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स्टेला एस, विटाले एसआर, मार्टोराना एफ, मासिमिनो एम, पावोन जी, लैंज़ाफेम के, बियांका एस, बैरोन सी, गोर्गोन सी, फिचेरा एम, मंजेला एल
स्टेफ़ानिया स्टेला, 1,2 सिल्विया रीटा विटाले, 1,2 फेडेरिका मार्टोराना, 1,2 मिशेल मासिमिनो, 1,2 गिउलिआना पावोन, 3 कटिया लान्ज़ाफेम, 3 सेबेस्टियानो बियांका, 4 चियारा बैरोन, 5 क्रिस्टीना गोर्गोन, 6 मार्को फिचेरा, 6, 7 लिविया मंज़ेला1,21 क्लिनिकल और प्रायोगिक चिकित्सा विभाग, कैटेनिया विश्वविद्यालय, कैटेनिया, 95123, इटली; 2 सेंटर फॉर एक्सपेरिमेंटल ऑन्कोलॉजी एंड हेमेटोलॉजी, एओयू पोलिक्लिनिको "जी.रोडोलिको - सैन मार्को", कैटेनिया, 95123, इटली;3 मेडिकल ऑन्कोलॉजी, एओयू पोलिक्लिनिको “जी.रोडोलिको - सैन मार्को", कैटेनिया, 95123, इटली;4 मेडिकल जेनेटिक्स, अरनस गैरीबाल्डी, कैटेनिया, 95123, इटली;5 मेडिसिन जेनेटिक्स, एएसपी, सिरैक्यूज़, 96100, इटली;6 बायोमेडिकल और जैव प्रौद्योगिकी विज्ञान विभाग, कैटेनिया विश्वविद्यालय, मेडिकल जेनेटिक्स, कैटेनिया, इटली, 95123;7ओएसी रिसर्च इंस्टीट्यूट-आईआरसीसीएस, ट्रोइना, 94018, इटली संचार: स्टेफ़ानिया स्टेला, दूरभाष +39 095 378 1946, ईमेल [ईमेल संरक्षित];[ईमेल संरक्षित] उद्देश्य: बीआरसीए1 और बीआरसीए2 में रोगाणु उत्परिवर्तन और स्थापित स्तन कैंसर (बीसी), अंडाशय (ओसी) और अन्य जो कैंसर के जीवन भर के जोखिम से जुड़े हैं। बीआरसीए जीन का परीक्षण व्यक्तिगत जोखिम का आकलन करने के साथ-साथ स्वस्थ वाहकों में रोकथाम के तरीकों को खोजने और कैंसर रोगियों में उपचार के लिए महत्वपूर्ण है। बीआरसीए1 और बीआरसीए2 परिवर्तनों की व्यापकता भौगोलिक क्षेत्रों में व्यापक रूप से भिन्न होती है, और हालांकि सिसिली में बीआरसीए रोगजनक वेरिएंट पर डेटा मौजूद है। इयान परिवार, विशेष रूप से पूर्वी सिसिली में आबादी को लक्षित करने वाले अध्ययनों की कमी है। हमारे अध्ययन का उद्देश्य पूर्वी सिसिली के बीसी रोगियों के एक समूह में बीआरसीए रोगजनक जर्मलाइन परिवर्तनों की घटनाओं और वितरण की जांच करना और अगली पीढ़ी के अनुक्रमण का उपयोग करके विशिष्ट बीसी लक्षणों के साथ उनके संबंध का आकलन करना था। ट्यूमर ग्रेड और प्रसार सूचकांक के साथ सहसंबद्ध परिवर्तनों की उपस्थिति। परिणाम: कुल मिलाकर, 35 रोगियों (9%) में बीआरसीए रोगजनक संस्करण था, बीआरसीए 1 और 17 (49%) में। बीआरसीए2 में 8 (51%)। ट्रिपल-नेगेटिव बीसी रोगियों में बीआरसीए1 परिवर्तन प्रचलित हैं, जबकि ल्यूमिनल बीसी रोगियों में बीआरसीए2 उत्परिवर्तन अधिक आम हैं। गैर-वाहकों की तुलना में, बीआरसीए1 वेरिएंट वाले विषयों में ट्यूमर ग्रेड और प्रसार सूचकांक काफी अधिक था। निष्कर्ष: हमारे निष्कर्ष पूर्वी सिसिली के बीसी रोगियों में बीआरसीए उत्परिवर्तन स्थिति का एक सिंहावलोकन प्रदान करते हैं और वंशानुगत बीसी वाले रोगियों की पहचान करने में एनजीएस विश्लेषण की भूमिका की पुष्टि करते हैं। कुल मिलाकर, ये डेटा हैं उत्परिवर्तन वाहकों में कैंसर की उचित रोकथाम और उपचार के लिए बीआरसीए स्क्रीनिंग का समर्थन करने वाले पिछले साक्ष्य के अनुरूप।
स्तन कैंसर (बीसी) दुनिया भर में सबसे आम घातक और महिलाओं में सबसे घातक कैंसर है। 1 बीसी पूर्वानुमान और नैदानिक ​​​​व्यवहार निर्धारित करने वाली जैविक विशेषताओं का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है और समय के साथ आंशिक रूप से स्पष्ट किया गया है। वास्तव में, बीसी को विभिन्न आणविक उपप्रकारों में वर्गीकृत करने के लिए वर्तमान में कई सरोगेट मार्करों का उपयोग किया जाता है। वे एस्ट्रोजन (ईआर) और / या प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर (पीजीआर), मानव एपिडर्मल वृद्धि कारक रिसेप्टर 2 (एचईआर 2) प्रवर्धन, प्रसार सूचकांक Ki-67 और ट्यूमर ग्रेड हैं। (जी).2 इन चरों के संयोजन ने निम्नलिखित बीसी श्रेणियों की पहचान की: 1) ल्यूमिनल ट्यूमर, जो ईआर और/या पीजीआर अभिव्यक्ति दिखाते हैं, बीसी के 75% के लिए जिम्मेदार हैं। इन ट्यूमर को ल्यूमिनल ए में विभाजित किया गया था, जब Ki-67 20% से नीचे था और HER2 नकारात्मक था, और ल्यूमिनल बी, जब Ki-67 20% के बराबर या उससे ऊपर था और HER2 प्रवर्धन की उपस्थिति में, प्रसार सूचकांक की परवाह किए बिना;2) एचईआर2+ ट्यूमर जो ईआर और पीजीआर नकारात्मक हैं लेकिन एचईआर2 प्रवर्धन दिखाते हैं। यह समूह सभी स्तन ट्यूमर का 10% है;3) ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर (टीएनबीसी), जो ईआर और पीजीआर अभिव्यक्ति और एचईआर2 प्रवर्धन नहीं दिखाता है, लगभग 15% स्तन कैंसर के लिए जिम्मेदार है।2-4
