Hvala vam što ste posjetili Nature.com. Verzija preglednika koju koristite ima ograničenu podršku za CSS. Za najbolje iskustvo preporučujemo da koristite ažurirani preglednik (ili onemogućite način kompatibilnosti u Internet Exploreru). U međuvremenu, kako bismo osigurali kontinuiranu podršku, prikazivat ćemo stranicu bez stilova i JavaScripta.
Vrtuljak koji istovremeno prikazuje tri slajda. Pomoću gumba Prethodno i Sljedeće možete se pomicati kroz tri slajda odjednom ili pomoću klizača na kraju možete se pomicati kroz tri slajda odjednom.
Aditivna proizvodnja mijenja način na koji istraživači i industrijalci dizajniraju i proizvode kemijske uređaje kako bi zadovoljili svoje specifične potrebe. U ovom radu izvještavamo o prvom primjeru protočnog reaktora nastalog ultrazvučnom aditivnom proizvodnjom (UAM) laminacijom čvrstog metalnog lima s izravno integriranim katalitičkim dijelovima i senzorskim elementima. UAM tehnologija ne samo da prevladava mnoga ograničenja koja su trenutno povezana s aditivnom proizvodnjom kemijskih reaktora, već i uvelike proširuje mogućnosti takvih uređaja. Brojni biološki važni 1,4-disupstituirani 1,2,3-triazolni spojevi uspješno su sintetizirani i optimizirani Cu-posredovanom 1,3-dipolarnom Huisgenovom cikloadicijom korištenjem UAM kemijskog postrojenja. Koristeći jedinstvena svojstva UAM-a i kontinuiranu protočnu obradu, uređaj je u stanju katalizirati tekuće reakcije, kao i pružiti povratne informacije u stvarnom vremenu za praćenje i optimizaciju reakcija.
Zbog značajnih prednosti u odnosu na kemiju rasutih tvari, protočna kemija važno je i rastuće područje u akademskim i industrijskim okruženjima zbog svoje sposobnosti povećanja selektivnosti i učinkovitosti kemijske sinteze. To se proteže od stvaranja jednostavnih organskih molekula1 do farmaceutskih spojeva2,3 i prirodnih proizvoda4,5,6. Preko 50% reakcija u industriji fine kemikalije i farmaceutskoj industriji može imati koristi od kontinuiranog protoka7.
Posljednjih godina postoji rastući trend grupa koje žele zamijeniti tradicionalno stakleno posuđe ili opremu za protočnu kemiju prilagodljivim kemijskim „reaktorima“8. Iterativni dizajn, brza proizvodnja i trodimenzionalne (3D) mogućnosti ovih metoda korisne su za one koji žele prilagoditi svoje uređaje za određeni skup reakcija, uređaja ili uvjeta. Do danas se ovaj rad gotovo isključivo usredotočio na korištenje tehnika 3D ispisa na bazi polimera kao što su stereolitografija (SL)9,10,11, modeliranje taloženja taljenjem (FDM)8,12,13,14 i inkjet ispis7,15, 16. Nedostatak pouzdanosti i sposobnosti takvih uređaja za izvođenje širokog raspona kemijskih reakcija/analiza17, 18, 19, 20 glavni je ograničavajući faktor za širu primjenu AM u ovom području17, 18, 19, 20.
Zbog sve veće upotrebe protočne kemije i povoljnih svojstava povezanih s aditivnom mješavinom (AM), potrebno je istražiti bolje tehnike koje će korisnicima omogućiti izradu protočnih reakcijskih posuda s poboljšanim kemijskim i analitičkim mogućnostima. Ove metode trebale bi korisnicima omogućiti odabir iz niza visokočvrstih ili funkcionalnih materijala sposobnih za rad u širokom rasponu reakcijskih uvjeta, kao i olakšati različite oblike analitičkog izlaza iz uređaja kako bi se omogućilo praćenje i kontrola reakcije.
