1, 21 Italia;2 Centro de Oncoloxía e Hematoloxía Experimental, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania , 95123, Italia;3 Oncoloxía Médica, AOU Policlínico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italia;4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italia;5 Medicine Genetics, ASP, Syracuse, 96100, Italia;6 Departamento de Ciencias Biomédicas e Biotecnolóxicas, Universidade de Catania, Xenética Médica, Catania, Italia, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italia Comunicacións: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, correo electrónico [email protected];[email protected] Propósito: mutacións da liña xerminal en BRCA1 e BRCA2 e cancro de mama (BC), ovario (OC) e outros asociados a un risco de padecer cancro durante toda a vida. A proba do xene BRCA é clave para avaliar o risco individual, así como para atopar métodos de prevención en portadores sans e adaptar tratamentos en pacientes con cancro. O obxectivo do noso estudo foi investigar a incidencia e distribución de alteracións da liña xerminal patóxena BRCA nunha cohorte de pacientes con BC do leste de Sicilia e avaliar a súa asociación con trazos específicos de BC mediante secuenciación de próxima xeración. %) tiña unha variante patóxena BRCA, 17 (49%) en BRCA1 e 18 (51%) en BRCA2. As alteracións de BRCA1 son prevalentes en pacientes con BC triple negativo, mentres que as mutacións de BRCA2 son máis comúns en pacientes con BC luminal. pacientes do leste de Sicilia e confirman o papel da análise de NGS na identificación de pacientes con BC hereditaria. En xeral, estes datos son consistentes coa evidencia previa que apoia o cribado BRCA para a prevención e o tratamento axeitados do cancro en portadores de mutacións.
O cancro de mama (BC) é a neoplasia maligna máis común en todo o mundo e o cancro máis mortífero nas mulleres.1 As características biolóxicas que determinan o prognóstico e o comportamento clínico da BC foron estudadas e parcialmente dilucidadas ao longo do tempo. De feito, actualmente utilízanse varios marcadores substitutos para clasificar a BC en diferentes subtipos moleculares. Son receptores de estróxenos (ER) e/ou receptores de crecemento epidérmico (ERP), receptores de estróxenos (ER) e/ou receptores de amplificación 2 (proxester2), receptores epidérmicos. índice de proliferación Ki-67 e grao tumoral (G).2 A combinación destas variables identificou as seguintes categorías de BC: 1) Os tumores luminais, que mostraban expresión de ER e/ou PgR, representaban o 75% dos BC. Estes tumores dividíronse ademais en Luminal A, cando Ki-67 estaba por debaixo do 20% e HER2 negativo cando a presenza de Ki-HER272 era igual ou superior a 20% de amplificación e Luminal B en presenza de Ki-6722 era igual. ción, independentemente do índice de proliferación;2) Tumores HER2+ que son ER e PgR negativos pero que presentan amplificación de HER2. Este grupo representa o 10% de todos os tumores de mama;3) O cancro de mama triplo negativo (TNBC), que non mostra expresión de ER e PgR nin amplificación de HER2, representa preto do 15% dos cancros de mama.2-4
Entre estes subtipos de BC, o grao tumoral e o índice de proliferación representan biomarcadores transversais que se asocian directa e independentemente coa agresividade e o prognóstico do tumor.5,6
Ademais das características biolóxicas mencionadas, o papel das alteracións xenéticas hereditarias que conducen ao desenvolvemento da BC foi cada vez máis importante nos últimos anos.7 Ao redor de 1 de cada 10 tumores de mama herdanse debido a alteracións da liña xerminal en xenes específicos.8 Dous grandes estudos epidemiolóxicos nos que participaron máis de 180.000 mulleres identificaron recentemente un grupo de xenes ATM2, BRCA1 K2, PALB2, RAD51C e RAD51D) son os principais responsables do BC hereditario. Entre estes xenes, BRCA1 e BRCA2 (en diante BRCA1/2) mostraron a correlación máis forte co desenvolvemento de tumores de mama.9-12 tic, colorrectal e melanoma.De 13 a 80 anos, a incidencia acumulada de BC é do 72% en mulleres cunha variante patóxena (PV) BRCA1 e do 69% en mulleres con PV BRCA2.14
Notablemente, unha publicación recente suxire que o risco de BC depende do tipo de PV. De feito, en comparación coas variantes truncadas patóxenas, as variantes de sentido equivocado evidentes, especialmente no xene BRCA1, están asociadas a un risco reducido de BC, especialmente en mulleres maiores.15
A presenza de BRCA1 ou BRCA2 PV estivo asociada con diferentes características biolóxicas e clinicopatolóxicas.16,17. Os BC asociados a BRCA1 tenden a ser clínicamente agresivos, pouco diferenciados e altamente proliferativos. Estes tumores adoitan ser triplo negativo e teñen unha idade temperá de inicio. n B e adoitan ocorrer en adultos maiores.16-18 En particular, as mutacións en BRCA1 e BRCA2 aumentan a sensibilidade a tratamentos específicos, incluíndo sales de platino e fármacos dirixidos como inhibidores da poli(ADP-ribosa) polimerase (PARPi)19,20.