इन बीसी उपप्रकारों में, ट्यूमर ग्रेड और प्रसार सूचकांक क्रॉस-सेक्शनल बायोमार्कर का प्रतिनिधित्व करते हैं जो सीधे और स्वतंत्र रूप से ट्यूमर की आक्रामकता और पूर्वानुमान से जुड़े होते हैं।5,6
उपर्युक्त जैविक विशेषताओं के अलावा, बीसी के विकास के लिए विरासत में मिले आनुवंशिक परिवर्तनों की भूमिका पिछले कुछ वर्षों में तेजी से महत्वपूर्ण हो गई है। लगभग 10 में से 1 स्तन ट्यूमर विशिष्ट जीन में रोगाणु परिवर्तन के कारण विरासत में मिला है। 8 180,000 से अधिक महिलाओं से जुड़े दो बड़े महामारी विज्ञान अध्ययनों ने हाल ही में आठ जीनों (जैसे, एटीएम, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, और) के एक समूह की पहचान की है। RAD51D) वंशानुगत BC के लिए मुख्य रूप से जिम्मेदार है। इन जीनों में से, BRCA1 और BRCA2 (बाद में BRCA1/2 के रूप में संदर्भित) ने स्तन ट्यूमर के विकास के साथ सबसे मजबूत सहसंबंध दिखाया। वास्तव में, जर्मलाइन BRCA1/2 उत्परिवर्तन BC के साथ-साथ डिम्बग्रंथि, प्रोस्टेट, अग्न्याशय, कोलोरेक्टल और मेलेनोमा सहित अन्य घातक बीमारियों के जीवनकाल के जोखिम को काफी बढ़ा देते हैं। 13 से 80 वर्ष की आयु तक, सह बीआरसीए1 रोगजनक वैरिएंट (पीवी) वाली महिलाओं में बीसी की कुल घटना 72% और बीआरसीए2 पीवी.14 वाली महिलाओं में 69% है।
विशेष रूप से, एक हालिया प्रकाशन से पता चलता है कि बीसी जोखिम पीवी के प्रकार पर निर्भर करता है। वास्तव में, रोगजनक ट्रंकिंग वेरिएंट की तुलना में, विशेष रूप से बीआरसीए 1 जीन में स्पष्ट मिसेंस वेरिएंट, बीसी के कम जोखिम से जुड़े होते हैं, खासकर वृद्ध महिलाओं में।15
बीआरसीए1 या बीआरसीए2 पीवी की उपस्थिति विभिन्न जैविक और क्लिनिकोपैथोलॉजिकल विशेषताओं से जुड़ी थी। 16,17 बीआरसीए1 से जुड़े बीसी चिकित्सकीय रूप से आक्रामक, खराब विभेदित और अत्यधिक प्रसारशील होते हैं। ये ट्यूमर आमतौर पर तीन गुना नकारात्मक होते हैं और इनकी शुरुआत की उम्र कम होती है। बीआरसीए2-उत्परिवर्तित रोगियों में होने वाले ट्यूमर आमतौर पर मध्यम से अच्छी तरह से विभेदित ग्रेड और परिवर्तनशील प्रसार सूचकांक प्रदर्शित करते हैं। ये ट्यूमर लुमेन में अधिक आम हैं बी और आमतौर पर वृद्ध वयस्कों में होता है।16-18 विशेष रूप से, बीआरसीए1 और बीआरसीए2 में उत्परिवर्तन विशिष्ट उपचारों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ाते हैं, जिसमें प्लैटिनम लवण और पॉली (एडीपी-राइबोस) पोलीमरेज़ इनहिबिटर (पीएआरपीआई) जैसी लक्षित दवाएं शामिल हैं।19,20
पिछले कुछ वर्षों में, नैदानिक ​​​​अभ्यास में अगली पीढ़ी के अनुक्रमण (एनजीएस) के कार्यान्वयन ने बीआरसीए 1/2.21 सहित कैंसर की संवेदनशीलता सिंड्रोम के लिए आणविक परीक्षण से गुजरने के लिए बीसी रोगियों की बढ़ती संख्या को सक्षम किया है, साथ ही, बीआरसीए 1/2 परीक्षण के योग्य व्यक्तियों की बेहतर पहचान करने के लिए पारिवारिक इतिहास, जनसांख्यिकीय और क्लिनिकोपैथोलॉजिकल विशेषताओं के बारे में सटीक मानदंडों के आधार पर परिभाषाएँ दी गई हैं। 22,23 इस संदर्भ में, विशिष्ट आबादी में बीआरसीए 1/2 स्क्रीनिंग पर सबूत जमा हो रहे हैं, जो मतभेदों को उजागर कर रहे हैं। भौगोलिक क्षेत्रों में।24-27 हालांकि पश्चिमी सिसिली में बीसी समूह पर रिपोर्टें हैं, पूर्वी सिसिली की आबादी में बीआरसीए 1/2 स्क्रीनिंग पर कम डेटा उपलब्ध हैं।28,29
हम यहां पूर्वी सिसिली के बीसी रोगियों में जर्मलाइन बीआरसीए1/2 स्क्रीनिंग के परिणामों का वर्णन करते हैं, जो इन ट्यूमर की मुख्य क्लिनिकोपैथोलॉजिकल विशेषताओं के साथ बीआरसीए1 या बीआरसीए2 उत्परिवर्तन की उपस्थिति को और भी सहसंबंधित करते हैं।