Jedan aditivni proizvodni proces koji se može koristiti za razvoj prilagođenih kemijskih reaktora je ultrazvučna aditivna proizvodnja (UAM). Ova metoda laminiranja ploča u čvrstom stanju primjenjuje ultrazvučne vibracije na tanke metalne folije kako bi ih spojila sloj po sloj uz minimalno volumetrijsko zagrijavanje i visoki stupanj plastičnog toka 21, 22, 23. Za razliku od većine drugih AM tehnologija, UAM se može izravno integrirati sa subtraktivnom proizvodnjom, poznatom kao hibridni proizvodni proces, u kojem periodično in-situ numeričko upravljanje (CNC) glodanjem ili laserskom obradom određuje neto oblik sloja vezanog materijala 24, 25. To znači da korisnik nije ograničen na probleme povezane s uklanjanjem preostalog originalnog građevinskog materijala iz malih kanala za tekućine, što je često slučaj u sustavima praha i tekućine AM26,27,28. Ova sloboda dizajna proteže se i na izbor dostupnih materijala – UAM može spajati kombinacije termički sličnih i različitih materijala u jednom koraku procesa. Izbor kombinacija materijala izvan procesa taljenja znači da se mehanički i kemijski zahtjevi specifičnih primjena mogu bolje zadovoljiti. Uz čvrsto lijepljenje, još jedan fenomen koji se javlja kod ultrazvučnog lijepljenja je visoka fluidnost plastičnih materijala na relativno niskim temperaturama29,30,31,32,33. Ova jedinstvena značajka UAM-a omogućuje postavljanje mehaničkih/termalnih elemenata između metalnih slojeva bez oštećenja. Ugrađeni UAM senzori mogu olakšati isporuku informacija u stvarnom vremenu s uređaja korisniku putem integrirane analitike.
Prethodni rad autora32 pokazao je sposobnost UAM procesa stvaranja metalnih 3D mikrofluidnih struktura s ugrađenim senzorskim mogućnostima. Ovaj uređaj služi samo za praćenje. Ovaj članak predstavlja prvi primjer mikrofluidnog kemijskog reaktora proizvođača UAM, aktivnog uređaja koji ne samo da kontrolira već i inducira kemijsku sintezu sa strukturno integriranim katalitičkim materijalima. Uređaj kombinira nekoliko prednosti povezanih s UAM tehnologijom u proizvodnji 3D kemijskih uređaja, kao što su: mogućnost pretvaranja kompletnog 3D dizajna izravno iz modela računalno potpomognutog dizajna (CAD) u proizvod; izrada od više materijala za kombinaciju visoke toplinske vodljivosti i katalitičkih materijala, kao i toplinski senzori ugrađeni izravno između struja reaktanata za preciznu kontrolu i upravljanje temperaturom reakcije. Kako bi se demonstrirala funkcionalnost reaktora, sintetizirana je biblioteka farmaceutski važnih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazolnih spojeva pomoću bakrom katalizirane 1,3-dipolarne Huisgenove cikloadicije. Ovaj rad ističe kako korištenje znanosti o materijalima i računalno potpomognutog dizajna može otvoriti nove mogućnosti i prilike za kemiju kroz interdisciplinarna istraživanja.
Sva otapala i reagensi kupljeni su od tvrtki Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ili Fischer Scientific i korišteni su bez prethodnog pročišćavanja. 1H i 13C NMR spektri snimljeni na 400 odnosno 100 MHz dobiveni su na JEOL ECS-400 400 MHz spektrometru ili Bruker Avance II 400 MHz spektrometru s CDCl3 ili (CD3)2SO4 kao otapalom. Sve reakcije provedene su korištenjem Uniqsis FlowSyn platforme za protočnu kemiju.