Durante os últimos anos, a implementación da secuenciación de nova xeración (NGS) na práctica clínica permitiu que un número crecente de pacientes con BC se sometan a probas moleculares para detectar síndromes de susceptibilidade ao cancro, incluíndo BRCA1/2.21 Ao mesmo tempo, as definicións baseadas en criterios precisos sobre os antecedentes familiares, as características demográficas e clinicopatolóxicas para identificar mellor aos individuos que merecen probar este contexto BRCA21/2223 é necesario. 1/2 cribado en poboacións específicas, destacando as diferenzas entre rexións xeográficas.24–27 Aínda que hai informes sobre a cohorte BC no oeste de Sicilia, hai menos datos dispoñibles sobre BRCA1/2 na poboación do leste de Sicilia.28,29.
Describimos aquí os resultados do cribado BRCA1/2 da liña xerminal en pacientes con BC do leste de Sicilia, correlacionando aínda máis a presenza de mutacións BRCA1 ou BRCA2 coas principais características clinicopatolóxicas destes tumores.
Realizouse un estudo retrospectivo no "Centro de Oncoloxía e Hematoloxía Experimental" do Policlinico Hospital.Rodolico – San Marco de Catania.De xaneiro de 2017 a marzo de 2021, un total de 455 pacientes con cancro de mama e ovario, melanoma, páncreas ou próstata foron remitidos ao noso laboratorio de diagnóstico molecular BRCA2 para realizar a proba de diagnóstico xenético BRCA. , e todos os participantes proporcionaron o consentimento informado por escrito antes da análise molecular.
Avaliáronse as características histolóxicas e biolóxicas (ER, PgR, estado HER2, Ki-67 e grao) do BC mediante biopsia central ou mostras cirúrxicas, considerando só os compoñentes agresivos do tumor. En función destas características, os BC clasificáronse do seguinte xeito: luminal A (ER+ e/ou PgR+, HER+, HER2-, HER2+- ou luminal<2-, HER2+-R672-, HER2+-R6). -, Ki-67≥20%), B-HER2+ luminal (ER e/ou PgR+, HER2+), HER2+ (ER e PgR-, HER2+) ou triplo negativo (ER e PgR-, HER2-).
Antes de avaliar o estado de mutación BRCA1 e BRCA2, un equipo multidisciplinar que incluía un oncólogo, un xenetista e un psicólogo realizou unha consulta de xenética tumoral para cada paciente para determinar a presenza de BRCA1 e/ou BRCA1.ou individuos con alto risco de PV no xene BRCA2.A selección do paciente realizouse segundo as directrices da Sociedade Italiana de Oncoloxía Médica (AIOM) e as recomendacións locais de Sicilia.30,31 Estes criterios inclúen: (i) historial familiar de variantes patóxenas coñecidas en xenes de susceptibilidade (por exemplo, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) homes con BC;(iii) aqueles con BC e OC;(iv) mulleres con BC <36 anos, TNBC <60 anos ou BC bilateral <50 anos;(v) historial médico persoal de BC <50 anos e polo menos un familiar de primeiro grao: (a) BC <50 anos;(b) CO non mucinoso e non límite de calquera idade;(c) BC bilateral;(d) BC masculino;(e) cancro de páncreas;(f) cancro de próstata;(vi) dous ou máis antecedentes persoais de BC > 50 anos e antecedentes familiares de BC, OC ou cancro de páncreas para os parentes que sexan parentes de primeiro grao entre eles (incluídos os familiares cos que sexa parente de primeiro grao);(vii) Antecedentes persoais de OC e polo menos un familiar de primeiro grao: (a) BC <50 anos;(b) NOC;(c) BC bilateral;(d) BC masculino;(vii) femia con OC seroso de alto grao.