पोलिक्लिनिको अस्पताल में "प्रायोगिक ऑन्कोलॉजी और हेमेटोलॉजी केंद्र" में एक पूर्वव्यापी अध्ययन किया गया था। कैटेनिया में रोडोलिको - सैन मार्को। जनवरी 2017 से मार्च 2021 तक, स्तन और डिम्बग्रंथि, मेलेनोमा, अग्नाशय या प्रोस्टेट कैंसर के कुल 455 रोगियों को बीआरसीए / 2 आनुवंशिक परीक्षण के लिए हमारी आणविक निदान प्रयोगशाला में भेजा गया था। यह अध्ययन हेलसिंकी की घोषणा के अनुसार आयोजित किया गया था, और सभी प्रतिभागियों ने आणविक विश्लेषण से पहले लिखित सूचित सहमति प्रदान की।
बीसी की हिस्टोलॉजिकल और जैविक विशेषताओं (ईआर, पीजीआर, एचईआर2 स्थिति, की-67 और ग्रेड) का मूल्यांकन कोर बायोप्सी या सर्जिकल नमूनों पर किया गया था, केवल आक्रामक ट्यूमर घटकों पर विचार करते हुए। इन विशेषताओं के आधार पर, बीसी को निम्नानुसार वर्गीकृत किया गया था: ल्यूमिनल ए (ईआर+ और/या पीजीआर+, एचईआर2-, की-67<20%), ल्यूमिनल बी (ईआर+ और/या पीजीआर+, एचईआर2-, की-67≥20%), ल्यूमिनल अल B-HER2+ (ER और/या PgR+, HER2+), HER2+ (ER और PgR-, HER2+) या ट्रिपल नेगेटिव (ER और PgR-, HER2-)।
बीआरसीए1 और बीआरसीए2 उत्परिवर्तन स्थिति का आकलन करने से पहले, एक ऑन्कोलॉजिस्ट, एक आनुवंशिकीविद् और एक मनोवैज्ञानिक सहित एक बहु-विषयक टीम ने बीआरसीए1 और/या बीआरसीए1 की उपस्थिति निर्धारित करने के लिए प्रत्येक रोगी के लिए ट्यूमर आनुवंशिकी परामर्श आयोजित किया।या बीआरसीए2 जीन में पीवी के उच्च जोखिम वाले व्यक्ति। रोगी का चयन इटालियन सोसाइटी ऑफ मेडिकल ऑन्कोलॉजी (एआईओएम) दिशानिर्देशों और स्थानीय सिसिली सिफारिशों के अनुसार किया गया था। 30,31 इन मानदंडों में शामिल हैं: (i) संवेदनशीलता जीन में ज्ञात रोगजनक वेरिएंट का पारिवारिक इतिहास (उदाहरण के लिए, बीआरसीए1, बीआरसीए2, टीपी53, पीटीईएन);(ii) बीसी वाले पुरुष;(iii) बीसी और ओसी वाले;(iv) बीसी <36 वर्ष, टीएनबीसी <60 वर्ष, या द्विपक्षीय बीसी <50 वर्ष वाली महिलाएं;(v) बीसी <50 वर्ष का व्यक्तिगत चिकित्सा इतिहास और कम से कम एक प्रथम-डिग्री रिश्तेदार: (ए) बीसी <50 वर्ष;(बी) किसी भी उम्र का गैर-श्लेष्म और गैर-सीमा रेखा ओसी;(सी) द्विपक्षीय बीसी;(डी) पुरुष बीसी;(ई) अग्नाशय कैंसर;(च) प्रोस्टेट कैंसर;(vi) बीसी का दो या अधिक व्यक्तिगत इतिहास > 50 वर्ष और उन रिश्तेदारों के लिए बीसी, ओसी, या अग्नाशय कैंसर का पारिवारिक इतिहास जो एक-दूसरे के प्रथम-डिग्री रिश्तेदार हैं (उन रिश्तेदारों सहित जिनके साथ वह प्रथम-डिग्री रिश्तेदार हैं);(vii) ओसी और कम से कम एक प्रथम-डिग्री रिश्तेदार का व्यक्तिगत इतिहास: (ए) बीसी <50 वर्ष;(बी) एनओसी;(सी) द्विपक्षीय बीसी;(डी) पुरुष बीसी;(vii) उच्च ग्रेड सीरस ओसी वाली महिला।
प्रत्येक रोगी से 20 एमएल परिधीय रक्त का नमूना प्राप्त किया गया और ईडीटीए ट्यूब (बीडी बायोसाइंसेज) में एकत्र किया गया। निर्माता के निर्देशों के अनुसार क्यूआईएसिम्फनी डीएसपी डीएनए मिडी किट आइसोलेशन किट (क्यूआईएजीएन, हिल्डेन, इटली) का उपयोग करके जीनोमिक डीएनए को 0.7 एमएल पूरे रक्त नमूने से अलग किया गया और क्यूबिट® 3.0 फ्लोरोमीटर (थर्मो फिशर साइंटिफिक, वाल्थम, एमए, यूएसए) से गुजारा गया।लक्ष्य संवर्धन और लाइब्रेरी की तैयारी Oncomine™ BRCA रिसर्च परख शेफ द्वारा की जाती है, जो निर्माता के निर्देशों के अनुसार स्वचालित लाइब्रेरी तैयारी के लिए Ion AmpliSeq™ शेफ रीजेंट्स DL8 किट में लोड करने के लिए तैयार है। किट में दो मल्टीप्लेक्स पीसीआर प्राइमर पूल होते हैं जिनका उपयोग सभी BRCA1 (NM_007300.3) और BRCA2 (NM_000059.3) जीन का अध्ययन करने के लिए किया जा सकता है। संक्षेप में, प्रत्येक पतला नमूना डीएनए (10 एनजी) का 15 μL लाइब्रेरी की तैयारी के लिए बारकोडेड प्लेटों में जोड़ा गया था और सभी अभिकर्मकों और उपभोग्य सामग्रियों को आयन शेफ™ उपकरण पर लोड किया गया था। स्वचालित लाइब्रेरी तैयारी और बारकोडेड नमूना लाइब्रेरी पूलिंग तब आयन शेफ™ उपकरण पर की गई थी। तैयार पुस्तकालयों की संख्या का आकलन निर्माता के अनुसार क्यूबिट® 3.0 फ्लोरोमीटर (थर्मो फिशर साइंटिफिक, वाल्थम, एमए, यूएसए) द्वारा किया गया था। निर्देश। अंत में, पुस्तकालयों को आयन शेफ™ लाइब्रेरी सैंपल ट्यूब (बारकोडेड ट्यूब) में समतुल्य अनुपात में संयोजित किया जाता है और आयन शेफ™ उपकरण पर लोड किया जाता है। आयन टोरेंट एस5 (थर्मो फिशर साइंटिफिक) उपकरण (थर्मो फिशर साइंटिफिक) का उपयोग करके आयन 510 चिप (थर्मो फिशर साइंटिफिक) का उपयोग करके अनुक्रमण किया गया था। डेटा विश्लेषण एम्प्लिकॉन सुइट (स्मार्टसेक एसआरएल) और आयन रिपोर्टर सॉफ्टवेयर द्वारा किया गया था।
