Hvala što ste posjetili Nature.com.Verzija preglednika koju koristite ima ograničenu podršku za CSS.Za najbolje iskustvo preporučujemo da koristite ažurirani preglednik (ili onemogućite način kompatibilnosti u Internet Exploreru).U međuvremenu, kako bismo osigurali kontinuiranu podršku, prikazat ćemo stranicu bez stilova i JavaScripta.
Vrtuljak koji prikazuje tri slajda u isto vrijeme.Koristite gumbe Prethodno i Sljedeće za pomicanje kroz tri slajda istovremeno ili koristite gumbe klizača na kraju za kretanje kroz tri slajda odjednom.
Aditivna proizvodnja mijenja način na koji istraživači i industrijalci dizajniraju i proizvode kemijske uređaje kako bi zadovoljili svoje specifične potrebe.U ovom radu prikazujemo prvi primjer protočnog reaktora formiranog ultrazvučnom aditivnom proizvodnjom (UAM) laminacijom čvrstog metalnog lima s izravno integriranim katalitičkim dijelovima i senzorskim elementima.UAM tehnologija ne samo da nadilazi mnoga ograničenja koja su trenutno povezana s aditivnom proizvodnjom kemijskih reaktora, već i uvelike proširuje mogućnosti takvih uređaja.Niz biološki važnih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazolnih spojeva uspješno je sintetiziran i optimiziran Cu-posredovanom 1,3-dipolarnom Huisgenovom cikloadicijskom reakcijom pomoću UAM kemijskog postrojenja.Koristeći jedinstvena svojstva UAM-a i kontinuiranu obradu protoka, uređaj je u stanju katalizirati tekuće reakcije, kao i pružiti povratne informacije u stvarnom vremenu za praćenje i optimizaciju reakcija.
Zbog svojih značajnih prednosti u odnosu na svoju masivnu kemiju, protočna kemija je važno i rastuće polje u akademskim i industrijskim okruženjima zbog svoje sposobnosti povećanja selektivnosti i učinkovitosti kemijske sinteze.To se proteže od stvaranja jednostavnih organskih molekula1 do farmaceutskih spojeva2,3 i prirodnih proizvoda4,5,6.Više od 50% reakcija u finoj kemijskoj i farmaceutskoj industriji može imati koristi od kontinuiranog protoka7.
Posljednjih godina postoji rastući trend skupina koje nastoje zamijeniti tradicionalno stakleno posuđe ili opremu za protočnu kemiju prilagodljivim kemijskim "reaktorima"8.Iterativni dizajn, brza proizvodnja i trodimenzionalne (3D) mogućnosti ovih metoda korisne su za one koji žele prilagoditi svoje uređaje za određeni skup reakcija, uređaja ili uvjeta.Do danas se ovaj rad gotovo isključivo usredotočio na upotrebu tehnika 3D ispisa temeljenih na polimerima kao što su stereolitografija (SL)9,10,11, modeliranje taloženog taloženja (FDM)8,12,13,14 i inkjet ispis7,15., 16. Nedostatak pouzdanosti i sposobnosti takvih uređaja za izvođenje širokog spektra kemijskih reakcija/analiza17, 18, 19, 20 glavni je ograničavajući čimbenik za širu primjenu AM-a u ovom području17, 18, 19, 20.
Zbog sve veće upotrebe protočne kemije i povoljnih svojstava povezanih s AM, potrebno je istražiti bolje tehnike koje će korisnicima omogućiti izradu protočnih reakcijskih posuda s poboljšanom kemijom i analitičkim sposobnostima.Ove metode trebale bi korisnicima omogućiti odabir iz niza materijala visoke čvrstoće ili funkcionalnih materijala sposobnih za rad u širokom rasponu reakcijskih uvjeta, kao i olakšati različite oblike analitičkog izlaza iz uređaja kako bi se omogućilo praćenje i kontrola reakcije.