Obtívose unha mostra de sangue periférico de 20 ml de cada paciente e recollida en tubos EDTA (BD Biosciences). ADN xenómico foi illado de 0,7 ml de mostras de sangue integral usando o qiaymphony dsp dni kit midi Kit de isolación (qiagen, hilden, italy) segundo o material de fase de materia, o material de italia, a italia) ) Realizar cuantificación.O Oncomine™ BRCA Research Assay Chef realiza o enriquecemento do obxectivo e a preparación da biblioteca, listo para ser cargado no Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit para a preparación automatizada de bibliotecas segundo as instrucións do fabricante. O kit consta de dous grupos de cebadores de PCR múltiplex que se poden usar para estudar todos os cebadores BRCA1 (NM_00730030. Engadíronse 15 µL de cada mostra de ADN diluído (10 ng) ás placas con código de barras para a preparación da biblioteca e todos os reactivos e consumibles cargáronse no instrumento Ion Chef™. A continuación realizouse a preparación automatizada da biblioteca e a agrupación de mostras con código de barras no instrumento Ion Chef™. A continuación, avaliouse o número de bibliotecas preparadas polo Wal- segundo as instrucións do fabricante.Finalmente, as bibliotecas combínanse en proporcións equimolares en tubos de mostras da biblioteca Ion Chef™ (tubos con código de barras) e cárganse no instrumento Ion Chef™. A secuenciación realizouse mediante un instrumento Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) mediante unha análise Ion 510 Fisher Scientific (Thermo Fisher Scientific) realizada mediante unha análise de Ion 510 Fisher Semplific (ThermoDQS) srl) e Ion Reporter Software.
Toda a nomenclatura de variantes seguiu as directrices actuais do Human Genome Variation Consortium, dispoñible en liña (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). O significado clínico das variantes BRCA1/2 definiuse mediante a clasificación do International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles/Aleles/consulting de diferentes bases de datos de BRCA1/2, como https://eniorg. CHANGE , ClinVar, IARC_LOVD e UMD. A clasificación inclúe cinco categorías de risco distintas: benigno (categoría I), probable benigno (categoría II), variante de significado incerto (VUS, categoría III), probable patóxeno (categoría IV) e patóxeno (categoría V).
Para asignarlle un significado clínico potencial a cada VUS, utilizáronse os seguintes algoritmos computacionais de predición de proteínas: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) e Align-GVGD./hppututa. os ariantes clasificados como clase 1 e 2 consideráronse de tipo salvaxe.
A secuenciación de Sanger confirmou a presenza de cada variante patóxena. Brevemente, deseñouse un par de cebadores específicos para cada variante detectada utilizando as secuencias de referencia dos xenes BRCA1 e BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 e NG_012772.3, NM_0000059, respectivamente). .
Os pacientes que resultaron negativos para o xene BRCA1/2 foron probados mediante amplificación de sonda dependente da ligadura múltiple (MLPA) segundo as instrucións do fabricante para avaliar a presenza de grandes rearranxos xenómicos (LGR). Brevemente, as mostras de ADN desnaturalízanse e utilízanse ata 60 sondas específicas de xenes BRCA1 e BRCA2, cada unha delas que detecta unha secuencia de ADN específico de produtos de lonxitude de nucleopro60. A continuación, analizáronse mediante electroforese capilar e mediante o software Cofalyser.Net en conxunto coas táboas específicas de Cofalyser (www.mrcholland.com).
As variables clinicopatolóxicas seleccionadas (grado histolóxico e índice de proliferación Ki-67%) asociáronse coa presenza de BRCA1/2 PV, calculadas mediante o software Prism v. 8.4 mediante a proba exacta de Fisher asumindo que o valor p <0,05 é significativo.
