Kounye a Javascript dezaktive nan navigatè w la. Gen kèk karakteristik sitwèb sa a p ap travay lè javascript enfim.
Anrejistre ak detay espesifik ou yo ak medikaman espesifik ki enterese w epi n ap matche enfòmasyon ou bay ak atik ki nan baz done vaste nou an epi nou pral imèl ba ou yon kopi PDF san pèdi tan.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 7 Livia Manzella, 7 Livia Manzella, 1, 21, Catania, 1, 21, 1, 21, Depatman klinik Catania, 1, 21, Catania, Depatman Medsin, Ex. Itali; 2 Sant pou nkoloji eksperimantal ak ematoloji, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania , 95123, Itali;3 Nkoloji Medikal, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Itali;4 Jenetik Medikal, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Itali;5 Medsin Jenetik, ASP, Syracuse, 96100, Itali;6 Depatman Biomedikal ak Syans Biotechnologie, University of Catania, Jenetik Medikal, Catania, Itali, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Itali Kominikasyon: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, imèl [email protected];[imel pwoteje] Objektif: Mitasyon germinal nan BRCA1 ak BRCA2 ak etabli kansè nan tete (BC), ovè (OC) ak lòt ki asosye ak yon risk pou tout lavi nan kansè. Variant jenik nan fanmi sisilyen yo, etid ki vize espesyalman popilasyon nan lès Sicily yo manke.Objektif etid nou an se te mennen ankèt sou ensidans ak distribisyon BRCA patojèn chanjman germline nan yon kòwòt nan pasyan BC ki soti nan lès Sicily ak evalye asosyasyon yo ak karakteristik BC espesifik lè l sèvi avèk sekans pwochen jenerasyon an. %) te gen yon BRCA patojèn varyant, 17 (49%) nan BRCA1 ak 18 (51%) nan BRCA2.BRCA1 chanjman yo se répandus nan trip-negatif BC pasyan, tandiske BRCA2 mitasyon yo pi komen nan luminal BC pasyan. pasyan ki soti nan lès Sicily ak konfime wòl nan analiz NGS nan idantifye pasyan ki gen BC éréditèr.
Kansè nan tete (BC) se maladi ki pi komen atravè lemond ak kansè ki pi mòtèl nan fanm yo.1 Karakteristik byolojik ki detèmine pronostik BC ak konpòtman klinik yo te etidye anpil ak pasyèlman elisid sou tan. An reyalite, plizyè makè ranplasan yo itilize kounye a pou klasifye BC nan diferan subtip molekilè. Endis pwopagasyon Ki-67 ak klas timè (G).2 Konbinezon varyab sa yo te idantifye kategori BC sa yo: 1) Timè Luminal, ki montre ekspresyon ER ak/oswa PgR, te reprezante 75% nan BCs.Timè sa yo te divize an Luminal A, lè Ki-67 te pi ba pase 20% ak HER2 te negatif ak prezans ki-HER272 pi wo a, ak prezans ki-HER2 B anplis negatif. syon, kèlkeswa endèks pwopagasyon;2) timè HER2+ ki ER ak PgR negatif men ki montre anplifikasyon HER2. Gwoup sa a reprezante 10% tout timè tete yo;3) Kansè tete trip-negatif (TNBC), ki pa montre ekspresyon ER ak PgR ak anplifikasyon HER2, reprezante anviwon 15% kansè nan tete.2-4
Pami subtip BC sa yo, klas timè ak endèks pwopagasyon reprezante byomarkè transvèsal ki asosye dirèkteman ak endepandamman ak agresivite timè ak pronostik.5,6