UAM je korišten za izradu svih uređaja u ovoj studiji. Tehnologija je izumljena 1999. godine, a njezini tehnički detalji, radni parametri i razvoj od izuma mogu se proučavati korištenjem sljedećih objavljenih materijala34,35,36,37. Uređaj (slika 1) implementiran je korištenjem teškog 9 kW SonicLayer 4000® UAM sustava (Fabrisonic, Ohio, SAD). Materijali odabrani za protočni uređaj bili su Cu-110 i Al 6061. Cu-110 ima visok udio bakra (minimalno 99,9% bakra), što ga čini dobrim kandidatom za reakcije katalizirane bakrom i stoga se koristi kao „aktivni sloj unutar mikroreaktora“. Al 6061 O koristi se kao „materijal u rasutom stanju“. , kao i interkalacijski sloj koji se koristi za analizu; interkalacija pomoćnih komponenti legure i žareno stanje u kombinaciji sa slojem Cu-110. utvrđeno je da je kemijski stabilan s reagensima korištenim u ovom radu. Al 6061 O u kombinaciji s Cu-110 također se smatra kompatibilnom kombinacijom materijala za UAM i stoga je prikladan materijal za ovu studiju38,42. Ovi uređaji navedeni su u Tablici 1 u nastavku.
Koraci izrade reaktora (1) Podloga od aluminijske legure 6061 (2) Izrada donjeg kanala od bakrene folije (3) Umetanje termoelemenata između slojeva (4) Gornji kanal (5) Ulaz i izlaz (6) Monolitni reaktor.
Filozofija dizajna fluidnog kanala je korištenje vijugavog puta kako bi se povećala udaljenost koju fluid prelazi unutar čipa, a istovremeno zadržala prihvatljiva veličina čipa. Ovo povećanje udaljenosti poželjno je za povećanje vremena kontakta katalizatora i reaktanta te postizanje izvrsnih prinosa proizvoda. Čipovi koriste zavoje od 90° na krajevima ravne putanje kako bi izazvali turbulentno miješanje unutar uređaja44 i povećali vrijeme kontakta tekućine s površinom (katalizatorom). Kako bi se dodatno poboljšalo miješanje koje se može postići, dizajn reaktora uključuje dva ulaza za reaktante kombinirana u Y-spoju prije ulaska u dio za miješanje. Treći ulaz, koji prelazi tok na pola svog boravka, uključen je u plan za buduće višestupanjske reakcije sinteze.
Svi kanali imaju kvadratni profil (bez kutova suženja), što je rezultat periodičnog CNC glodanja korištenog za stvaranje geometrije kanala. Dimenzije kanala odabrane su kako bi se osigurao visok (za mikroreaktor) volumetrijski prinos, a opet dovoljno mali da olakšaju interakciju s površinom (katalizatorima) za većinu tekućina koje sadrži. Odgovarajuća veličina temelji se na prošlom iskustvu autora s uređajima za reakcije metal-tekućina. Unutarnje dimenzije konačnog kanala bile su 750 µm x 750 µm, a ukupni volumen reaktora bio je 1 ml. Ugrađeni konektor (navoj 1/4″-28 UNF) uključen je u dizajn kako bi se omogućilo jednostavno povezivanje uređaja s komercijalnom opremom za protočnu kemiju. Veličina kanala ograničena je debljinom folijskog materijala, njegovim mehaničkim svojstvima i parametrima lijepljenja koji se koriste s ultrazvukom. Pri određenoj širini za dani materijal, materijal će se "uvući" u stvoreni kanal. Trenutno ne postoji specifičan model za ovaj izračun, pa se maksimalna širina kanala za određeni materijal i dizajn određuje eksperimentalno, u kojem slučaju širina od 750 µm neće uzrokovati progib.
Oblik (kvadrat) kanala određuje se pomoću kvadratnog rezača. Oblik i veličina kanala mogu se mijenjati na CNC strojevima korištenjem različitih alata za rezanje kako bi se postigle različite brzine protoka i karakteristike. Primjer stvaranja zakrivljenog kanala alatom od 125 µm može se naći u Monaghanu45. Kada se sloj folije nanosi ravno, nanošenje folijskog materijala na kanale imat će ravnu (kvadratnu) površinu. U ovom radu korištena je kvadratna kontura kako bi se očuvala simetrija kanala.
Tijekom programirane pauze u proizvodnji, termoelementi (tip K) ugrađeni su izravno u uređaj između gornje i donje skupine kanala (slika 1 – faza 3). Ovi termoelementi mogu kontrolirati promjene temperature od -200 do 1350 °C.