Jedan proces aditivne proizvodnje koji se može koristiti za razvoj prilagođenih kemijskih reaktora je Ultrazvučna aditivna proizvodnja (UAM).Ova metoda laminiranja u čvrstom stanju primjenjuje ultrazvučne vibracije na tanke metalne folije kako bi ih spojila sloj po sloj uz minimalno volumetrijsko zagrijavanje i visok stupanj plastičnog protoka 21, 22, 23. Za razliku od većine drugih AM tehnologija, UAM se može izravno integrirati sa subtraktivnom proizvodnjom, poznatom kao hibridni proizvodni proces, u kojem periodično numeričko kontrolno (CNC) glodanje na licu mjesta ili laserska obrada određuju neto oblik sloja spoja ed materijala 24, 25. To znači da korisnik nije ograničen na probleme povezane s uklanjanjem zaostalog izvornog građevinskog materijala iz malih tekućih kanala, što je čest slučaj u praškastim i tekućim sustavima AM26,27,28.Ova sloboda dizajna također se proteže na izbor dostupnih materijala – UAM može spajati kombinacije toplinski sličnih i različitih materijala u jednom koraku procesa.Izbor kombinacija materijala izvan procesa taljenja znači da se mehanički i kemijski zahtjevi specifičnih primjena mogu bolje ispuniti.Uz čvrsto lijepljenje, još jedan fenomen koji se javlja kod ultrazvučnog lijepljenja je velika fluidnost plastičnih materijala na relativno niskim temperaturama29,30,31,32,33.Ova jedinstvena značajka UAM-a omogućuje postavljanje mehaničkih/toplinskih elemenata između metalnih slojeva bez oštećenja.Ugrađeni UAM senzori mogu olakšati isporuku informacija u stvarnom vremenu od uređaja do korisnika putem integrirane analitike.
Prethodni rad autora32 pokazao je sposobnost UAM procesa za stvaranje metalnih 3D mikrofluidnih struktura s ugrađenim senzorskim sposobnostima.Ovaj uređaj služi samo u svrhu praćenja.Ovaj članak predstavlja prvi primjer mikrofluidnog kemijskog reaktora proizvedenog od strane UAM-a, aktivnog uređaja koji ne samo da kontrolira, već također inducira kemijsku sintezu sa strukturno integriranim katalitičkim materijalima.Uređaj kombinira nekoliko prednosti povezanih s UAM tehnologijom u proizvodnji 3D kemijskih uređaja, kao što su: mogućnost pretvaranja kompletnog 3D dizajna izravno iz modela računalno potpomognutog dizajna (CAD) u proizvod;izrada od više materijala za kombinaciju visoke toplinske vodljivosti i katalitičkih materijala, kao i toplinskih senzora ugrađenih izravno između tokova reaktanata za preciznu kontrolu i upravljanje temperaturom reakcije.Kako bi se pokazala funkcionalnost reaktora, biblioteka farmaceutski važnih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazolnih spojeva sintetizirana je bakrom kataliziranom 1,3-dipolarnom Huisgenovom cikloadikcijom.Ovaj rad naglašava kako upotreba znanosti o materijalima i računalno potpomognutog dizajna može otvoriti nove mogućnosti i prilike za kemiju kroz interdisciplinarna istraživanja.
Sva otapala i reagensi kupljeni su od Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ili Fischer Scientific i korišteni su bez prethodnog pročišćavanja.1H i 13C NMR spektri snimljeni na 400 odnosno 100 MHz dobiveni su na JEOL ECS-400 400 MHz spektrometru ili Bruker Avance II 400 MHz spektrometru s CDCl3 ili (CD3)2SO kao otapalom.Sve reakcije su izvedene pomoću platforme za protočnu kemiju Uniqsis FlowSyn.
