Hvala što ste posjetili Nature.com. Verzija preglednika koju koristite ima ograničenu podršku za CSS. Za najbolje iskustvo preporučujemo da koristite ažurirani preglednik (ili isključite način rada kompatibilnosti u Internet Exploreru). U međuvremenu, kako bismo osigurali stalnu podršku, prikazat ćemo web mjesto bez stilova i JavaScripta.
Aditivna proizvodnja mijenja način na koji istraživači i industrijalci dizajniraju i proizvode kemijske uređaje kako bi zadovoljili njihove specifične potrebe. U ovom radu izvješćujemo o prvom primjeru protočnog reaktora formiranog tehnikom laminiranja čvrstog metalnog lima Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) s izravno integriranim katalitičkim dijelovima i senzorskim elementima. Ne samo da UAM tehnologija prevladava mnoga ograničenja koja su trenutno povezana s aditivnom proizvodnjom kemijskih reaktora, nego također značajno povećava mogućnosti takvih uređaja. Niz biološki važnih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazolnih spojeva uspješno je sintetiziran i optimiziran Cu-posredovanom Huisgenovom 1,3-dipolarnom cikloadicijskom reakcijom pomoću UAM kemijske postavke. Iskorištavanjem jedinstvenih svojstava UAM-a i obrade kontinuiranog toka, uređaj je u stanju katalizirati tekuće reakcije, a istovremeno pruža stvarne vremenska povratna informacija za praćenje reakcije i optimizaciju.
Zbog svojih značajnih prednosti u odnosu na svoju masivnu kemiju, protočna kemija važno je i rastuće polje u akademskim i industrijskim okruženjima zbog svoje sposobnosti povećanja selektivnosti i učinkovitosti kemijske sinteze. To se proteže od jednostavnog stvaranja organskih molekula1 do farmaceutskih spojeva2,3 i prirodnih proizvoda4,5,6.Više od 50% reakcija u finoj kemijskoj i farmaceutskoj industriji može imati koristi od upotrebe obrade kontinuiranog toka7.
Posljednjih godina postoji rastući trend grupa koje žele zamijeniti tradicionalno stakleno posuđe ili opremu za protočnu kemiju prilagodljivim "reakcijskim posudama" kemijske aditivne proizvodnje (AM)8. Iterativni dizajn, brza proizvodnja i trodimenzionalne (3D) mogućnosti ovih tehnika korisne su za one koji žele prilagoditi svoje uređaje određenom skupu reakcija, uređaja ili uvjeta. Do danas se ovaj rad usredotočio gotovo isključivo na korištenje tehnika 3D ispisa na bazi polimera kao što je stereolitografija (SL)9,10,11, modeliranje taloženog taloženja (FDM)8,12,13,14 i inkjet ispis 7, 15, 16. Nedostatak robusnosti i sposobnosti takvih uređaja da izvode širok raspon kemijskih reakcija/analiza17, 18, 19, 20 glavni je ograničavajući čimbenik za širu primjenu AM-a u ovom području. 17, 18, 19, 20.
Zbog sve veće upotrebe kemije protoka i povoljnih svojstava povezanih s AM, postoji potreba za istraživanjem naprednijih tehnika koje korisnicima omogućuju izradu protočnih reakcijskih posuda s poboljšanim kemijskim i analitičkim sposobnostima. Ove bi tehnike trebale omogućiti korisnicima odabir iz niza vrlo robusnih ili funkcionalnih materijala sposobnih za rukovanje širokim rasponom reakcijskih uvjeta, dok također olakšavaju različite oblike analitičkih izlaza iz uređaja kako bi se omogućilo praćenje i kontrola reakcije.