Proces nanošenja metala provodi se pomoću UAM roga pomoću metalne folije širine 25,4 mm i debljine 150 mikrona. Ovi slojevi folije spojeni su u niz susjednih traka kako bi prekrili cijelo područje izrade; veličina nanesenog materijala veća je od konačnog proizvoda jer proces oduzimanja stvara konačni čist oblik. CNC obrada koristi se za obradu vanjskih i unutarnjih kontura opreme, što rezultira površinskom završnom obradom opreme i kanala koja odgovara odabranom alatu i parametrima CNC procesa (u ovom primjeru, oko 1,6 µm Ra). Kontinuirani, kontinuirani ultrazvučni ciklusi prskanja materijala i obrade koriste se tijekom cijelog proizvodnog procesa uređaja kako bi se osigurala dimenzionalna točnost i kako bi gotovi dio zadovoljio razinu preciznosti CNC finog glodanja. Širina kanala koji se koristi za ovaj uređaj dovoljno je mala da se osigura da se materijal folije ne "ulegne" u kanalu za tekućinu, tako da kanal ima kvadratni presjek. Moguće praznine u materijalu folije i parametri UAM procesa eksperimentalno su određeni od strane proizvodnog partnera (Fabrisonic LLC, SAD).
Studije su pokazale da na granici 46, 47 UAM spoja postoji mala difuzija elemenata bez dodatne toplinske obrade, tako da za uređaje u ovom radu sloj Cu-110 ostaje drugačiji od sloja Al 6061 i dramatično se mijenja.
Ugradite prethodno kalibrirani regulator povratnog tlaka (BPR) na 250 psi (1724 kPa) nizvodno od reaktora i pumpajte vodu kroz reaktor brzinom od 0,1 do 1 ml min-1. Tlak u reaktoru praćen je pomoću FlowSyn pretvornika tlaka ugrađenog u sustav kako bi se osiguralo da sustav može održavati konstantan stabilni tlak. Potencijalni temperaturni gradijenti u protočnom reaktoru testirani su traženjem razlika između termoelemenata ugrađenih u reaktor i termoelemenata ugrađenih u grijaću ploču FlowSyn čipa. To se postiže promjenom programirane temperature grijaće ploče između 100 i 150 °C u koracima od 25 °C i praćenjem svih razlika između programiranih i zabilježenih temperatura. To je postignuto korištenjem tc-08 data loggera (PicoTech, Cambridge, UK) i pratećeg PicoLog softvera.
Optimizirani su uvjeti za reakciju cikloadicije fenilacetilena i jodoetana (Shema 1 - Ciklopadicija fenilacetilena i jodoetana, Shema 1 - Ciklopadicija fenilacetilena i jodoetana). Ova optimizacija provedena je korištenjem pristupa potpunog faktorskog dizajna eksperimenata (DOE), koristeći temperaturu i vrijeme zadržavanja kao varijable, dok je omjer alkina i azida fiksiran na 1:2.
Pripremljene su odvojene otopine natrijevog azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetana (0,25 M, DMF) i fenilacetilena (0,125 M, DMF). Alikvot od 1,5 ml svake otopine pomiješan je i pumpan kroz reaktor pri željenoj brzini protoka i temperaturi. Odziv modela uzet je kao omjer površine vrha triazolnog produkta i početnog materijala fenilacetilena i određen je pomoću visokoučinkovite tekućinske kromatografije (HPLC). Radi dosljednosti analize, sve reakcije su provedene odmah nakon što je reakcijska smjesa napustila reaktor. Rasponi parametara odabrani za optimizaciju prikazani su u Tablici 2.
Svi uzorci analizirani su pomoću Chromaster HPLC sustava (VWR, PA, SAD) koji se sastoji od kvaternarne pumpe, kolonske peći, UV detektora promjenjive valne duljine i automatskog uzorkivača. Kolona je bila Equivalence 5 C18 (VWR, PA, SAD), 4,6 x 100 mm, veličina čestica 5 µm, održavana na 40°C. Otapalo je bilo izokratski metanol:voda 50:50 pri brzini protoka od 1,5 ml·min-1. Volumen ubrizgavanja bio je 5 μl, a valna duljina detektora 254 nm. % površine vrha za DOE uzorak izračunat je samo iz površina vrhova preostalih alkinskih i triazolnih produkata. Uvođenje početnog materijala omogućuje identifikaciju odgovarajućih vrhova.