UAM je korišten za izradu svih uređaja u ovoj studiji.Tehnologija je izumljena 1999. godine, a njezini tehnički detalji, radni parametri i razvoj od njezina izuma mogu se proučavati pomoću sljedećih objavljenih materijala34,35,36,37.Uređaj (Sl. 1) implementiran je korištenjem SonicLayer 4000® UAM sustava za teške uvjete rada od 9 kW (Fabrisonic, Ohio, SAD).Materijali odabrani za protočni uređaj bili su Cu-110 i Al 6061. Cu-110 ima visok sadržaj bakra (minimalno 99,9% bakra), što ga čini dobrim kandidatom za reakcije katalizirane bakrom i stoga se koristi kao „aktivni sloj unutar mikroreaktora.Al 6061 O koristi se kao "rasuti" materijal., kao i interkalacijski sloj koji se koristi za analizu;interkalacija pomoćnih komponenti legure i žareno stanje u kombinaciji sa slojem Cu-110.pokazalo se da je kemijski stabilan s reagensima korištenim u ovom radu.Al 6061 O u kombinaciji s Cu-110 također se smatra kompatibilnom kombinacijom materijala za UAM i stoga je prikladan materijal za ovu studiju38,42.Ti su uređaji navedeni u tablici 1 u nastavku.
Koraci izrade reaktora (1) Podloga od legure aluminija 6061 (2) Izrada donjeg kanala od bakrene folije (3) Umetanje termoparova između slojeva (4) Gornji kanal (5) Ulaz i izlaz (6) Monolitni reaktor.
Filozofija dizajna fluidnog kanala je korištenje vijugavog puta za povećanje udaljenosti koju prijeđe tekućina unutar čipa uz zadržavanje veličine čipa kojom se može upravljati.Ovo povećanje udaljenosti je poželjno za povećanje vremena kontakta katalizatora i reaktanta i osiguravanje izvrsnih prinosa proizvoda.Čipovi koriste zavoje od 90° na krajevima ravnog puta kako bi izazvali turbulentno miješanje unutar uređaja44 i povećali vrijeme kontakta tekućine s površinom (katalizator).Kako bi se dodatno poboljšalo miješanje koje se može postići, dizajn reaktora uključuje dva ulaza reaktanta spojena u Y-spoj prije ulaska u dio zavojnice za miješanje.Treći ulaz, koji prelazi tok na pola puta kroz svoju rezidenciju, uključen je u plan za buduće višestupanjske reakcije sinteze.
Svi kanali imaju kvadratni profil (bez kutova suženja), što je rezultat periodičnog CNC glodanja koje se koristi za izradu geometrije kanala.Dimenzije kanala odabrane su tako da osiguraju visok (za mikroreaktor) volumetrijski prinos, a ipak dovoljno male da olakšaju interakciju s površinom (katalizatorima) za većinu tekućina koje sadrži.Odgovarajuća veličina temelji se na prethodnom iskustvu autora s uređajima za reakciju metal-tekućina.Unutarnje dimenzije konačnog kanala bile su 750 µm x 750 µm, a ukupni volumen reaktora bio je 1 ml.Ugrađeni konektor (1/4″-28 UNF navoj) uključen je u dizajn kako bi se omogućilo jednostavno povezivanje uređaja s komercijalnom opremom za protočnu kemiju.Veličina kanala ograničena je debljinom materijala folije, njegovim mehaničkim svojstvima i parametrima vezivanja koji se koriste s ultrazvukom.Na određenoj širini za dati materijal, materijal će "uleći" u stvoreni kanal.Trenutačno ne postoji poseban model za ovaj izračun, tako da se maksimalna širina kanala za dati materijal i dizajn određuje eksperimentalno, u kojem slučaju širina od 750 µm neće uzrokovati progib.
Oblik (kvadrat) kanala određuje se pomoću četvrtastog rezača.Oblik i veličina kanala mogu se mijenjati na CNC strojevima pomoću različitih alata za rezanje kako bi se postigle različite brzine protoka i karakteristike.Primjer stvaranja zakrivljenog kanala s alatom od 125 µm može se pronaći u Monaghan45.Kada se sloj folije nanese ravno, nanošenje folijskog materijala na kanale imat će ravnu (četvrtastu) površinu.U ovom radu korištena je kvadratna kontura kako bi se očuvala simetrija kanala.
Tijekom programirane pauze u proizvodnji, temperaturni senzori termoparovi (tip K) ugrađeni su izravno u uređaj između gornje i donje skupine kanala (slika 1 – stupanj 3).Ovi termoparovi mogu kontrolirati temperaturne promjene od -200 do 1350 °C.