Jedan aditivni proizvodni proces koji ima potencijal za razvoj prilagođenih kemijskih reaktora je Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM). Ova tehnika laminiranja ploča u čvrstom stanju primjenjuje ultrazvučne oscilacije na tanke metalne folije kako bi se spojile zajedno sloj po sloj uz minimalno zagrijavanje mase i visok stupanj plastičnog protoka 21, 22, 23. Za razliku od većine drugih AM tehnologija, UAM se može izravno integrirati sa subtraktivnom proizvodnjom uring, poznat kao hibridni proizvodni proces, u kojem na licu mjesta periodično računalno numeričko upravljanje (CNC) glodanje ili laserska obrada definira neto oblik sloja spojenog materijala 24, 25. To znači da korisnik nije ograničen problemima povezanim s uklanjanjem zaostalog sirovog građevinskog materijala iz malih tekućinskih kanala, što je često slučaj s praškastim i tekućim AM sustavima 26,27,28. Ova sloboda dizajna također se proteže na izbor materijala dostupan – UAM može spajati toplinski slične i različite kombinacije materijala u jednom koraku procesa. Izbor kombinacija materijala izvan procesa taljenja znači da se mehanički i kemijski zahtjevi specifičnih primjena mogu bolje zadovoljiti. Osim lijepljenja u čvrstom stanju, još jedan fenomen koji se susreće tijekom ultrazvučnog lijepljenja je veliki protok plastičnih materijala pri relativno niskim temperaturama29,30,31,32,33. Ova jedinstvena mehanička značajka UAM-a može olakšati ugradnju /toplinski elementi između metalnih slojeva bez oštećenja. Ugrađeni senzori UAM mogu olakšati isporuku informacija u stvarnom vremenu od uređaja do korisnika putem integrirane analitike.
Prošli rad autora32 pokazao je sposobnost UAM procesa za stvaranje metalnih 3D mikrofluidnih struktura s integriranim senzorskim sposobnostima. Ovo je uređaj samo za praćenje. Ovaj rad predstavlja prvi primjer mikrofluidnog kemijskog reaktora koji je izradio UAM;aktivni uređaj koji ne samo da nadzire, već također inducira kemijsku sintezu kroz strukturno integrirane katalizatorske materijale. Uređaj kombinira nekoliko prednosti povezanih s UAM tehnologijom u proizvodnji 3D kemijskih uređaja, kao što su: mogućnost pretvaranja potpunog 3D dizajna izravno iz modela računalno potpomognutog dizajna (CAD) u proizvode;izrada od više materijala za kombinaciju visoke toplinske vodljivosti i katalitičkih materijala;i ugradnju toplinskih senzora izravno između tokova reagensa za precizno praćenje i kontrolu temperature reakcije. Kako bi se demonstrirala funkcionalnost reaktora, biblioteka farmaceutski važnih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazolnih spojeva sintetizirana je bakrom kataliziranom Huisgenovom 1,3-dipolarnom cikloadicijom. Ovaj rad naglašava kako korištenje znanosti o materijalima i računalno potpomognutog dizajna može otvoriti nove prilike i mogućnosti kemije kroz multidisciplinarna istraživanja.
Sva otapala i reagensi kupljeni su od Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ili Fischer Scientific i korišteni su bez prethodnog pročišćavanja. 1H i 13C NMR spektri snimljeni na 400 MHz odnosno 100 MHz dobiveni su pomoću JEOL ECS-400 400 MHz spektrometra ili Bruker Avance II 400 MHz spektrometra i CDCl3 ili (CD3) 2SO kao otapalo. Sve reakcije su izvedene pomoću platforme za protočnu kemiju Uniqsis FlowSyn.
UAM je korišten za izradu svih uređaja u ovoj studiji. Tehnologija je izumljena 1999., a njezini tehnički detalji, radni parametri i razvoj od izuma mogu se proučavati putem sljedećih objavljenih materijala34,35,36,37. Uređaj (Slika 1) implementiran je korištenjem SonicLayer 4000® UAM sustava ultra velike snage, 9kW (Fabrisonic, OH, SAD). Materijali odabrani za izradu protočnog uređaja bili su Cu-110 i Al 6061. Cu-110 ima visok sadržaj bakra (minimalno 99,9% bakra), što ga čini dobrim kandidatom za reakcije katalizirane bakrom, te se stoga koristi kao "aktivni sloj unutar mikroreaktora".Al 6061 O koristi se kao "rasuti" materijal, također se koristi sloj za ugradnju za analizu;Ugradnja pomoćnih komponenti legure i žareno stanje u kombinaciji sa slojem Cu-110.Al 6061 O je materijal za koji se pokazalo da je vrlo kompatibilan s UAM procesima38, 39, 40, 41 te je testiran i utvrđeno je da je kemijski stabilan s reagensima korištenim u ovom radu.Kombinacija Al 6061 O s Cu-110 također se smatra kompatibilnom kombinacijom materijala za UAM i stoga je prikladan materijal za ovu studiju.38,42 Ovi uređaji navedeni su u tablici 1 u nastavku.