Kombiniranjem rezultata analize reaktora s MODDE DOE softverom (Umetrics, Malmö, Švedska) omogućena je temeljita analiza trenda rezultata i određivanje optimalnih reakcijskih uvjeta za ovu cikloadiciju. Pokretanjem ugrađenog optimizatora i odabirom svih važnih članova modela stvara se skup reakcijskih uvjeta osmišljenih za maksimiziranje površine vrha produkta, a istovremeno smanjenje površine vrha za acetilensku sirovinu.
Oksidacija površine bakra u katalitičkoj reakcijskoj komori postignuta je korištenjem otopine vodikovog peroksida (36%) koja je tekla kroz reakcijsku komoru (brzina protoka = 0,4 ml min-1, vrijeme zadržavanja = 2,5 min) prije sinteze svakog triazolnog spoja. biblioteka.
Nakon što je određen optimalni skup uvjeta, oni su primijenjeni na niz derivata acetilena i haloalkana kako bi se omogućilo sastavljanje male biblioteke sinteza, čime se uspostavlja mogućnost primjene tih uvjeta na širi raspon potencijalnih reagensa (slika 1). 2).
Pripremite odvojene otopine natrijevog azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0,25 M, DMF) i alkina (0,125 M, DMF). Alikvoti od 3 ml svake otopine pomiješani su i pumpani kroz reaktor brzinom od 75 µl/min i temperaturom od 150°C. Cijeli volumen sakupljen je u bočicu i razrijeđen s 10 ml etil acetata. Otopina uzorka isprana je s 3 x 10 ml vode. Vodeni slojevi su spojeni i ekstrahirani s 10 ml etil acetata, zatim su organski slojevi spojeni, isprani s 3 × 10 ml slane otopine, osušeni preko MgSO4 i filtrirani, a zatim je otapalo uklonjeno u vakuumu. Uzorci su pročišćeni kromatografijom na stupcu silika gela korištenjem etil acetata prije analize kombinacijom HPLC, 1H NMR, 13C NMR i masene spektrometrije visoke rezolucije (HR-MS).
Svi spektri su dobiveni korištenjem Thermofischer Precision Orbitrap masenog spektrometra s ESI kao izvorom ionizacije. Svi uzorci su pripremljeni korištenjem acetonitrila kao otapala.
TLC analiza provedena je na silika-dioksidnim pločama s aluminijskom podlogom. Ploče su vizualizirane UV svjetlom (254 nm) ili bojenjem vanilinom i zagrijavanjem.
Svi uzorci analizirani su pomoću VWR Chromaster sustava (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) opremljenog automatskim uzorkivačem, binarnom pumpom s kolonskom peći i detektorom s jednom valnom duljinom. Korištena je ACE Equivalence 5 C18 kolona (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škotska).
Injekcije (5 µl) su napravljene izravno iz razrijeđene sirove reakcijske smjese (razrjeđenje 1:10) i analizirane s voda:metanol (50:50 ili 70:30), osim za neke uzorke korištenjem sustava otapala 70:30 (označeno kao zvjezdica ) pri brzini protoka od 1,5 ml/min. Kolona je držana na 40°C. Valna duljina detektora je 254 nm.
% površine vrha uzorka izračunat je iz površine vrha preostalog alkina, samo triazolnog produkta, a uvođenje početnog materijala omogućilo je identifikaciju odgovarajućih vrhova.
Svi uzorci analizirani su pomoću Thermo iCAP 6000 ICP-OES uređaja. Svi kalibracijski standardi pripremljeni su korištenjem standardne otopine Cu od 1000 ppm u 2%-tnoj dušičnoj kiselini (SPEX Certi Prep). Svi standardi pripremljeni su u otopini od 5% DMF-a i 2% HNO3, a svi uzorci razrijeđeni su 20 puta otopinom uzorka DMF-HNO3.