Proces taloženja metala provodi UAM rog pomoću metalne folije širine 25,4 mm i debljine 150 mikrona.Ovi slojevi folije povezani su u niz susjednih traka kako bi pokrili cijelo područje izgradnje;veličina odloženog materijala veća je od konačnog proizvoda budući da proces oduzimanja stvara konačni čisti oblik.CNC strojna obrada koristi se za obradu vanjskih i unutarnjih kontura opreme, što rezultira završnom obradom površine opreme i kanala koja odgovara odabranom alatu i parametrima CNC procesa (u ovom primjeru, oko 1,6 µm Ra).Kontinuirano, kontinuirano ultrazvučno raspršivanje materijala i ciklusi strojne obrade koriste se kroz proizvodni proces uređaja kako bi se osiguralo održavanje točnosti dimenzija i da gotovi dio zadovoljava razine preciznosti CNC finog glodanja.Širina kanala koji se koristi za ovaj uređaj je dovoljno mala da osigura da materijal folije ne "ulegne" u kanalu tekućine, tako da kanal ima kvadratni presjek.Moguće nedostatke u materijalu folije i parametre UAM procesa eksperimentalno je odredio partner u proizvodnji (Fabrisonic LLC, SAD).
Studije su pokazale da na sučelju 46, 47 UAM spoja postoji mala difuzija elemenata bez dodatne toplinske obrade, tako da za uređaje u ovom radu sloj Cu-110 ostaje različit od sloja Al 6061 i dramatično se mijenja.
Ugradite prethodno kalibrirani regulator protutlaka (BPR) na 250 psi (1724 kPa) nizvodno od reaktora i pumpajte vodu kroz reaktor brzinom od 0,1 do 1 ml min-1.Tlak u reaktoru nadziran je pomoću senzora tlaka FlowSyn ugrađenog u sustav kako bi se osiguralo da sustav može održavati konstantan stabilan tlak.Potencijalni gradijenti temperature u protočnom reaktoru testirani su traženjem razlika između termoparova ugrađenih u reaktor i termoparova ugrađenih u grijaću ploču FlowSyn čipa.To se postiže mijenjanjem programirane temperature kuhališta između 100 i 150 °C u koracima od 25 °C i praćenjem eventualnih razlika između programirane i zabilježene temperature.To je postignuto korištenjem tc-08 data loggera (PicoTech, Cambridge, UK) i pratećeg softvera PicoLog.
Uvjeti za reakciju cikloadicije fenilacetilena i jodoetana su optimizirani (Shema 1-Cikloadicija fenilacetilena i jodoetana, Shema 1-Cikloadicija fenilacetilena i jodoetana).Ova optimizacija je provedena korištenjem pristupa potpunog faktorskog dizajna eksperimenata (DOE), korištenjem temperature i vremena zadržavanja kao varijabli uz fiksiranje omjera alkin:azid na 1:2.
Pripravljene su odvojene otopine natrijeva azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetana (0,25 M, DMF) i fenilacetilena (0,125 M, DMF).Alikvot od 1,5 ml svake otopine je pomiješan i pumpan kroz reaktor pri željenoj brzini protoka i temperaturi.Odziv modela uzet je kao omjer površine pika produkta triazola prema početnom materijalu fenilacetilena i određen je tekućinskom kromatografijom visoke učinkovitosti (HPLC).Radi dosljednosti analize, sve reakcije su uzete odmah nakon što je reakcijska smjesa napustila reaktor.Rasponi parametara odabrani za optimizaciju prikazani su u tablici 2.
Svi uzorci analizirani su pomoću Chromaster HPLC sustava (VWR, PA, SAD) koji se sastoji od kvaternarne pumpe, peći na stupcu, UV detektora promjenjive valne duljine i autouzorkivača.Kolona je bila Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, veličina čestica 5 µm, održavana na 40°C.Otapalo je bio izokratni metanol:voda 50:50 pri brzini protoka od 1,5 ml·min-1.Volumen injekcije bio je 5 μl, a valna duljina detektora bila je 254 nm.% površine pika za DOE uzorak izračunat je iz površina pika samo zaostalih alkinskih i triazolnih proizvoda.Uvođenje početnog materijala omogućuje identifikaciju odgovarajućih pikova.