Faze izrade reaktora (1) Al 6061 podloga (2) Izrada donjeg kanala postavljenog na bakrenu foliju (3) Ugradnja termoparova između slojeva (4) Gornji kanal (5) Ulaz i izlaz (6) Monolitni reaktor.
Filozofija dizajna putanje fluida je korištenje zamršenog puta za povećanje udaljenosti koju tekućina putuje unutar čipa, dok se čip održava na upravljivoj veličini. Ovo povećanje udaljenosti poželjno je za povećanje vremena interakcije katalizatora i reagensa i osiguravanje izvrsnih prinosa proizvoda. Čipovi koriste zavoje od 90° na krajevima ravnog puta kako bi potaknuli turbulentno miješanje unutar uređaja44 i povećali vrijeme kontakta tekućine s površinom (cata lyst).Da bi se dodatno povećalo miješanje koje se može postići, dizajn reaktora ima dva ulaza reagensa spojena na Y-spoju prije ulaska u zmijoliki dio za miješanje. Treći ulaz, koji presijeca tok na pola puta kroz njegovo prebivalište, uključen je u dizajn budućih višestupanjskih reakcijskih sinteza.
Svi kanali imaju kvadratni profil (bez kutova propuha), rezultat periodičnog CNC glodanja korištenog za izradu geometrije kanala. Dimenzije kanala odabrane su tako da osiguraju visok (za mikroreaktor) izlazni volumen, dok su dovoljno male da olakšaju površinske interakcije (katalizatora) za većinu sadržanih tekućina. Odgovarajuća veličina temelji se na autorovom prošlom iskustvu s metalno-fluidnim uređajima za reakciju. Unutarnje dimenzije konačnog kanala bile su 750 µm x 750 µm, a ukupni volumen reaktora bio je 1 ml. Integrirani konektor (1/4″—28 UNF navoj) uključen je u dizajn kako bi se omogućilo jednostavno povezivanje uređaja s komercijalnom opremom za protočnu kemiju.Veličina kanala ograničena je debljinom materijala folije, njegovim mehaničkim svojstvima i parametrima vezivanja koji se koriste s ultrazvukom.Na određenoj širini za određeni materijal, materijal će "uleći" u stvoreni kanal.Trenutačno ne postoji poseban model za ovaj izračun, tako da se najveća širina kanala za dati materijal i dizajn određuje eksperimentalno;u ovom slučaju širina od 750 μm neće uzrokovati progib.
Oblik (kvadrat) kanala određuje se korištenjem četvrtastog rezača. Oblik i veličina kanala mogu se mijenjati pomoću CNC strojeva pomoću različitih alata za rezanje kako bi se postigle različite brzine protoka i karakteristike. Primjer stvaranja kanala zakrivljenog oblika pomoću alata od 125 μm može se pronaći u radu Monaghana45. Kada se sloj folije nanese na planaran način, sloj folije preko kanala imat će ravnu (kvadratnu) završnicu. U ovom radu, kako bi se održala simetrija kanala, korišten je kvadratni obris.
Tijekom unaprijed programirane pauze u proizvodnji, temperaturne sonde termoparova (Tip K) ugrađene su izravno u uređaj između gornje i donje grupe kanala (Slika 1 – Faza 3). Ovi termoparovi mogu pratiti promjene temperature od -200 do 1350 °C.