Entre xaneiro de 2017 e marzo de 2021, 455 pacientes foron examinados para detectar mutacións BRCA1/2 da liña xerminal. As probas de mutacións realizáronse no Centro de Oncoloxía e Hematoloxía Experimental do Hospital Policlinico. Segundo a guía de Sicilia (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1. dolico de Catania – San Marco” en total, 389 pacientes Había cancro de mama, 37 de ovario, 16 de páncreas, 8 de próstata e 5 de melanoma.A distribución dos pacientes segundo o tipo de cancro e os resultados da análise móstrase na Figura 1.
A figura 1 mostra un diagrama de fluxo que mostra unha visión xeral do estudo. Probáronse pacientes con tumores de mama, melanoma, páncreas, próstata ou ovario para detectar mutacións nos xenes BRCA1 e BRCA2.
Abreviaturas: PVs, variante patóxena;VUS, variante de significado incerto;WT, secuencia BRCA1/2 de tipo salvaxe.
Centramos os nosos estudos selectivamente en cohortes de cancro de mama. As pacientes tiñan unha idade media de 49 anos (rango 23-89) e eran predominantemente mulleres (n=376, ou 97%).
Destes suxeitos, 64 (17%) tiñan mutacións BRCA1/2 e eran todas mulleres.Trinta e cinco (9%) tiñan PV e 29 (7,5%) tiñan VUS. Dezasete (48,6%) das 35 variantes patóxenas ocorreron en BRCA1 e 18 (51,4%) en BRCA2, mentres que 5,22817% en BRCA2 e BRCA17% (BRCA817%). 2 (Figuras 1 e 2). O LGR non estivo presente na análise do MLPA.
Figura 2. Análise das mutacións BRCA1 e BRCA2 en 389 pacientes con cancro de mama.(A) Distribución de variantes patóxenas (PV) (vermello), variantes de significado incerto (VUS) (laranxa) e WT (azul) en 389 pacientes con cancro de mama;(B) 389 pacientes con cancro de mama Trinta e cinco (9%) tiñan variantes patóxenas (PV) BRCA1/2. Entre elas, 17 (48,6%) eran portadoras de BRCA1 PV (vermello escuro) e 18 (51,4%) eran portadoras de BRCA2 (vermello claro);(C) 29 (7,5%) de 389 suxeitos portaban VUS, 5 (17,2%) xenes BRCA1 (laranxa escuro) e 24 (82,8%) xenes BRCA2 (laranxa clara).
Abreviaturas: PVs, variante patóxena;VUS, variante de significado incerto;WT, secuencia BRCA1/2 de tipo salvaxe.
A continuación investigamos a prevalencia dos subtipos moleculares de BC en pacientes con BRCA1/2 PV. A distribución incluía 2 (5,7%) luminal A, 15 (42,9%) luminal B, 3 (8,6%) luminal B-HER2+, 2 (5,7%) HER2+ e 13 (37,1%) pacientes TNBC. O 1,8%) tiña enfermidade HER2+ e 10 (58,8%) tiñan TNBC.Os tumores sen mutacións en BRCA1 eran luminal A ou luminal B-HER2+ (Figura 3).No subgrupo BRCA2 positivo, 10 (55,6%) tumores eran luminal B, 3 (16,7%) eran luminal B-HER12+, luminal B-HER12 %) e luminal B-HER12+ (TN16+%) (TN16+). Figura 3). Neste grupo non houbo tumores HER2+. Así, as mutacións de BRCA1 son prevalentes en pacientes con TNBC, mentres que as alteracións de BRCA2 son predominantes en individuos de lumen B.
Figura 3 Prevalencia de subtipos de cancro de mama en pacientes con variantes patóxenas en BRCA1 e BRCA2.Histogramas que mostran a distribución dos PV BRCA1- (vermello escuro) e BRCA2- (vermello claro) entre os subtipos moleculares de pacientes con cancro de mama. Os números indicados dentro de cada recadro representan a porcentaxe de pacientes con PV BRCA1 e BRCA2 para cada subtipo de cancro de mama.
Abreviaturas: PVs, variante patóxena;HER2+, receptor 2 do factor de crecemento epidérmico humano positivo;TNBC, cancro de mama triple negativo.