Kombinacija rezultata analize reaktora sa softverom MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švedska) omogućila je temeljitu analizu trenda rezultata i određivanje optimalnih reakcijskih uvjeta za ovu cikloadiciju.Pokretanje ugrađenog optimizatora i odabir svih važnih uvjeta modela stvara skup reakcijskih uvjeta dizajniranih za maksimiziranje površine vršne vrijednosti proizvoda uz istovremeno smanjenje površine vršne vrijednosti za acetilensku sirovinu.
Oksidacija površine bakra u katalitičkoj reakcijskoj komori postignuta je upotrebom otopine vodikovog peroksida (36%) koja je protjecala kroz reakcijsku komoru (brzina protoka = 0,4 ml min-1, vrijeme zadržavanja = 2,5 min) prije sinteze svakog triazolskog spoja.knjižnica.
Nakon što je određen optimalni skup uvjeta, oni su primijenjeni na niz derivata acetilena i haloalkana kako bi se omogućilo sastavljanje male biblioteke sinteze, čime se uspostavlja mogućnost primjene ovih uvjeta na širi raspon potencijalnih reagensa (slika 1).2).
Pripremite odvojene otopine natrijeva azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0,25 M, DMF) i alkina (0,125 M, DMF).Alikvoti od 3 ml svake otopine su pomiješani i pumpani kroz reaktor brzinom od 75 ul/min i temperaturom od 150°C.Cijeli volumen je sakupljen u bočicu i razrijeđen s 10 ml etil acetata.Otopina uzorka isprana je s 3 x 10 ml vode.Vodeni slojevi su spojeni i ekstrahirani s 10 ml etil acetata, zatim su organski slojevi kombinirani, isprani sa 3 x 10 ml slane vode, osušeni iznad MgS04 i filtrirani, zatim je otapalo uklonjeno u vakuumu.Uzorci su pročišćeni kromatografijom na stupcu silikagela upotrebom etil acetata prije analize kombinacijom HPLC, 1H NMR, 13C NMR i masene spektrometrije visoke rezolucije (HR-MS).
Svi spektri dobiveni su pomoću Thermofischer Precision Orbitrap masenog spektrometra s ESI kao izvorom ionizacije.Svi uzorci su pripremljeni korištenjem acetonitrila kao otapala.
TLC analiza je provedena na pločama od silika gela s aluminijskom podlogom.Ploče su vizualizirane UV svjetlom (254 nm) ili bojenjem vanilinom i zagrijavanjem.
Svi uzorci analizirani su korištenjem VWR Chromaster sustava (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) opremljenog automatskim uzorkivačem, binarnom pumpom s peći u stupcu i detektorom jedne valne duljine.Korištena je kolona ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škotska).
Injekcije (5 µl) su napravljene izravno iz razrijeđene sirove reakcijske smjese (razrjeđenje 1:10) i analizirane s vodom:metanolom (50:50 ili 70:30), osim za neke uzorke korištenjem sustava otapala 70:30 (označenog kao zvjezdica) pri brzini protoka od 1,5 ml/min.Kolona je držana na 40°C.Valna duljina detektora je 254 nm.
% površine pika uzorka izračunat je iz površine pika zaostalog alkina, samo produkta triazola, a uvođenje početnog materijala omogućilo je identificiranje odgovarajućih pikova.
Svi uzorci analizirani su pomoću Thermo iCAP 6000 ICP-OES.Svi kalibracijski standardi pripremljeni su korištenjem standardne otopine Cu od 1000 ppm u 2% dušičnoj kiselini (SPEX Certi Prep).Svi standardi pripremljeni su u otopini od 5% DMF i 2% HNO3, a svi su uzorci razrijeđeni 20 puta otopinom uzorka DMF-HNO3.