Proces taloženja metala izvodi UAM sirena pomoću metalne folije širine 25,4 mm i debljine 150 mikrona. Ovi slojevi folije povezani su u niz susjednih traka kako bi pokrili cijelo područje izrade;veličina odloženog materijala veća je od konačnog proizvoda jer subtraktivnim postupkom nastaje konačan neto oblik. CNC strojna obrada koristi se za obradu vanjskih i unutarnjih kontura opreme, što rezultira završnom obradom površine opreme i kanala jednakim odabranom alatu i parametrima CNC procesa (približno 1,6 μm Ra u ovom primjeru). Kontinuirano, kontinuirano ultrazvučno taloženje materijala i ciklusi obrade koriste se tijekom cijelog procesa proizvodnje uređaja kako bi se osiguralo održavanje točnosti dimenzija i da će gotovi dio zadovoljiti razine točnosti CNC završnog glodanja. Širina kanala koja se koristi za ovaj uređaj je dovoljno mala da osigura da materijal folije ne "ulegne" u kanal tekućine, tako da kanal održava kvadratni presjek. Moguće praznine u materijalu folije i UAM procesne parametre eksperimentalno je odredio partner u proizvodnji (Fabrisonic LLC, SAD).
Studije su pokazale da dolazi do male elementarne difuzije na UAM veznom sučelju 46, 47 bez dodatne toplinske obrade, tako da za uređaje u ovom radu sloj Cu-110 ostaje različit od sloja Al 6061 i naglo se mijenja.
Instalirajte prethodno kalibrirani regulator protutlaka od 250 psi (1724 kPa) na izlaz iz reaktora i pumpajte vodu kroz reaktor brzinom od 0,1 do 1 mL min-1. Tlak u reaktoru je praćen korištenjem FlowSyn ugrađenog senzora tlaka u sustavu kako bi se potvrdilo da sustav može održavati konstantan stabilan tlak. Potencijalni gradijenti temperature kroz protočni reaktor testirani su identificiranjem bilo kakvih razlika između termoparovi ugrađeni unutar reaktora i oni ugrađeni u grijaću ploču FlowSyn čipa. To se postiže variranjem programabilne temperature grijaće ploče između 100 i 150 °C u koracima od 25 °C i bilježenjem svih razlika između programiranih i zabilježenih temperatura. To je postignuto korištenjem tc-08 data loggera (PicoTech, Cambridge, UK) i pratećeg softvera PicoLog.
Optimizirani su uvjeti reakcije cikloadicije fenilacetilena i jodoetana (Shema 1- Cikloadicija fenilacetilena i jodoetana Shema 1- Cikloadicija fenilacetilena i jodoetana). Ova optimizacija je provedena pristupom potpunog faktorskog dizajna eksperimenata (DOE), koristeći temperaturu i vrijeme zadržavanja kao varijabilne parametre, uz fiksiranje al. omjer kina:azida 1:2.
Pripremljene su odvojene otopine natrijevog azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetana (0,25 M, DMF) i fenilacetilena (0,125 M, DMF). Alikvot od 1,5 mL svake otopine je pomiješan i pumpan kroz reaktor pri željenoj brzini protoka i temperaturi. Odgovor modela uzet je kao omjer površine vrha triazolskog produkta i fenilacena tilenskog početnog materijala i utvrđeno tekućinskom kromatografijom visoke učinkovitosti (HPLC). Radi dosljednosti analize, sve su reakcije uzorkovane neposredno nakon što je reakcijska smjesa napustila reaktor. Rasponi parametara odabrani za optimizaciju prikazani su u tablici 2.
Svi uzorci analizirani su korištenjem Chromaster HPLC sustava (VWR, PA, SAD) koji se sastoji od kvaternarne pumpe, peći na stupcu, UV detektora promjenjive valne duljine i automatskog uzorkivača. Kolona je bila Equivalence 5 C18 (VWR, PA, SAD), veličine 4,6 × 100 mm, veličine čestica 5 µm, održavana na 40 °C. Otapalo je bilo izokratno 50:50 metanol:voda pri brzini protoka od 1,5 mL.min-1. Volumen injekcije bio je 5 µL, a valna duljina detektora bila je 254 nm. % površine pika za DOE uzorak izračunat je iz površina pika samo zaostalih proizvoda alkina i triazola. Ubrizgavanje početnog materijala omogućuje identifikaciju relevantnih pikova.
Spajanje izlaza analize reaktora sa softverom MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švedska) omogućilo je temeljitu analizu trendova rezultata i određivanje optimalnih reakcijskih uvjeta za ovu cikloadiciju. Pokretanje ugrađenog optimizatora i odabir svih važnih uvjeta modela daje skup reakcijskih uvjeta dizajniranih za maksimiziranje površine pika produkta uz smanjenje površine pika za početni materijal acetilen.