सभी प्रकार के नामकरण मानव जीनोम वेरिएशन कंसोर्टियम के वर्तमान दिशानिर्देशों का पालन करते हैं, जो ऑनलाइन उपलब्ध हैं (HGVS, //www.hgvs.org/mutnomen)। BRCA1/2 वेरिएंट के नैदानिक ​​​​महत्व को अंतर्राष्ट्रीय कंसोर्टियम ENIGMA (जर्मलाइन म्यूटेंट एलील्स की व्याख्या करने के लिए साक्ष्य-आधारित नेटवर्क, https://enigmaconsortium.org/) के वर्गीकरण और ARUP, BRCAEXCHANG जैसे विभिन्न डेटाबेस से परामर्श का उपयोग करके परिभाषित किया गया था। ई, क्लिनवार, आईएआरसी_एलओवीडी, और यूएमडी। वर्गीकरण में पांच अलग-अलग जोखिम श्रेणियां शामिल हैं: सौम्य (श्रेणी I), संभावित सौम्य (श्रेणी II), अनिश्चित महत्व का प्रकार (वीयूएस, श्रेणी III), संभावित रोगजनक (श्रेणी IV), और रोगजनक (श्रेणी V)। वारसोम ने प्रोटीन संरचना और कार्य पर उत्परिवर्तन के प्रभाव का भी विश्लेषण किया, जो 30 डेटाबेस तक पहुंच वाला एक सूचनात्मक उपकरण है।32
प्रत्येक VUS को संभावित नैदानिक ​​​​महत्व निर्दिष्ट करने के लिए, निम्नलिखित कम्प्यूटेशनल प्रोटीन भविष्यवाणी एल्गोरिदम का उपयोग किया गया था: म्यूटेशन टेस्टर, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) और Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php .वर्ग 1 और 2 के रूप में वर्गीकृत वेरिएंट को जंगली प्रकार माना जाता था।
सेंगर अनुक्रमण ने प्रत्येक रोगजनक संस्करण की उपस्थिति की पुष्टि की। संक्षेप में, बीआरसीए1 और बीआरसीए2 जीन संदर्भ अनुक्रम (क्रमशः एनजी_005905.2, एनएम_007294.3 और एनजी_012772.3, एनएम_000059.3) का उपयोग करके प्रत्येक ज्ञात संस्करण के लिए विशिष्ट प्राइमरों की एक जोड़ी डिजाइन की गई थी। इसलिए, सेंगर अनुक्रमण के बाद लक्षित पीसीआर का प्रदर्शन किया गया था।
बड़े जीनोमिक पुनर्व्यवस्था (एलजीआर) की उपस्थिति का आकलन करने के लिए निर्माता के निर्देशों के अनुसार जिन मरीजों ने बीआरसीए 1/2 जीन के लिए नकारात्मक परीक्षण किया था, उनका मल्टीप्लेक्स लिगेशन-डिपेंडेंट जांच एम्प्लीफिकेशन (एमएलपीए) द्वारा परीक्षण किया गया था। संक्षेप में, डीएनए नमूनों को विकृत किया जाता है और 60 बीआरसीए 1 और बीआरसीए 2 जीन-विशिष्ट जांच का उपयोग किया जाता है, प्रत्येक लंबाई में लगभग 60 न्यूक्लियोटाइड के एक विशिष्ट डीएनए अनुक्रम का पता लगाता है। जांच प्रवर्धन उत्पाद, एक अद्वितीय सेट से मिलकर बनता है पीसीआर एम्प्लिकॉन्स का विश्लेषण केशिका वैद्युतकणसंचलन और Cofalyser.Net सॉफ़्टवेयर द्वारा उपयुक्त बैच-विशिष्ट Cofalyser तालिकाओं (www.mrcholland.com) के संयोजन में किया गया।
चयनित क्लिनिकोपैथोलॉजिकल चर (हिस्टोलॉजिकल ग्रेड और Ki-67% प्रसार सूचकांक) BRCA1/2 PV की उपस्थिति से जुड़े थे, जिसकी गणना प्रिज्म सॉफ्टवेयर v. 8.4 का उपयोग करके फिशर के सटीक परीक्षण का उपयोग करके पी-वैल्यू <0.05 को महत्वपूर्ण मानते हुए की गई थी।
जनवरी 2017 और मार्च 2021 के बीच, जर्मलाइन बीआरसीए1/2 उत्परिवर्तन के लिए 455 रोगियों की जांच की गई। पॉलीक्लिनिको अस्पताल के सेंटर फॉर एक्सपेरिमेंटल ऑन्कोलॉजी एंड हेमेटोलॉजी में उत्परिवर्तन परीक्षण किया गया। सिसिली दिशानिर्देश (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020) के अनुसार, कैटेनिया के रोडोलिको - सैन मार्को" कुल मिलाकर, 389 मरीज़ स्तन कैंसर, 37 डिम्बग्रंथि कैंसर, 16 अग्नाशय कैंसर, 8 प्रोस्टेट कैंसर और 5 मेलेनोमा थे।कैंसर के प्रकार और विश्लेषण परिणामों के अनुसार रोगियों का वितरण चित्र 1 में दिखाया गया है।
चित्र 1 एक प्रवाह चार्ट दिखाता है जो अध्ययन का अवलोकन दिखाता है। स्तन, मेलेनोमा, अग्न्याशय, प्रोस्टेट, या डिम्बग्रंथि ट्यूमर वाले मरीजों का बीआरसीए 1 और बीआरसीए 2 जीन में उत्परिवर्तन के लिए परीक्षण किया गया था।
संक्षिप्त रूप: पीवी, रोगजनक संस्करण;VUS, अनिश्चित महत्व का प्रकार;WT, वाइल्ड-टाइप BRCA1/2 अनुक्रम।
हमने अपने अध्ययन को चुनिंदा रूप से स्तन कैंसर समूहों पर केंद्रित किया। रोगियों की औसत आयु 49 वर्ष (सीमा 23-89) थी और वे मुख्य रूप से महिलाएं थीं (एन = 376, या 97%)।