UAM koristi ultrazvučno zavarivanje metala kao metodu spajanja metalne folije koja se koristi za izradu konačnog sklopa.Ultrazvučno zavarivanje metala koristi vibrirajući metalni alat (koji se naziva rog ili ultrazvučni rog) za primjenu pritiska na foliju/prethodno konsolidirani sloj koji se spaja/prethodno učvršćuje vibriranjem materijala.Za kontinuirani rad, sonotroda ima cilindrični oblik i kotrlja se po površini materijala, lijepeći cijelo područje.Kada se primijeni pritisak i vibracija, oksidi na površini materijala mogu popucati.Stalni pritisak i vibracije mogu dovesti do razaranja hrapavosti materijala 36 .Bliski kontakt s lokaliziranom toplinom i pritiskom tada dovodi do veze čvrste faze na sučeljima materijala;također može promicati koheziju promjenom površinske energije48.Priroda mehanizma vezivanja prevladava mnoge probleme povezane s promjenjivom temperaturom taline i učincima visoke temperature koji se spominju u drugim tehnologijama aditivne proizvodnje.To omogućuje izravno spajanje (tj. bez modifikacije površine, punila ili ljepila) nekoliko slojeva različitih materijala u jedinstvenu konsolidiranu strukturu.
Drugi povoljan čimbenik za CAM je visok stupanj plastičnog tečenja uočen u metalnim materijalima čak i pri niskim temperaturama, tj. znatno ispod tališta metalnih materijala.Kombinacija ultrazvučnih vibracija i tlaka uzrokuje visoku razinu lokalne migracije granica zrna i rekristalizacije bez značajnog povećanja temperature tradicionalno povezanog s rasutim materijalima.Tijekom izrade konačnog sklopa, ovaj se fenomen može koristiti za ugradnju aktivnih i pasivnih komponenti između slojeva metalne folije, sloj po sloj.Elementi kao što su optičko vlakno 49, ojačanje 46, elektronika 50 i termoparovi (ovaj rad) uspješno su integrirani u UAM strukture za stvaranje aktivnih i pasivnih kompozitnih sklopova.
U ovom su radu korištene i različite sposobnosti vezanja materijala i mogućnosti interkalacije UAM-a za stvaranje idealnog mikroreaktora za katalitičku kontrolu temperature.
U usporedbi s paladijem (Pd) i drugim uobičajeno korištenim metalnim katalizatorima, Cu kataliza ima nekoliko prednosti: (i) Ekonomski gledano, Cu je jeftiniji od mnogih drugih metala koji se koriste u katalizi i stoga je privlačna opcija za kemijsku industriju (ii) raspon reakcija unakrsnog spajanja kataliziranih Cu se širi i čini se da je donekle komplementaran metodologijama koje se temelje na Pd51, 52, 53 ( iii) Cu-katalizirane reakcije dobro funkcioniraju u odsutnosti drugih liganada.Ovi ligandi su često strukturno jednostavni i jeftini.ako se želi, dok su oni koji se koriste u Pd kemiji često složeni, skupi i osjetljivi na zrak (iv) Cu, posebno poznat po svojoj sposobnosti vezivanja alkina u sintezi, kao što je Sonogashirino bimetalno katalizirano spajanje i cikloadicija s azidima (kliknite kemiju) (v) Cu također može pospješiti arilaciju nekih nukleofila u reakcijama tipa Ullmann.
Nedavno su prikazani primjeri heterogenizacije svih ovih reakcija u prisutnosti Cu(0).To je uglavnom zbog farmaceutske industrije i sve većeg fokusa na oporabu i ponovnu upotrebu metalnih katalizatora55,56.
Reakcija 1,3-dipolarne cikloadicije između acetilena i azida u 1,2,3-triazol, koju je prvi predložio Huisgen 1960-ih57, smatra se sinergističkom pokaznom reakcijom.Rezultirajući 1,2,3 triazolni fragmenti su od posebnog interesa kao farmakofor u otkrivanju lijekova zbog njihove biološke primjene i upotrebe u raznim terapeutskim agensima 58 .