Oksidacija površinskog bakra unutar katalitičke reakcijske komore postignuta je upotrebom otopine vodikovog peroksida (36%) koja je protjecala kroz reakcijsku komoru (brzina protoka = 0,4 mL min-1, vrijeme zadržavanja = 2,5 min) prije sinteze svake biblioteke triazolnih spojeva.
Nakon što je identificiran optimalni skup uvjeta, oni su primijenjeni na niz derivata acetilena i haloalkana kako bi se omogućila kompilacija sinteze male biblioteke, čime se uspostavila mogućnost primjene ovih uvjeta na širi raspon potencijalnih reagensa (Slika 1).2).
Pripremite odvojene otopine natrijevog azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0,25 M, DMF) i alkina (0,125 M, DMF). Alikvoti od 3 mL svake otopine pomiješani su i pumpani kroz reaktor pri 75 µL.min-1 i 150 °C. Ukupni volumen je sakupljen u bočicu i razrijeđen s 10 mL etil acetata. Otopina uzorka je isprana s 3 x 10 mL vode. Vodeni slojevi su spojeni i ekstrahirani s 10 mL etil acetata;organski slojevi su zatim kombinirani, isprani s 3 x 10 mL slane otopine, osušeni iznad MgS04 i filtrirani, zatim je otapalo uklonjeno u vakuumu. Uzorci su pročišćeni kromatografijom na stupcu silikagela upotrebom etil acetata prije analize kombinacijom HPLC, 1H NMR, 13C NMR i masene spektrometrije visoke rezolucije (HR-MS).
Svi spektri su dobiveni pomoću Thermofischer preciznog masenog spektrometra rezolucije Orbitrap s ESI kao izvorom ionizacije. Svi uzorci su pripremljeni korištenjem acetonitrila kao otapala.
TLC analiza provedena je na pločama silicijevog dioksida s aluminijskom podlogom. Ploče su vizualizirane UV svjetlom (254 nm) ili bojenjem i zagrijavanjem vanilina.
Svi uzorci analizirani su korištenjem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) sustava opremljenog automatskim uzorkivačem, binarnom pumpom za pećnicu u stupcu i detektorom jedne valne duljine. Korištena kolona bila je ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škotska).
Injekcije (5 ul) napravljene su izravno iz razrijeđene reakcijske mješavine sirove reakcije (1:10 razrjeđivanje) i analizirane vodom: metanol (50:50 ili 70:30), osim nekih uzoraka koji koriste sustav otapala od 70:30 (označen kao broj zvijezda) u protoku od 1,5 ml/min. Stupac je stavljen na 40 ° C.
% površine pika uzorka izračunat je iz površine pika zaostalog alkina, samo produkta triazola, a ubrizgavanje početnog materijala omogućilo je identifikaciju relevantnih pikova.
Svi uzorci analizirani su pomoću Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Svi kalibracijski standardi pripremljeni su pomoću 1000 ppm Cu standardne otopine u 2% dušičnoj kiselini (SPEX Certi Prep). Svi standardi su pripremljeni u 5% DMF i 2% HNO3 otopini, a svi uzorci su razrijeđeni 20 puta u uzorku DMF-HNO3 otopine.
UAM koristi ultrazvučno zavarivanje metala kao tehniku ​​lijepljenja za materijal od metalne folije koji se koristi za izradu konačnog sklopa. Ultrazvučno zavarivanje metala koristi vibrirajući metalni alat (koji se naziva rog ili ultrazvučna rog) za primjenu pritiska na sloj folije/prethodno konsolidirani sloj koji se spaja dok vibrira materijal. Za kontinuirani rad, sonotroda je cilindrična i kotrlja se po površini materijala, spajajući cijelo područje. Kada se primijene pritisak i vibracije, oksidi na površini materijala mogu popucati. Kontinuirani pritisak i vibracije mogu uzrokovati urušavanje neravnina materijala 36. Intimni kontakt s lokalno induciranom toplinom i pritiskom tada dovodi do čvrstog povezivanja na sučeljima materijala;također može pomoći adheziji kroz promjene u površinskoj energiji48. Priroda mehanizma lijepljenja prevladava mnoge probleme povezane s promjenjivom temperaturom taline i visokim temperaturnim naknadnim učincima koji se spominju u drugim tehnikama aditivne proizvodnje. To omogućuje izravno lijepljenje (tj. bez modifikacije površine, punila ili ljepila) višestrukih slojeva različitih materijala u jednu konsolidiranu strukturu.