Posteriormente, avaliouse o tipo e a localización xenética dos PV BRCA1 e BRCA2.No PV BRCA1, observamos 7 variantes de nucleótido único (SNV), 6 delecións, 3 duplicacións e 1 inserción.Só unha mutación (c.5522delG) representa un novo descubrimento.O PVV máis común detectouse en ambos os dous suxeitos. TAAT.Esta alteración implica unha deleción de cinco nucleótidos (CTAAT) no exón 15 de BRCA1, o que resulta na substitución do aminoácido leucina por tirosina no codón 1679, e debido a un cambio de marco de tradución cun codón de parada alternativo previsto, conduciu a un truncamento prematuro da proteína. rexión dos Estados Unidos (c.4357+1G>T) (táboa 1).
Respecto de BRCA2 PV, observamos 6 delecións, 6 SNV e 2 duplicacións.Ningún dos cambios atopados é novedoso.Recorreron tres mutacións na nosa poboación, c.428dup e c.8487+1G>A observadas en 3 suxeitos, seguidas de c.5851_5854delAGTT a alteración recuperada en dous casos C. o 5 de BRCA2, prevese que codifica unha proteína truncada e non funcional.A mutación c.8487+1G>A ocorre na rexión intrónica do intrón 19 de BRCA2 (± 1,2) e afecta á secuencia consenso de splicing, producindo un splicing alterado que produce unha variante anormal ou ausente da proteína c.8487. a deleción de nucleótidos das posicións 5851 a 5854 do nucleótido do exón codificador 10 do xene BRCA2 e dá lugar a un cambio de cadro de tradución cun codón de parada alternativo previsto (p.S1951WfsTer). Cabe destacar que, como se informou anteriormente, ambas as alteracións detectáronse c.631G>A e c.631G>A e c.631G>A.A mutación c.631G>A e c.631G>A.3>A mutación c. substitución da adenosina (A) no exón 7 de BRCA2 por un nucleótido que contén guanina (G) que resulta nun cambio de valina a isoleucina no codón 211, a isoleucina. O aminoácido é un aminoácido con propiedades moi similares. Este cambio afecta o empalme normal do ARNm. ding BRCA2.O cambio c.7008-2A>T pode xerar varias transcricións de diferentes lonxitudes. Ademais, no grupo de PV BRCA2, 4 de cada 18 cambios (22,2%) foron intrónicos.
Despois mapeamos mutacións deletéreas BRCA1/2 en dominios funcionais e rexións de unión a proteínas (Fig. 4). No xene BRCA1, o 50% dos PV localizáronse na rexión do clúster do cancro de mama (BCCR), mentres que o 22% das mutacións localizáronse na rexión do clúster do cancro de ovario (OCCR) (Fig. 4A). O 0,8% das mutacións localizáronse no OCCR (Fig. 4B). A continuación, avaliamos a localización do PV dentro dos dominios da proteína BRCA1 e BRCA2. Para a proteína BRCA1, atopamos tres PV nos dominios de bucle e bobina enrolada e dúas mutacións no dominio BRCT (Fig. 4A). detectáronse cambios exónicos nos dominios de unión a oligo/oligosacáridos (OB) e torre (T) (Figura 4B).
Figura 4 Representación esquemática das proteínas BRCA1 e BRCA2 e localización das variantes patóxenas. Esta figura mostra a distribución das variantes patóxenas BRCA1 (A) e BRCA2 (B) en pacientes con cancro de mama. As mutacións exónicas móstranse en azul, mentres que as variantes intrónicas móstranse en laranxa. A altura da barra contén o número de casos. As proteínas BRCA1 e BRCA2 funcionais son os dominios informados. dominio de bucle (RING) e unha secuencia de localización nuclear (NLS), un dominio de bobina enrollada, un dominio de clúster SQ/TQ (SCD) e un dominio C-terminal BRCA1 (BRCT). ), e Un NLS no lado C.As áreas chamadas Rexión do Clúster do Cancro de Mama (BCCR) e Rexión do Clúster do Cancro de Ovario (OCCR) móstranse na parte inferior.*Representa mutacións que determinan os codóns de parada.
Despois investigamos as características clinicopatolóxicas de BC que poderían correlacionarse coa presenza de BRCA1/2 PV. Dispoñéronse de rexistros clínicos completos de 181 pacientes BRCA1/2 negativos (non portadores) e todos os portadores (n = 35). Houbo unha correlación entre a taxa de proliferación do tumor e o grao.