UAM koristi ultrazvučno zavarivanje metala kao metodu spajanja metalne folije koja se koristi za stvaranje konačnog sklopa. Ultrazvučno zavarivanje metala koristi vibrirajući metalni alat (nazvan rog ili ultrazvučni rog) za primjenu pritiska na foliju/prethodno konsolidirani sloj koji se lijepi/prethodno konsolidira vibriranjem materijala. Za kontinuirani rad, sonotroda ima cilindrični oblik i kotrlja se po površini materijala, lijepeći cijelo područje. Kada se primjenjuju pritisak i vibracije, oksidi na površini materijala mogu pucati. Stalni pritisak i vibracije mogu dovesti do uništavanja hrapavosti materijala 36. Bliski kontakt s lokaliziranom toplinom i tlakom tada dovodi do veze čvrste faze na granicama materijala; također može potaknuti koheziju promjenom površinske energije 48. Priroda mehanizma lijepljenja prevladava mnoge probleme povezane s promjenjivom temperaturom taline i učincima visoke temperature spomenutim u drugim tehnologijama aditivne proizvodnje. To omogućuje izravno spajanje (tj. bez modifikacije površine, punila ili ljepila) nekoliko slojeva različitih materijala u jednu konsolidiranu strukturu.
Drugi povoljan faktor za CAM je visok stupanj plastičnog tečenja koji se opaža u metalnim materijalima čak i na niskim temperaturama, tj. znatno ispod tališta metalnih materijala. Kombinacija ultrazvučnih vibracija i tlaka uzrokuje visoku razinu lokalne migracije granica zrna i rekristalizacije bez značajnog porasta temperature tradicionalno povezanog s rasutim materijalima. Tijekom stvaranja konačnog sklopa, ovaj se fenomen može koristiti za ugradnju aktivnih i pasivnih komponenti između slojeva metalne folije, sloj po sloj. Elementi poput optičkih vlakana 49, armature 46, elektronike 50 i termoelemenata (ovaj rad) uspješno su integrirani u UAM strukture za stvaranje aktivnih i pasivnih kompozitnih sklopova.
U ovom radu korištene su i različite sposobnosti vezanja materijala i mogućnosti interkalacije UAM-a za stvaranje idealnog mikroreaktora za katalitičku kontrolu temperature.
U usporedbi s paladijem (Pd) i drugim uobičajeno korištenim metalnim katalizatorima, Cu kataliza ima nekoliko prednosti: (i) Ekonomski, Cu je jeftiniji od mnogih drugih metala koji se koriste u katalizi i stoga je atraktivna opcija za kemijsku industriju (ii) raspon Cu-kataliziranih reakcija unakrsnog spajanja se širi i čini se da je donekle komplementaran metodologijama temeljenim na Pd51, 52, 53 (iii) Cu-katalizirane reakcije dobro funkcioniraju u odsutnosti drugih liganada. Ovi ligandi su često strukturno jednostavni i jeftini, ako je potrebno, dok su oni koji se koriste u Pd kemiji često složeni, skupi i osjetljivi na zrak (iv) Cu, posebno poznat po svojoj sposobnosti vezanja alkina u sintezi, poput Sonogashirinog bimetalnog kataliziranog spajanja i cikloadicije s azidima (klik kemija) (v) Cu također može potaknuti arilaciju nekih nukleofila u Ullmannovim reakcijama.
Nedavno su demonstrirani primjeri heterogenizacije svih ovih reakcija u prisutnosti Cu(0). To je uglavnom zbog farmaceutske industrije i rastućeg fokusa na recikliranje i ponovnu upotrebu metalnih katalizatora55,56.
Reakcija 1,3-dipolarne cikloadicije između acetilena i azida u 1,2,3-triazol, koju je prvi predložio Huisgen 1960-ih57, smatra se sinergističkom demonstracijskom reakcijom. Dobiveni 1,2,3-triazolni fragmenti su od posebnog interesa kao farmakofor u otkrivanju lijekova zbog njihove biološke primjene i upotrebe u raznim terapijskim sredstvima 58.