Ova je reakcija ponovno dobila pozornost kada su Sharpless i drugi predstavili koncept "kemije klikova"59.Pojam "kemija klika" koristi se za opisivanje robusnog i selektivnog skupa reakcija za brzu sintezu novih spojeva i kombinatornih biblioteka korištenjem heteroatomskog vezivanja (CXC)60.Sintetička privlačnost ovih reakcija je zbog visokih prinosa povezanih s njima.uvjeti su jednostavni, otpornost na kisik i vodu, a odvajanje proizvoda jednostavno61.
Klasična 1,3-dipolna Huisgenova cikloadicija ne spada u kategoriju "klikovne kemije".Međutim, Medal i Sharpless su pokazali da ovaj događaj spajanja azid-alkina prolazi kroz 107-108 u prisutnosti Cu(I) u usporedbi sa značajnim ubrzanjem u brzini nekatalitičke 1,3-dipolarne cikloadicije 62,63.Ovaj napredni reakcijski mehanizam ne zahtijeva zaštitne skupine ili teške reakcijske uvjete i osigurava gotovo potpunu konverziju i selektivnost u 1,4-disupstituirane 1,2,3-triazole (anti-1,2,3-triazole) tijekom vremena (Slika 3).
Izometrijski rezultati konvencionalnih i bakrom kataliziranih Huisgenovih cikloadicija.Cu(I)-katalizirane Huisgenove cikloadicije daju samo 1,4-disupstituirane 1,2,3-triazole, dok toplinski inducirane Huisgenove cikloadicije tipično daju 1,4- i 1,5-triazole kao 1:1 smjesu stereoizomera azola.
Većina protokola uključuje redukciju stabilnih izvora Cu(II), kao što je redukcija CuSO4 ili spoja Cu(II)/Cu(0) u kombinaciji s natrijevim solima.U usporedbi s drugim reakcijama kataliziranim metalima, uporaba Cu(I) ima glavne prednosti jer je jeftin i jednostavan za rukovanje.
Kinetička i izotopska istraživanja Worrella i sur.65 su pokazali da su u slučaju terminalnih alkina dva ekvivalenta bakra uključena u aktiviranje reaktivnosti svake molekule u odnosu na azid.Predloženi mehanizam odvija se kroz šesteročlani bakreni metalni prsten formiran koordinacijom azida na σ-vezan bakar acetilid s π-vezom bakra kao stabilnog donorskog liganda.Derivati ​​bakrenog triazolila nastaju kao rezultat kontrakcije prstena nakon čega slijedi razgradnja protona kako bi se formirali triazolni produkti i zatvorio katalitički ciklus.
Iako su dobrobiti uređaja za kemiju protoka dobro dokumentirane, postoji želja da se analitički alati integriraju u te sustave za praćenje procesa u stvarnom vremenu na licu mjesta66,67.UAM se pokazao prikladnom metodom za projektiranje i proizvodnju vrlo složenih 3D protočnih reaktora od katalitički aktivnih, toplinski vodljivih materijala s izravno ugrađenim senzorskim elementima (Sl. 4).
Aluminij-bakreni protočni reaktor proizveden ultrazvučnom aditivnom proizvodnjom (UAM) sa složenom unutarnjom strukturom kanala, ugrađenim termoparovima i katalitičkom reakcijskom komorom.Za vizualizaciju unutarnjih putanja tekućine, također je prikazan prozirni prototip izrađen pomoću stereolitografije.
Kako bi se osiguralo da su reaktori napravljeni za buduće organske reakcije, otapala se moraju sigurno zagrijavati iznad točke vrenja;ispitani su na pritisak i temperaturu.Tlačno ispitivanje pokazalo je da sustav održava stabilan i konstantan tlak čak i pri povišenom tlaku u sustavu (1,7 MPa).Hidrostatička ispitivanja provedena su na sobnoj temperaturi korištenjem H2O kao tekućine.