Calculamos a distribución de Ki-67 en función da mediana da nosa cohorte (25%, rango <10-90%). Os suxeitos con Ki-67 < 25% foron definidos como "Ki-67 baixo", mentres que os individuos con valores ≥ 25% foron considerados "Ki-67 alto". ers (Fig. 5A).
Figura 5 Correlación de Ki-67 coa distribución do grao en mulleres con cancro de mama e sen BRCA1 e BRCA2 PV. (A) Boxplot que mostra os valores medios de Ki-67 en 181 pacientes con BC non portadores fronte a pacientes con PV BRCA1 (18) ou BRCA2 (17). grupos (G2 e G3) segundo o estado de mutación BRCA1 e BRCA2 (suxeitos WT, portadores de PV BRCA1 e BRCA2).
Así mesmo, examinouse se o grao do tumor estaba correlacionado coa presenza de BRCA1/2 PV. Dado que G1 BC estaba ausente na nosa poboación, dividimos os pacientes en dous grupos (G2 ou G3). En consonancia cos resultados de Ki-67, a análise revelou unha correlación estatisticamente significativa entre o grao do tumor e a mutación BRCA1, cunha proporción máis elevada de portadores de tumores BRCA1 (fig. 50). ure 5B).
Os avances na tecnoloxía de secuenciación do ADN permitiron avances sen precedentes nas probas xenéticas BRCA1/2, con implicacións cruciais para os pacientes con antecedentes familiares de cancro. a taxa de BRCA1/2 PV variou do 8% ao 37%, mostrando unha gran variabilidade dentro do país.38,39 Cunha poboación de case 5 millóns de habitantes, Sicilia é a quinta rexión de Italia en canto ao número de habitantes. Aínda que existen datos sobre a distribución de BRCA1/2 no oeste de Sicilia, non hai evidencias extensas na parte oriental da illa.
O noso estudo é un dos primeiros informes sobre a incidencia de BRCA1/2 PV en pacientes con BC no leste de Sicilia.28 Centramos a nosa análise na BC, xa que esta é con diferenza a enfermidade máis común na nosa cohorte.
Ao probar 389 pacientes BC, o 9% levaba BRCA1/2 PV, distribuídos uniformemente entre BRCA1 e BRCA2. Estes resultados son consistentes cos que se informaron anteriormente na poboación italiana. , ningún destes homes desenvolveu un BRCA1/2 PV, polo que foron candidatos para unha análise molecular posterior para descartar a presenza de mutacións menos comúns como PALB2, RAD51C e D, entre outros.Recuperáronse variantes de significado incerto nun 7% dos suxeitos nos que BRCA2 VUS era evidente. Mesmo este resultado é consistente coa evidencia preexistente428,41.
Cando analizamos a distribución dos subtipos moleculares de BC en mulleres mutantes BRCA1/2, confirmamos asociacións coñecidas entre TNBC e BRCA1 PV (58,8%) e entre luminal B BC e BRCA2 PV (55,6%).16,43 Os tumores luminais A e HER2+ en portadores de BRCA1 e BRCA2 PV son consistentes cos datos da literatura existente1643.