Drugi povoljan čimbenik za UAM je visok stupanj plastičnog protoka uočen u metalnim materijalima, čak i pri niskim temperaturama, tj. znatno ispod tališta metalnih materijala. Kombinacija ultrazvučnih oscilacija i tlaka izaziva visoke razine lokalne migracije granica zrna i rekristalizacije bez velikog porasta temperature koji se tradicionalno povezuje s rasutim materijalima. Tijekom konstrukcije završnog sklopa, ovaj se fenomen može iskoristiti za ugradnju aktivnih i pasivnih komponenti između slojeva metala folija, sloj po sloj. Elementi kao što su optička vlakna 49, ojačanja 46, elektronika 50 i termoparovi (ovaj rad) svi su uspješno ugrađeni u UAM strukture za stvaranje aktivnih i pasivnih kompozitnih sklopova.
U ovom radu, različite mogućnosti vezanja materijala i interkalacije UAM-a korištene su za stvaranje vrhunskog mikroreaktora za praćenje katalitičke temperature.
U usporedbi s paladijem (Pd) i drugim uobičajeno korištenim metalnim katalizatorima, Cu kataliza ima nekoliko prednosti: (i) Ekonomski gledano, Cu je jeftiniji od mnogih drugih metala koji se koriste u katalizi i stoga je privlačna opcija za kemijsku prerađivačku industriju (ii) Raspon reakcija unakrsnog spajanja kataliziranih Cu raste i čini se da je donekle komplementaran metodologijama koje se temelje na Pd51,52,53 (ii i) Cu-katalizirane reakcije dobro funkcioniraju u odsutnosti drugih liganada. Ti su ligandi često strukturno jednostavni i jeftini ako se želi, dok su oni koji se koriste u Pd kemiji često složeni, skupi i osjetljivi na zrak (iv) Cu, posebno poznat po svojoj sposobnosti da veže alkine u sintezi, Na primjer, bimetalno katalizirano Sonogashira spajanje i cikloadicija s azidima (klikni kemičar ry) (v)Cu također može pospješiti arilaciju nekoliko nukleofila u reakcijama tipa Ullmann.
Primjeri heterogenizacije svih ovih reakcija nedavno su prikazani u prisutnosti Cu(0). Ovo je uvelike posljedica farmaceutske industrije i sve većeg fokusa na oporabu i ponovnu upotrebu metalnih katalizatora55,56.
Uveo Huisgen 1960-ih57, reakcija 1,3-dipolarne cikloadicije između acetilena i azida u 1,2,3-triazol smatra se sinergističkom demonstracijskom reakcijom. Rezultirajući dijelovi 1,2,3 triazola od posebnog su interesa kao farmakofori u području otkrivanja lijekova zbog njihove biološke primjene i upotrebe u različitim terapeutskim agensima 58.
Ova reakcija ponovno je došla u fokus kada su Sharpless i drugi predstavili koncept "kemije klika"59. Izraz "kemija klika" koristi se za opisivanje robusnog, pouzdanog i selektivnog skupa reakcija za brzu sintezu novih spojeva i kombinatornih biblioteka putem povezivanja heteroatoma (CXC)60 Sintetička privlačnost ovih reakcija proizlazi iz njihovih povezanih visokih prinosa, uvjeti reakcije su jednostavni, otpornost na kisik i vodu, i odvajanje proizvoda je jednostavno61.
Klasična Huisgenova 1,3-dipolna cikloadicija ne pripada kategoriji "klikovne kemije". Međutim, Medal i Sharpless su pokazali da ovaj događaj spajanja azid-alkina prolazi 107 do 108 u prisutnosti Cu(I) u usporedbi s nekataliziranom 1,3-dipolarnom cikloadicijom 62,63 značajno ubrzanje brzine. Ovaj poboljšani reakcijski mehanizam ne zahtijeva zaštitu ing skupinama ili teškim reakcijskim uvjetima i daje gotovo potpunu konverziju i selektivnost u 1,4-disupstituirane 1,2,3-triazole (anti-1,2,3-triazol) na vremenskoj skali (Slika 3).