Ova reakcija ponovno je dobila pozornost kada su Sharpless i drugi uveli koncept „klik kemije“59. Izraz „klik kemija“ koristi se za opis robusnog i selektivnog skupa reakcija za brzu sintezu novih spojeva i kombinatornih biblioteka korištenjem heteroatomskog vezanja (CXC)60. Sintetska privlačnost ovih reakcija posljedica je visokih prinosa povezanih s njima. Uvjeti su jednostavni, otpornost na kisik i vodu, a odvajanje produkata je jednostavno61.
Klasična 1,3-dipolna Huisgenova cikloadicija ne spada u kategoriju „klik kemije“. Međutim, Medal i Sharpless su pokazali da se ovaj događaj spajanja azida i alkina odvija pri 107–108 u prisutnosti Cu(I) u usporedbi sa značajnim ubrzanjem brzine nekatalitičke 1,3-dipolarne cikloadicije 62,63. Ovaj napredni reakcijski mehanizam ne zahtijeva zaštitne skupine ili oštre reakcijske uvjete i omogućuje gotovo potpunu konverziju i selektivnost 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazola (anti-1,2,3-triazola) tijekom vremena (slika 3).
Izometrijski rezultati konvencionalnih i bakrom kataliziranih Huisgenovih cikloadicija. Cu(I)-katalizirane Huisgenove cikloadicije daju samo 1,4-disupstituirane 1,2,3-triazole, dok termički inducirane Huisgenove cikloadicije obično daju 1,4- i 1,5-triazole, smjesu azolnih stereoizomera u omjeru 1:1.
Većina protokola uključuje redukciju stabilnih izvora Cu(II), kao što je redukcija CuSO4 ili spoja Cu(II)/Cu(0) u kombinaciji s natrijevim solima. U usporedbi s drugim reakcijama kataliziranim metalima, upotreba Cu(I) ima glavne prednosti jer je jeftina i jednostavna za rukovanje.
Kinetička i izotopska istraživanja Worrella i suradnika65 pokazala su da su u slučaju terminalnih alkina dva ekvivalenta bakra uključena u aktiviranje reaktivnosti svake molekule u odnosu na azid. Predloženi mehanizam odvija se kroz šesteročlani metalni prsten bakra koji nastaje koordinacijom azida na σ-vezani bakrov acetilid s π-vezanim bakrom kao stabilnim donorskim ligandom. Derivati ​​triazolila bakra nastaju kao rezultat kontrakcije prstena nakon čega slijedi razgradnja protona kako bi se formirali triazolni produkti i zatvorio katalitički ciklus.
Iako su prednosti uređaja za protočnu kemiju dobro dokumentirane, postoji želja za integracijom analitičkih alata u ove sustave za praćenje procesa u stvarnom vremenu in situ66,67. UAM se pokazao kao prikladna metoda za projektiranje i proizvodnju vrlo složenih 3D protočnih reaktora od katalitički aktivnih, toplinski vodljivih materijala s izravno ugrađenim senzorskim elementima (slika 4).
Protočni reaktor od aluminija i bakra proizveden ultrazvučnom aditivnom proizvodnjom (UAM) sa složenom unutarnjom strukturom kanala, ugrađenim termoelementima i katalitičkom reakcijskom komorom. Za vizualizaciju unutarnjih putova fluida prikazan je i prozirni prototip izrađen stereolitografijom.
Kako bi se osiguralo da su reaktori napravljeni za buduće organske reakcije, otapala se moraju sigurno zagrijati iznad njihove točke vrelišta; testiraju se na tlak i temperaturu. Ispitivanje tlakom pokazalo je da sustav održava stabilan i konstantan tlak čak i pri povišenom tlaku u sustavu (1,7 MPa). Hidrostatski testovi provedeni su na sobnoj temperaturi korištenjem H2O kao tekućine.