इन विषयों में से, 64 (17%) में बीआरसीए1/2 उत्परिवर्तन थे और सभी महिलाएं थीं। पैंतीस (9%) में पीवी और 29 (7.5%) में वीयूएस था। 35 रोगजनक वेरिएंट में से सत्रह (48.6%) बीआरसीए1 में और 18 (51.4%) बीआरसीए2 में पाए गए, जबकि 5 वीयूएस बीआरसीए1 (17.2%) में और 24 (82.8%) बीआरसीए2 में हुए (चित्र) एस 1 और 2).एलजीआर एमएलपीए विश्लेषण में मौजूद नहीं था।
चित्र 2. 389 स्तन कैंसर रोगियों में बीआरसीए1 और बीआरसीए2 उत्परिवर्तन का विश्लेषण। (ए) 389 स्तन कैंसर रोगियों में रोगजनक वेरिएंट (पीवी) (लाल), अनिश्चित महत्व के वेरिएंट (वीयूएस) (नारंगी), और डब्ल्यूटी (नीला) का वितरण;(बी) 389 स्तन कैंसर रोगियों में से पैंतीस (9%) में बीआरसीए 1/2 रोगजनक वेरिएंट (पीवी) थे। उनमें से, 17 (48.6%) बीआरसीए 1 पीवी वाहक (गहरा लाल) थे और 18 (51.4%) बीआरसीए 2 वाहक (हल्के लाल) थे;(सी) 389 विषयों में से 29 (7.5%) में वीयूएस, 5 (17.2%) बीआरसीए1 जीन (गहरा नारंगी) और 24 (82.8%) बीआरसीए2 जीन (हल्का नारंगी) थे।
संक्षिप्त रूप: पीवी, रोगजनक संस्करण;VUS, अनिश्चित महत्व का प्रकार;WT, वाइल्ड-टाइप BRCA1/2 अनुक्रम।
हमने अगली बार बीआरसीए1/2 पीवी वाले मरीजों में बीसी आणविक उपप्रकारों की व्यापकता की जांच की। वितरण में 2 (5.7%) ल्यूमिनल ए, 15 (42.9%) ल्यूमिनल बी, 3 (8.6%) ल्यूमिनल बी-एचईआर2+, 2 (5.7%) एचईआर2+ और 13 (37.1%) टीएनबीसी मरीज शामिल थे। बीआरसीए1 पॉजिटिव मरीजों में से 5 (29.4%) में ल्यूमिनल बीबीसी था। , 2 (11.8%) को एचईआर2+ रोग था, और 10 (58.8%) को टीएनबीसी था। बीआरसीए1 उत्परिवर्तन के बिना ट्यूमर या तो ल्यूमिनल ए या ल्यूमिनल बी-एचईआर2+ (चित्रा 3) थे। बीआरसीए2 पॉजिटिव उपसमूह में, 10 (55.6%) ट्यूमर ल्यूमिनल बी थे, 3 (16.7%) ल्यूमिनल बी-एचईआर2+, 3 (16.7%) टीएनबीसी और 2 ( 11.1%) ल्यूमिनल ए (चित्र 3) थे। इस समूह में कोई एचईआर2+ ट्यूमर मौजूद नहीं था। इस प्रकार, बीआरसीए1 उत्परिवर्तन टीएनबीसी रोगियों में प्रचलित हैं, जबकि बीआरसीए2 परिवर्तन लुमेन बी व्यक्तियों में प्रमुख हैं।
चित्र 3 बीआरसीए1 और बीआरसीए2 में रोगजनक वेरिएंट वाले रोगियों में स्तन कैंसर उपप्रकारों की व्यापकता। स्तन कैंसर रोगियों के आणविक उपप्रकारों के बीच बीआरसीए1- (गहरा लाल) और बीआरसीए2- (हल्का लाल) पीवी के वितरण को दर्शाने वाले हिस्टोग्राम। प्रत्येक बॉक्स के भीतर रिपोर्ट की गई संख्या प्रत्येक स्तन कैंसर उपप्रकार के लिए बीआरसीए1 और बीआरसीए2 पीवी वाले रोगियों के प्रतिशत का प्रतिनिधित्व करती है।
संक्षिप्त रूप: पीवी, रोगजनक संस्करण;HER2+, मानव एपिडर्मल वृद्धि कारक रिसेप्टर 2 सकारात्मक;टीएनबीसी, ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर।
इसके बाद, हमने बीआरसीए1 और बीआरसीए2 पीवी के प्रकार और जीन स्थानीयकरण का आकलन किया। बीआरसीए1 पीवी में, हमने 7 एकल न्यूक्लियोटाइड वेरिएंट (एसएनवी), 6 विलोपन, 3 दोहराव और 1 सम्मिलन देखा। केवल एक उत्परिवर्तन (c.5522delG) एक नई खोज का प्रतिनिधित्व करता है। दोनों विषयों में पाया गया सबसे आम BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT था। इस परिवर्तन में एक विलोपन शामिल है बीआरसीए1 एक्सॉन 15 में पांच न्यूक्लियोटाइड्स (सीटीएएटी) के परिणामस्वरूप, कोडन 1679 पर टायरोसिन द्वारा अमीनो एसिड ल्यूसीन का प्रतिस्थापन हुआ, और अनुमानित वैकल्पिक स्टॉप कोडन के साथ अनुवाद फ्रेमशिफ्ट के कारण समय से पहले प्रोटीन कटाव हुआ। अन्य सभी परिवर्तन केवल एक मामले में पाए गए। विशेष रूप से, रिपोर्ट किए गए पीवी में से एक स्प्लिस साइट सर्वसम्मति क्षेत्र (सी.4357+1जी>टी) (तालिका 1) में स्थित था।
बीआरसीए2 पीवी के संबंध में, हमने 6 विलोपन, 6 एसएनवी और 2 दोहराव देखे। पाए गए परिवर्तनों में से कोई भी नया नहीं है। हमारी आबादी में तीन उत्परिवर्तन दोहराए गए, सी.428डुप और सी.8487+1जी>ए 3 विषयों में देखे गए, इसके बाद दो मामलों में सी.5851_5854डेलएजीटीटी पुनर्प्राप्त किया गया। सी.428डुप परिवर्तन में बीआरसीए2 के एक्सॉन 5 में सी की पुनरावृत्ति शामिल है, भविष्यवाणी की गई है एक काटे गए, गैर-कार्यात्मक प्रोटीन को एन्कोड करने के लिए। c.8487+1G> BRCA2 इंट्रॉन 19 (± 1,2) के पुराने क्षेत्र में एक उत्परिवर्तन होता है और स्प्लिसिंग सर्वसम्मति अनुक्रम को प्रभावित करता है, जिसके परिणामस्वरूप स्प्लिसिंग में परिवर्तन होता है जिसके परिणामस्वरूप असामान्य या अनुपस्थित प्रोटीन होता है। c.5851_5854delAGTT रोगजनक वैरिएंट न्यूक्लियोटाइड स्थिति 5851 से 58 तक 4-न्यूक्लियोटाइड विलोपन के कारण होता है 54 बीआरसीए2 जीन के कोडिंग एक्सॉन 10 में और अनुमानित वैकल्पिक स्टॉप कोडन (पी.