Izometrijski rezultati konvencionalnih Huisgenovih cikloadicija kataliziranih bakrom. Huisgenove cikloadicije katalizirane Cu(I) daju samo 1,4-disupstituirane 1,2,3-triazole, dok toplinski inducirane Huisgenove cikloadicije tipično daju 1,4- i 1,5-triazole 1:1 smjesu stereoizomera azoli.
Većina protokola uključuje redukciju stabilnih Cu(II) izvora, kao što je redukcija CuSO4 ili ko-kombinacija Cu(II)/Cu(0) vrsta s natrijevim solima. U usporedbi s drugim reakcijama kataliziranim metalima, upotreba Cu(I) ima glavne prednosti jer je jeftin i jednostavan za rukovanje.
Studije kinetičkog i izotopskog označavanja Worrella i sur.65 pokazalo je da su, u slučaju terminalnih alkina, dva ekvivalenta bakra uključena u aktiviranje reaktivnosti svake molekule prema azidu. Predloženi mehanizam se odvija kroz šesteročlani bakreni metalni prsten formiran koordinacijom azida na σ-vezu bakrenog acetilida s π-vezom bakra kao stabilnog donorskog liganda. Triazolil bakreni derivati ​​nastaju skupljanjem prstena, nakon čega slijedi pro tona razgradnje da bi se dobili proizvodi triazola i zatvorio katalitički ciklus.
Dok su dobrobiti uređaja za protočnu kemiju dobro dokumentirane, postojala je želja da se analitički alati integriraju u te sustave za in-line, in-situ, praćenje procesa66,67. UAM se pokazao kao prikladna metoda za projektiranje i proizvodnju vrlo složenih 3D protočnih reaktora izrađenih od katalitički aktivnih, toplinski vodljivih materijala s izravno ugrađenim senzorskim elementima (Slika 4).
Aluminij-bakreni protočni reaktor proizveden ultrazvučnom aditivnom proizvodnjom (UAM) sa složenom unutarnjom strukturom kanala, ugrađenim termoparovima i katalitičkom reakcijskom komorom. Za vizualizaciju unutarnjih putova tekućine, također je prikazan prozirni prototip proizveden korištenjem stereolitografije.
Kako bi se osiguralo da su reaktori proizvedeni za buduće organske reakcije, otapala se moraju sigurno zagrijati iznad točke vrenja;ispitani su tlakom i temperaturom. Tlačno ispitivanje pokazalo je da sustav održava stabilan i konstantan tlak čak i s povećanim tlakom sustava (1,7 MPa). Hidrostatsko ispitivanje provedeno je na sobnoj temperaturi korištenjem H2O kao tekućine.
Spajanje ugrađenog (Slika 1) termoelementa na uređaj za snimanje podataka o temperaturi pokazalo je da je termoelement bio 6 °C (± 1 °C) hladniji od programirane temperature na sustavu FlowSyn. Tipično, povećanje temperature od 10 °C rezultira udvostručenjem brzine reakcije, tako da temperaturna razlika od samo nekoliko stupnjeva može značajno promijeniti brzinu reakcije. Ova razlika je posljedica gubitka temperature u cijelom tijelu reaktora zbog visoka toplinska difuzivnost materijala koji se koriste u proizvodnom procesu. Ovaj toplinski pomak je dosljedan i stoga se može uzeti u obzir u postavljanju opreme kako bi se osiguralo da su točne temperature postignute i izmjerene tijekom reakcije. Stoga ovaj online alat za praćenje olakšava strogu kontrolu temperature reakcije i olakšava precizniju optimizaciju procesa i razvoj optimalnih uvjeta. Ovi se senzori također mogu koristiti za prepoznavanje egzotermnih reakcija i sprječavanje brzih reakcija u velikim sustavima.