Despois centrámonos no tipo e localización do PV BRCA1/2.Na nosa cohorte, o PV BRCA1 máis común foi c.5035_5039delCTAAT.Aínda que Incorvaia et al.non describiu esta variante na súa cohorte siciliana, outros autores relatárona como unha liña xerminal BRCA1 PV.34 Atopáronse varios PV BRCA1 na nosa cohorte, p. 266dupC) atópanse habitualmente en xudeus asquenazis de Europa oriental e central (Polonia, Checa), esloveno, austríaco, húngaro, bielorruso e alemán ), 44,45 e, en Estados Unidos e Arxentina, definiuse recentemente como unha "variante recorrente da liña xerminal" en pacientes italianos con BC e OC. , mesmo Incorvaia et al.atopou a variante c.3253dupA nalgunhas familias de Catania.28 Os PV BRCA2 máis representativos son c.428dup, c.5851_5854delAGTT e a variante intrónica c.8487+1G>A, que foron informados con máis detalle 28 nun paciente de Palermo con c.428dup, c.5851_5854delAGTT, observado en casa noroeste en c.428dup, c. Sicilia, principalmente nas rexións de Trapani e Palermo, mentres que c.5851_5854delAGTT PV observouse en fogares do noroeste de Sicilia.A variante 8487+1G>A foi máis común en suxeitos de Messina, Palermo e Caltanissetta.28 Rebbeck et al.describiuse previamente a alteración c.5851_5854delAGTT en Colombia.37 Atopouse outro BRCA2 PV, c.631+1G>A, en pacientes con BC e OC de Sicilia (Agrigento, Siracusa e Ragusa).28 Notablemente, observamos a coexistencia de dúas variantes de BRCA2 (BRCA20>A, BRCA2>A e do paciente c.8 asumimos o mesmo en c.82. d para ser segregado en modo cis, como se informou anteriormente así.34,46 Estas mutacións BRCA2 uble son realmente observadas con frecuencia na rexión italiana e descubriuse que introducen codóns de parada prematuros, que afectan ao empalme do ARN mensaxeiro e provocan o fallo da proteína BRCA2.47,48.
Tamén mapeamos os PV BRCA1 e BRCA2 en rexións supostas OCCR e BCCR de dominios proteicos e xenes. Estas rexións foron descritas por Rebbeck et al.como áreas de risco para desenvolver cancro de ovario e de mama, respectivamente.49 Non obstante, a evidencia sobre a asociación entre a localización das variantes da liña xerminal e o risco de cancro de mama ou ovario segue sendo controvertida.28,50-52 Na nosa poboación, os PV BRCA1 localizáronse predominantemente na rexión BCCR, mentres que os PV BRCA2 localizáronse predominantemente na rexión OCCR e OCCR. e características de BC. Isto pode deberse ao número limitado de pacientes con mutacións BRCA1/2. Desde a perspectiva do dominio proteico, os PV BRCA1 distribúense ao longo de toda a proteína e as alteracións de BRCA2 atópanse preferentemente no dominio de repetición BRC.
Finalmente, correlacionamos as características clinicopatolóxicas do BC con BRCA1/2 PV. Debido ao limitado número de pacientes incluídos, só atopamos unha correlación significativa entre Ki-67 e o grao do tumor. Aínda que a valoración e interpretación do Ki-67 segue sendo algo controvertida, é certo que as altas taxas de proliferación están asociadas a un aumento do risco de recurrencia e unha diminución da supervivencia da enfermidade. 20%.Non obstante, este limiar non se aplica á nosa poboación de pacientes con mutación BRCA1/2, que ten un valor medio de Ki-67 do 25%.Esta tendencia nas altas taxas de Ki-67 pódese explicar pola prevalencia nas nosas cohortes luminais B e TNBC, das que estaban presentes poucos tumores luminais A. Non obstante, algunhas evidencias parecen suxerir que os pacientes de corte de Ki-67 mellor prognostican (según o seu prognóstico). 53,54 A partir dos resultados da nosa análise, non sorprende unha correlación significativa. Ocorre entre altos Ki-67 e graos e a presenza de BRCA1 PV. De feito, os tumores relacionados con BRCA1 son típicos do TNBC e presentan características máis agresivas.16,17
En conclusión, este estudo ofrece un informe sobre o estado mutacional de BRCA1/2 nunha cohorte de BC do leste de Sicilia. En xeral, os nosos descubrimentos son consistentes coa evidencia preexistente, tanto en termos de prevalencia de mutacións como de características clinicopatolóxicas en BC. frecuente que BRCA1/2.Isto permitirá identificar e xestionar adecuadamente o número crecente de suxeitos con maior risco de padecer cancro por mutacións xenéticas.
Confirmamos que os pacientes asinaron o seu consentimento informado para liberar as mostras de tumores de forma anónima para fins de investigación. .
Agradecemos ao profesor Paolo Vigneri a súa asistencia na atención dos pacientes con cancro de mama tal e como nos solicitou o Comité de Ética.
Federica Martorana informa de honorarios de Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer.Os outros autores declaran non haber ningún conflito de intereses neste traballo.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estima a incidencia e mortalidade de 36 cancros en 185 países do mundo.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3326/caac.212