एस1951डब्ल्यूएफएसटेर) के साथ एक ट्रांसलेशनल फ्रेमशिफ्ट में परिणाम होता है। उल्लेखनीय रूप से, जैसा कि पहले बताया गया था, दोनों परिवर्तन सी.631जी>ए और सी.7008-2ए>टी एक ही रोगी में पाए गए थे।34 पहले उत्परिवर्तन में बीआरसीए2 एक्सॉन 7 में एडेनोसिन (ए) को ग्वानिन (जी) युक्त न्यूक्लियोट के साथ बदलना शामिल है। आईडीई के परिणामस्वरूप कोडन 211 पर वेलिन से आइसोल्यूसीन में परिवर्तन होता है, आइसोल्यूसीन एमिनो एसिड अत्यधिक समान गुणों वाला एक एमिनो एसिड है। यह परिवर्तन सामान्य एमआरएनए स्प्लिसिंग को प्रभावित करता है। दूसरा संस्करण एक क्रोनिक क्षेत्र में स्थित है और जीन एन्कोडिंग बीआरसीए 2 के एक्सॉन 13 से पहले डबल ए से थाइमिन (टी) प्रतिस्थापन में परिणामित होता है। सी.7008-2ए> टी परिवर्तन विभिन्न लंबाई के कई प्रतिलेख उत्पन्न कर सकता है। इसके अलावा, समूह में बीआरसीए2 पीवी में, 18 में से 4 परिवर्तन (22.2%) पुराने थे।
इसके बाद हमने कार्यात्मक डोमेन और प्रोटीन-बाध्यकारी क्षेत्रों (छवि 4) में बीआरसीए 1/2 हानिकारक उत्परिवर्तन को मैप किया। बीआरसीए 1 जीन में, 50% पीवी स्तन कैंसर क्लस्टर क्षेत्र (बीसीसीआर) में स्थित थे, जबकि 22% उत्परिवर्तन डिम्बग्रंथि कैंसर क्लस्टर क्षेत्र (ओसीसीआर) (चित्र 4 ए) में स्थित थे। बीआरसीए 2 पीवी में, 35.7% वेरिएंट बीसीसीआर क्षेत्र में और 42.8% वेरिएंट बीसीसीआर क्षेत्र में स्थित थे। उत्परिवर्तन ओसीसीआर (छवि 4 बी) में स्थित थे। इसके बाद, हमने बीआरसीए 1 और बीआरसीए 2 प्रोटीन डोमेन के भीतर पीवी के स्थान का आकलन किया। बीआरसीए 1 प्रोटीन के लिए, हमें लूप और कॉइल्ड कॉइल डोमेन में तीन पीवी और बीआरसीटी डोमेन (छवि 4 ए) में दो उत्परिवर्तन मिले। बीआरसीए 2 प्रोटीन के लिए, 4 पीवी को बीआरसी रिपीट डोमेन में मैप किया गया, जबकि 3 क्रोनिक और 3 एक्सोनिक परिवर्तनों का पता लगाया गया। ऑलिगो/ओलिगोसेकेराइड-बाइंडिंग (ओबी) और टावर (टी) डोमेन (चित्र 4बी)।
चित्र 4 बीआरसीए1 और बीआरसीए2 प्रोटीन का योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व और रोगजनक वेरिएंट का स्थानीयकरण। यह आंकड़ा स्तन कैंसर के रोगियों में बीआरसीए1 (ए) और बीआरसीए2 (बी) रोगजनक वेरिएंट के वितरण को दर्शाता है। बाहरी उत्परिवर्तन को नीले रंग में दिखाया गया है, जबकि क्रोनिक वेरिएंट को नारंगी रंग में दिखाया गया है। बार की ऊंचाई मामलों की संख्या का प्रतिनिधित्व करती है। बीआरसीए1 और बीआरसीए2 प्रोटीन और उनके कार्यात्मक डोमेन की सूचना दी गई है। (ए) बीआरसीए1 प्रोटीन में एक लूप डोमेन (रिंग) और एक परमाणु होता है। स्थानीयकरण अनुक्रम (एनएलएस), एक कॉइल्ड-कॉइल डोमेन, एक एसक्यू/टीक्यू क्लस्टर डोमेन (एससीडी), और एक बीआरसीए1 सी-टर्मिनल डोमेन (बीआरसीटी)। (बी) बीआरसीए2 प्रोटीन में आठ बीआरसी रिपीट, एक हेलिकल डोमेन (हेलिकल) के साथ एक डीएनए-बाइंडिंग डोमेन, तीन ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड/ऑलिगोसेकेराइड-बाइंडिंग (ओबी) फोल्ड, एक टावर डोमेन (टी), और सी साइड पर एक एनएलएस शामिल हैं। क्षेत्रों को स्तन कैंसर क्लस्टर कहा जाता है क्षेत्र (बीसीसीआर) और डिम्बग्रंथि कैंसर क्लस्टर क्षेत्र (ओसीसीआर) को नीचे दिखाया गया है। * उत्परिवर्तन का प्रतिनिधित्व करता है जो स्टॉप कोडन निर्धारित करता है।
फिर हमने बीसी क्लिनिकोपैथोलॉजिकल विशेषताओं की जांच की जो बीआरसीए 1/2 पीवी की उपस्थिति से संबंधित हो सकती हैं। 181 बीआरसीए 1/2-नकारात्मक रोगियों (गैर-वाहक) और सभी वाहक (एन = 35) के लिए पूर्ण नैदानिक ​​​​रिकॉर्ड उपलब्ध थे। ट्यूमर प्रसार दर और ग्रेड के बीच एक संबंध था।
हमने अपने समूह के माध्यिका (25%, सीमा <10-90%) के आधार पर Ki-67 के वितरण की गणना की। Ki-67 <25% वाले विषयों को "कम Ki-67" के रूप में परिभाषित किया गया था, जबकि ≥ 25% मान वाले व्यक्तियों को "उच्च Ki-67" माना गया था। गैर-वाहक और BRCA1 PV वाहक (छवि) के बीच महत्वपूर्ण Ki-67 अंतर (पी <0.01) पाए गए। 5ए).