Reaktor predstavljen u ovom radu prvi je primjer primjene UAM tehnologije u proizvodnji kemijskih reaktora i bavi se nekoliko glavnih ograničenja koja su trenutno povezana s AM/3D ispisom ovih uređaja, kao što su: (i) prevladavanje prijavljenih problema povezanih s preradom bakra ili aluminijske legure (ii) poboljšana razlučivost unutarnjeg kanala u usporedbi s tehnikama fuzije u sloju praha (PBF) kao što je selektivno lasersko taljenje (SLM)25,69 Slab protok materijala i hrapava površina tekstura26 (iii) Smanjena temperatura obrade, koja olakšava izravno spajanje senzora, što nije moguće u tehnologiji sloja praha, (v) prevladavaju loša mehanička svojstva i osjetljivost komponenata na bazi polimera na različita uobičajena organska otapala17,19.
Funkcionalnost reaktora demonstrirana je nizom reakcija cikloadicije alkin azida kataliziranih bakrom pod uvjetima kontinuiranog protoka (Slika 2). Ultrazvučni bakreni reaktor prikazan na slici 4 integriran je s komercijalnim sustavom protoka i korišten za sintezu biblioteke azida različitih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazola putem temperaturno kontrolirane reakcije acetilena i alkilnih skupina halogenidi u prisutnosti natrijevog klorida (Slika 3). Korištenje pristupa kontinuiranog protoka ublažava sigurnosne probleme koji se mogu pojaviti u šaržnim procesima, budući da ova reakcija proizvodi visoko reaktivne i opasne azidne međuprodukte [317], [318]. U početku je reakcija optimizirana za cikloadiciju fenilacetilena i jodoetana (Shema 1 – Cikloadicija fenilaceta tilen i jodoetan) (vidi sliku 5).
(Gore lijevo) Shema instalacije korištene za uključivanje 3DP reaktora u sustav protoka (gore desno) dobivena u optimiziranoj (donjoj) shemi Huisgenove cikloadicijske sheme 57 između fenilacetilena i jodoetana za optimizaciju i prikazivanje optimizirane brzine reakcije konverzije parametara.
Kontrolom vremena zadržavanja reagensa u katalitičkom dijelu reaktora i pomnim praćenjem temperature reakcije s izravno integriranom sondom termoelementa, uvjeti reakcije mogu se optimizirati brzo i precizno uz minimalnu potrošnju vremena i materijala. Brzo je utvrđeno da su najveće konverzije postignute kada se koristi vrijeme zadržavanja od 15 minuta i temperatura reakcije od 150 °C. Iz dijagrama koeficijenata softvera MODDE može se vidjeti da i vrijeme zadržavanja i temperatura reakcije smatraju se važnim pojmovima modela. Pokretanje ugrađenog optimizatora pomoću ovih odabranih uvjeta generira skup uvjeta reakcije dizajniranih da maksimiziraju područja vršnih vrijednosti proizvoda uz istovremeno smanjenje područja vršnih vrijednosti početnog materijala. Ova optimizacija je dovela do 53% konverzije triazolskog proizvoda, što se blisko poklapa s predviđanjem modela od 54%.
Na temelju literature koja pokazuje da bakrov(I) oksid (Cu2O) može djelovati kao učinkovita katalitička vrsta na nula-valentnim bakrenim površinama u ovim reakcijama, ispitana je sposobnost predoksidacije površine reaktora prije izvođenja reakcije u toku70,71. Reakcija između fenilacetilena i jodoetana je zatim ponovno izvedena pod optimalnim uvjetima i uspoređeni su prinosi. Uočeno je da je ova priprema rezultirala značajno povećanje pretvorbe početnog materijala, koja je izračunata na >99%. Međutim, praćenje HPLC-om pokazalo je da je ova pretvorba značajno smanjila prekomjerno produljeno vrijeme reakcije do približno 90 minuta, nakon čega se činilo da se aktivnost ujednačila i dosegnula "stalno stanje". Ovo zapažanje sugerira da je izvor katalitičke aktivnosti dobiven iz površinskog bakrenog oksida, a ne iz bakrenog supstrata nulte valentnosti. Cu metal se lako oksidira na sobnoj temperaturi i formira CuO i Cu2O koji nisu samozaštitni slojevi. Time se eliminira potreba za dodavanjem pomoćnog izvora bakra(II) za kokompoziciju71.