Spajanje ugrađenog (Slika 1) termoelementa na uređaj za bilježenje temperature pokazalo je da je temperatura termoelementa bila 6 °C (± 1 °C) ispod programirane temperature u FlowSyn sustavu. Tipično, porast temperature od 10 °C udvostručuje brzinu reakcije, tako da temperaturna razlika od samo nekoliko stupnjeva može značajno promijeniti brzinu reakcije. Ova razlika je posljedica gubitka temperature kroz cijeli RPV zbog visoke toplinske difuzivnosti materijala korištenih u proizvodnom procesu. Ovaj toplinski drift je konstantan i stoga se može uzeti u obzir prilikom postavljanja opreme kako bi se osiguralo postizanje i mjerenje točnih temperatura tijekom reakcije. Dakle, ovaj online alat za praćenje olakšava strogu kontrolu temperature reakcije i doprinosi preciznijoj optimizaciji procesa i razvoju optimalnih uvjeta. Ovi senzori također se mogu koristiti za otkrivanje egzotermnih reakcija i sprječavanje nekontroliranih reakcija u velikim sustavima.
Reaktor predstavljen u ovom radu prvi je primjer primjene UAM tehnologije u izradi kemijskih reaktora i rješava nekoliko glavnih ograničenja trenutno povezanih s AM/3D ispisom ovih uređaja, kao što su: (i) Prevladavanje uočenih problema povezanih s obradom bakrene ili aluminijske legure (ii) poboljšana unutarnja rezolucija kanala u usporedbi s metodama taljenja u sloju praha (PBF) kao što je selektivno lasersko taljenje (SLM)25,69 Slab protok materijala i hrapava tekstura površine26 (iii) niža temperatura obrade, što olakšava izravno spajanje senzora, što nije moguće u tehnologiji sloja praha, (v) prevladavanje loših mehaničkih svojstava i osjetljivosti komponenti na bazi polimera na različita uobičajena organska otapala17,19.
Funkcionalnost reaktora demonstrirana je nizom reakcija cikloadicije alkinazida kataliziranih bakrom u uvjetima kontinuiranog protoka (slika 2). Ultrazvučno tiskani bakreni reaktor prikazan na slici 4 integriran je s komercijalnim protočnim sustavom i korišten je za sintezu azidne biblioteke različitih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazola korištenjem temperaturno kontrolirane reakcije acetilena i halogenida alkilnih skupina u prisutnosti natrijevog klorida (slika 3). Korištenje pristupa kontinuiranog protoka smanjuje sigurnosne probleme koji se mogu pojaviti u šaržnim procesima, budući da ova reakcija proizvodi visoko reaktivne i opasne azidne međuprodukte [317], [318]. U početku je reakcija optimizirana za cikloadiciju fenilacetilena i jodeetana (Shema 1 – Cikloadicija fenilacetilena i jodeetana) (vidi sliku 5).
(Gore lijevo) Shema postavke korištene za ugradnju 3DP reaktora u protočni sustav (gore desno) dobivena iz optimizirane (donje) sheme Huisgen 57 cikloadicije između fenilacetilena i jodoetana za optimizaciju i prikazuje optimizirane parametre brzine konverzije reakcije.
Kontroliranjem vremena zadržavanja reaktanata u katalitičkom dijelu reaktora i pažljivim praćenjem temperature reakcije izravno integriranim termoelementnim senzorom, uvjeti reakcije mogu se brzo i točno optimizirati uz minimalno vrijeme i materijale. Brzo je utvrđeno da je najveća konverzija postignuta korištenjem vremena zadržavanja od 15 minuta i temperature reakcije od 150 °C. Iz grafa koeficijenata MODDE softvera može se vidjeti da se i vrijeme zadržavanja i temperatura reakcije smatraju važnim uvjetima modela. Pokretanje ugrađenog optimizatora korištenjem ovih odabranih uvjeta stvara skup uvjeta reakcije osmišljenih za maksimiziranje površina vrhova produkta uz smanjenje površina vrhova početnog materijala. Ova optimizacija dala je 53%-tnu konverziju triazolnog produkta, što se točno podudaralo s predviđanjem modela od 54%.