चित्र 5 बीआरसीए1 और बीआरसीए2 पीवी के साथ और बिना स्तन कैंसर वाली महिलाओं में ग्रेड वितरण के साथ Ki-67 का सहसंबंध। ) बीआरसीए1 और बीआरसीए2 उत्परिवर्तन स्थिति (डब्ल्यूटी विषय, बीआरसीए1 और बीआरसीए2 पीवी वाहक) के अनुसार।
इसी तरह, हमने जांच की कि क्या ट्यूमर ग्रेड का संबंध बीआरसीए1/2 पीवी की उपस्थिति से है। चूंकि जी1 बीसी हमारी आबादी में अनुपस्थित था, इसलिए हमने मरीजों को दो समूहों (जी2 या जी3) में विभाजित किया। Ki-67 परिणामों के अनुरूप, विश्लेषण से ट्यूमर ग्रेड और बीआरसीए1 उत्परिवर्तन के बीच एक सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण सहसंबंध का पता चला, जिसमें गैर-वाहक (पी <0.005) (चित्रा 5बी) की तुलना में बीआरसीए1 वाहक में जी3 ट्यूमर का उच्च अनुपात था।
डीएनए अनुक्रमण प्रौद्योगिकी में प्रगति ने बीआरसीए1/2 आनुवंशिक परीक्षण में अभूतपूर्व प्रगति को सक्षम किया है, जिसका कैंसर के पारिवारिक इतिहास वाले रोगियों के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव है। आज तक, लगभग 20,000 बीआरसीए1/2 वेरिएंट की पहचान की गई है और अमेरिकन सोसाइटी ऑफ मेडिकल जेनेटिक्स 35 और एनिग्मा सिस्टम के अनुसार वर्गीकृत किया गया है।35,36 यह सर्वविदित है कि बीआरसीए1/2 उत्परिवर्तन स्पेक्ट्रम भौगोलिक क्षेत्रों में व्यापक रूप से भिन्न होता है।37 इटली के भीतर, बीआरसीए1 की दर /2 पीवी 8% से 37% तक थे, जो व्यापक अंतर-देशीय परिवर्तनशीलता को दर्शाता है।38,39 लगभग 50 लाख की आबादी के साथ, सिसिली निवासियों की संख्या के मामले में इटली का पांचवां सबसे बड़ा क्षेत्र है। हालांकि पश्चिमी सिसिली में बीआरसीए 1/2 के वितरण पर डेटा मौजूद है, लेकिन द्वीप के पूर्वी हिस्से में कोई व्यापक सबूत नहीं है।
हमारा अध्ययन पूर्वी सिसिली में बीसी रोगियों में बीआरसीए1/2 पीवी की घटनाओं पर पहली रिपोर्टों में से एक है।28 हमने अपना विश्लेषण बीसी पर केंद्रित किया, क्योंकि यह हमारे समूह में अब तक की सबसे आम बीमारी है।
389 बीसी रोगियों का परीक्षण करते समय, 9% में बीआरसीए1/2 पीवी थे, जो बीआरसीए1 और बीआरसीए2 के बीच समान रूप से वितरित थे। ये परिणाम इतालवी आबादी में पहले बताए गए परिणामों के अनुरूप हैं। 28 दिलचस्प बात यह है कि हमारे समूह में 3% (13/389) पुरुष थे। यह दर पुरुष स्तन कैंसर (सभी बीसी का 1%) के लिए अपेक्षा से अधिक है, 40 बीआरसीए1/2 उत्परिवर्तन जोखिम के आधार पर आबादी के हमारे चयन को दर्शाता है। हालांकि, इनमें से किसी भी पुरुष में कैंसर विकसित नहीं हुआ। बीआरसीए1/2 पीवी, इसलिए वे पीएएलबी2, आरएडी51सी और डी जैसे कम सामान्य उत्परिवर्तनों की उपस्थिति को खारिज करने के लिए आगे आणविक विश्लेषण के लिए उम्मीदवार थे। 7% विषयों में अनिश्चित महत्व के वेरिएंट पुनर्प्राप्त किए गए थे जिनमें बीआरसीए2 वीयूएस स्पष्ट था। यहां तक ​​कि यह परिणाम पहले से मौजूद साक्ष्य के अनुरूप है।28,41,42
जब हमने बीआरसीए1/2 उत्परिवर्ती महिलाओं में बीसी आणविक उपप्रकारों के वितरण का विश्लेषण किया, तो हमने टीएनबीसी और बीआरसीए1 पीवी (58.8%) और ल्यूमिनल बी बीसी और बीआरसीए2 पीवी (55.6%) के बीच ज्ञात संबंधों की पुष्टि की।16,43 बीआरसीए1 और बीआरसीए2 पीवी वाहकों में ल्यूमिनल ए और एचईआर2+ ट्यूमर मौजूदा साहित्य डेटा के अनुरूप हैं।16,43
फिर हम बीआरसीए1/2 पीवी के प्रकार और स्थान पर ध्यान केंद्रित करते हैं। हमारे समूह में, सबसे आम बीआरसीए1 पीवी c.5035_5039delCTAAT था। हालांकि इंकोरविया एट अल।अपने सिसिलियन समूह में इस प्रकार का वर्णन नहीं किया है, अन्य लेखकों ने इसे जर्मलाइन BRCA1 PV.34 के रूप में रिपोर्ट किया है। हमारे समूह में कई BRCA1 PV पाए गए - जैसे c.181T>G, c.514del, c.3253dupA और c.5266dupC - जो सिसिली में देखे गए हैं। इनमें से दो BRCA1 संस्थापक उत्परिवर्तन (c.181T>G और c.52) 66dupC) आमतौर पर पूर्वी और मध्य यूरोप (पोलैंड, चेक), स्लोवेनियाई, ऑस्ट्रियाई, हंगेरियन, बेलारूसी और जर्मन) के अशकेनाज़ी यहूदियों में पाए जाते हैं, 44,45 और, संयुक्त राज्य अमेरिका और अर्जेंटीना में, हाल ही में BC और OC वाले इतालवी रोगियों में "आवर्तक रोगाणु संस्करण" के रूप में परिभाषित किया गया था। 34c.514del संस्करण को पहले पालेर्मो और मेसिना में उत्तरी सिसिली के 8 स्तन कैंसर रोगियों में पहचाना गया था। दिलचस्प बात यह है कि, यहां तक ​​कि इनकोरविया एट अल भी। .कैटेनिया में कुछ परिवारों में c.3253dupA प्रकार पाया गया।28 सबसे अधिक प्रतिनिधि BRCA2 PVs c.428dup, c.5851_5854delAGTT और तीव्र संस्करण c.8487+1G>A हैं, जिनके बारे में अधिक विस्तार से बताया गया है 28 पलेर्मो में c.428dup वाले एक मरीज में, c.5851_5854delAGTT PV उत्तर के घरों में देखा गया था पश्चिमी सिसिली, मुख्य रूप से ट्रैपानी और पलेर्मो क्षेत्रों में, जबकि c.5851_5854delAGTT PV उत्तर-पश्चिमी सिसिली के घरों में देखा गया। 8487+1G>मेसिना, पलेर्मो और कैल्टानिसेटा के विषयों में एक प्रकार अधिक आम था।