Spajanje ugrađenog (Slika 1) termoelementa na zapisivač podataka o temperaturi pokazalo je da je temperatura termoelementa bila 6 °C (± 1 °C) ispod programirane temperature u sustavu FlowSyn.Tipično, povećanje temperature od 10°C udvostručuje brzinu reakcije, tako da temperaturna razlika od samo nekoliko stupnjeva može značajno promijeniti brzinu reakcije.Ova razlika je zbog gubitka temperature kroz RPV zbog visoke toplinske difuzije materijala koji se koriste u procesu proizvodnje.Ovaj toplinski pomak je konstantan i stoga se može uzeti u obzir prilikom postavljanja opreme kako bi se osiguralo postizanje točnih temperatura i mjerenje tijekom reakcije.Stoga ovaj online alat za praćenje olakšava strogu kontrolu temperature reakcije i pridonosi preciznijoj optimizaciji procesa i razvoju optimalnih uvjeta.Ovi se senzori također mogu koristiti za otkrivanje egzotermnih reakcija i sprječavanje odbjeglih reakcija u sustavima velikih razmjera.
Reaktor predstavljen u ovom radu prvi je primjer primjene UAM tehnologije za izradu kemijskih reaktora i rješava nekoliko glavnih ograničenja koja su trenutno povezana s AM/3D ispisom ovih uređaja, kao što su: (i) Prevladavanje zapaženih problema povezanih s preradom bakra ili aluminijske legure (ii) poboljšana razlučivost unutarnjeg kanala u usporedbi s metodama taljenja sloja praha (PBF) kao što je selektivno lasersko taljenje (SLM)25,69 Slab protok materijala i ro ugh površinska tekstura26 (iii) niža temperatura obrade, koja olakšava izravno povezivanje senzora, što nije moguće u tehnologiji sloja praha, (v) prevladavanje loših mehaničkih svojstava i osjetljivosti komponenti na bazi polimera na različita uobičajena organska otapala17,19.
Funkcionalnost reaktora demonstrirana je nizom reakcija cikloadicije alkinazida kataliziranih bakrom u uvjetima kontinuiranog protoka (slika 2).Ultrazvučni tiskani bakreni reaktor prikazan na sl.Slika 4 integrirana je s komercijalnim sustavom protoka i korištena za sintetiziranje zbirke azida različitih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazola korištenjem temperaturno kontrolirane reakcije acetilena i halida alkilne skupine u prisutnosti natrijevog klorida (slika 3).Korištenje pristupa kontinuiranog protoka smanjuje sigurnosne probleme koji mogu nastati u šaržnim procesima, budući da ova reakcija proizvodi visoko reaktivne i opasne azidne međuprodukte [317], [318].U početku je reakcija optimizirana za cikloadiciju fenilacetilena i jodoetana (Shema 1 – Cikloadicija fenilacetilena i jodoetana) (vidi sliku 5).
(Gore lijevo) Shema instalacije koja se koristi za ugradnju 3DP reaktora u sustav protoka (gore desno) dobivena iz optimizirane (donje) sheme Huisgen 57 cikloadicijske sheme između fenilacetilena i jodoetana za optimizaciju i prikazivanje optimiziranih parametara stope konverzije reakcije.
Kontrolom vremena zadržavanja reaktanata u katalitičkom dijelu reaktora i pažljivim praćenjem reakcijske temperature s izravno integriranim senzorom termoelementa, uvjeti reakcije mogu se brzo i točno optimizirati uz minimalno vrijeme i materijale.Brzo je utvrđeno da je najveća pretvorba postignuta primjenom vremena zadržavanja od 15 minuta i reakcijske temperature od 150°C.Iz dijagrama koeficijenata softvera MODDE može se vidjeti da se i vrijeme zadržavanja i temperatura reakcije smatraju važnim uvjetima modela.Pokretanje ugrađenog optimizatora pomoću ovih odabranih uvjeta stvara skup uvjeta reakcije dizajniranih za maksimiziranje područja vršnih vrijednosti proizvoda uz istovremeno smanjenje područja vršnih vrijednosti početnog materijala.Ova optimizacija je dovela do 53% konverzije proizvoda triazola, što je točno odgovaralo predviđanju modela od 54%.