28 रेबेक एट अल।पहले कोलंबिया में c.5851_5854delAGTT परिवर्तन का वर्णन किया गया था।37 एक और BRCA2 PV, c.631+1G>A, सिसिली (एग्रीजेंटो, सिराकुसा और रागुसा) के BC और OC रोगियों में पाया गया है।28 विशेष रूप से, हमने एक ही रोगी में दो BRCA2 वेरिएंट (BRCA2 c.631G>A और c.7008-2A>T) के सह-अस्तित्व को देखा, जिसे हमने मान लिया था सीआईएस मोड में अलग किया जाना है, जैसा कि पहले बताया गया था।34,46 ये बीआरसीए2 यूबल उत्परिवर्तन वास्तव में इतालवी क्षेत्र में अक्सर देखे जाते हैं और समय से पहले स्टॉप कोडन पेश करने के लिए पाए गए हैं, जो मैसेंजर आरएनए स्प्लिसिंग को प्रभावित करते हैं और बीआरसीए2 प्रोटीन को विफल कर देते हैं।47,48
हमने प्रोटीन डोमेन और जीन के अनुमानित ओसीसीआर और बीसीसीआर क्षेत्रों में बीआरसीए1 और बीआरसीए2 पीवी को भी मैप किया। इन क्षेत्रों का वर्णन रेबेक एट अल द्वारा किया गया था।क्रमशः डिम्बग्रंथि और स्तन कैंसर के विकास के लिए जोखिम वाले क्षेत्रों के रूप में।49 हालांकि, जर्मलाइन वेरिएंट के स्थान और स्तन या डिम्बग्रंथि कैंसर के जोखिम के बीच संबंध के बारे में सबूत विवादास्पद बने हुए हैं।28,50-52 हमारी आबादी में, बीआरसीए1 पीवी मुख्य रूप से बीसीसीआर क्षेत्र में स्थित थे, जबकि बीआरसीए2 पीवी मुख्य रूप से ओसीसीआर क्षेत्र में स्थित थे। हालांकि, हम अनुमानित ओसीसीआर और बीसीसीआर क्षेत्रों और बीसी सुविधाओं के बीच कोई संबंध नहीं ढूंढ पाए। यह सीमित संख्या के कारण हो सकता है। बीआरसीए1/2 उत्परिवर्तन वाले मरीज़। प्रोटीन डोमेन परिप्रेक्ष्य से, बीआरसीए1 पीवी पूरे प्रोटीन में वितरित होते हैं, और बीआरसीए2 परिवर्तन अधिमानतः बीआरसी रिपीट डोमेन में पाए जाते हैं।
अंत में, हमने बीसी क्लिनिकोपैथोलॉजिकल विशेषताओं को बीआरसीए1/2 पीवी के साथ सहसंबद्ध किया। शामिल रोगियों की सीमित संख्या के कारण, हमें केवल Ki-67 और ट्यूमर ग्रेड के बीच एक महत्वपूर्ण सहसंबंध मिला। हालांकि Ki-67 का मूल्यांकन और व्याख्या कुछ हद तक विवादास्पद है, यह निश्चित है कि उच्च प्रसार दर बीमारी की पुनरावृत्ति के बढ़ते जोखिम और जीवित रहने में कमी के साथ जुड़ी हुई है। आज तक, "उच्च" और "निम्न" Ki-67 के बीच अंतर करने के लिए कटऑफ 20% है। हालांकि, यह सीमा हमारे पर लागू नहीं होती है। BRCA1/2 उत्परिवर्तन रोगी जनसंख्या, जिसका औसत Ki-67 मान 25% है। उच्च Ki-67 दरों में इस प्रवृत्ति को हमारे ल्यूमिनल B और TNBC समूहों में व्यापकता से समझाया जा सकता है, जिनमें से कुछ ल्यूमिनल A ट्यूमर मौजूद थे। हालाँकि, कुछ सबूत बताते हैं कि एक उच्च Ki-67 कटऑफ (25-30%) रोगियों को उनके पूर्वानुमान के अनुसार बेहतर स्तरीकृत कर सकता है। 53,54 हमारे विश्लेषण के परिणामों से, एक महत्वपूर्ण सहसंबंध आश्चर्यजनक नहीं है .उच्च Ki-67 और ग्रेड और BRCA1 PV की उपस्थिति के बीच होता है। वास्तव में, BRCA1-संबंधित ट्यूमर TNBC के विशिष्ट हैं और अधिक आक्रामक विशेषताएं प्रदर्शित करते हैं।16,17
निष्कर्ष में, यह अध्ययन पूर्वी सिसिली के बीसी समूह में बीआरसीए1/2 की उत्परिवर्तन स्थिति पर एक रिपोर्ट प्रदान करता है। कुल मिलाकर, हमारे निष्कर्ष बीसी में उत्परिवर्तन प्रसार और क्लिनिकोपैथोलॉजिकल विशेषताओं दोनों के संदर्भ में, पहले से मौजूद साक्ष्य के अनुरूप हैं। बीआरसीए1/2-उत्परिवर्ती बीसी रोगियों की बड़ी आबादी में अधिक अध्ययन, जैसे कि मल्टीजीनोम विस्तारित उत्परिवर्तन विश्लेषण का उपयोग करना, पीवी की उपस्थिति का आकलन करने के लिए जरूरी है जो बीआरसीए 1/2 से अलग और कम बार होते हैं। यह अनुमति देगा आनुवंशिक उत्परिवर्तन के कारण कैंसर के बढ़ते जोखिम वाले विषयों की बढ़ती संख्या की पहचान और उचित प्रबंधन।
हमने पुष्टि की है कि रोगियों ने अनुसंधान उद्देश्यों के लिए गुमनाम रूप से अपने ट्यूमर के नमूने जारी करने के लिए सूचित सहमति पर हस्ताक्षर किए हैं। सभी रोगियों ने हेलसिंकी की घोषणा के अनुसार लिखित सूचित सहमति पर हस्ताक्षर किए हैं। एओयू पोलिक्लिनिको "जी.रोडोलिको - एस.मार्को" की नीति के अनुसार, इस अध्ययन को नैतिक समीक्षा से छूट दी गई थी क्योंकि बीआरसीए1/2 विश्लेषण नैदानिक ​​​​अभ्यास के अनुसार किया गया था और सभी रोगियों ने लिखित सूचित सहमति दी थी। मरीज अनुसंधान उद्देश्यों के लिए अपने डेटा के उपयोग के लिए भी सहमति देते हैं।
हम आचार समिति के अनुरोध के अनुसार स्तन कैंसर रोगियों की देखभाल में उनकी सहायता के लिए प्रो. पाओलो विग्नेरी को धन्यवाद देते हैं।
फेडेरिका मार्टोराना ने इस्टिटुटो जेंटिली, एली लिली, नोवार्टिस, फाइजर से सम्मान की रिपोर्ट दी। अन्य लेखकों ने इस काम में हितों के टकराव की घोषणा नहीं की।
1. सुंग एच, फेरले जे, सीगल आरएल, और अन्य। वैश्विक कैंसर सांख्यिकी 2020: ग्लोबोकैन दुनिया भर के 185 देशों में 36 कैंसर की घटनाओं और मृत्यु दर का अनुमान लगाता है। सीए कैंसर जे क्लिन.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660