Anplis de karakteristik byolojik mansyone pi wo a, wòl chanjman jenetik eritye ki mennen nan devlopman BC a vin de pli zan pli enpòtan pandan kèk ane ki sot pase yo.7 Apeprè 1 sou 10 timè tete yo eritye akòz chanjman nan liy jèm yo nan jèn espesifik.8 De gwo etid epidemyolojik ki enplike plis pase 180,000 fanm, dènyèman te idantifye gwoup BRCA, BRCA, ATM211 K2, PALB2, RAD51C, ak RAD51D) prensipalman responsab pou éréditèr BC.Pami jèn sa yo, BRCA1 ak BRCA2 (ki refere yo kòm BRCA1/2) te montre korelasyon ki pi fò ak devlopman nan timè tete. tik, kolorektal, ak melanom.Soti nan laj 13 a 80 ane, ensidans kimilatif nan BC se 72% nan fanm ki gen yon variant patojèn BRCA1 (PV) ak 69% nan fanm ki gen yon PV BRCA2.14
Miyò, yon piblikasyon resan sijere ke risk BC depann sou kalite PV a. An reyalite, konpare ak varyant patojèn tronkan, varyant missense flagran, espesyalman nan jèn BRCA1, yo asosye ak yon risk redwi nan BC, espesyalman nan fanm ki pi gran yo.15
Prezans BRCA1 oswa BRCA2 PV te asosye ak diferan karakteristik byolojik ak klinikopatolojik.16,17 BRCA1-asosye BC yo gen tandans yo dwe klinikman agresif, mal différenciés, ak trè proliferative.Timè sa yo anjeneral trip negatif epi yo gen yon laj byen bonè nan kòmansman. n B epi anjeneral rive nan granmoun ki pi gran yo.16-18 Mitasyon nan BRCA1 ak BRCA2 ogmante sansiblite nan tretman espesifik, ki gen ladan sèl platinum ak dwòg vize tankou poly(ADP-ribose) inhibiteurs polymerase (PARPi).19,20.
Pandan kèk ane ki sot pase yo, aplikasyon sekans pwochen jenerasyon an (NGS) nan pratik klinik te pèmèt yon kantite ogmante kantite pasyan BC sibi tès molekilè pou sendwòm sansiblite kansè, ki gen ladan BRCA1/2.21 An menm tan, definisyon ki baze sou kritè egzak konsènan istwa fanmi, demografik, ak karakteristik klinikopatolojik yo pou pi byen idantifye prèv sa a nan kontèks BRCA yo merite nan tès BRCA. 1/2 tès depistaj nan popilasyon espesifik, mete aksan sou diferans ki genyen atravè rejyon jeyografik.24–27 Malgre ke gen rapò sou kòwòt BC nan lwès Sicily, gen mwens done ki disponib sou tès depistaj BRCA1/2 nan popilasyon lès Sicily la.28,29
Nou dekri isit la rezilta tès depistaj germline BRCA1/2 nan pasyan BC ki soti nan lès Sicily, plis korelasyon prezans nan mitasyon BRCA1 oswa BRCA2 ak karakteristik prensipal klinikopatolojik timè sa yo.
Yo te fè yon etid retrospektiv nan "Sant pou nkoloji eksperimantal ak ematoloji" nan Lopital la Policlinico.Rodolico - San Marco nan Catania.De janvye 2017 rive mas 2021, yon total de 455 pasyan ki gen tete ak òvèj, melanom, pankreyas oswa kansè nan pwostat yo te refere yo bay laboratwa dyagnostik molekilè nou an akòd BRCA. , ak tout patisipan yo te bay konsantman enfòme alekri anvan analiz molekilè.
Karakteristik histolojik ak byolojik (ER, PgR, estati HER2, Ki-67, ak klas) nan BC yo te evalye sou byopsi debaz oswa echantiyon chirijikal, konsidere sèlman konpozan timè agresif. Dapre karakteristik sa yo, BC yo te klase jan sa a: luminal A (ER + ak / oswa PgR +, HER2-2-, HER-672-2-, HER-) -, Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER ak/oswa PgR+, HER2+), HER2+ (ER ak PgR-, HER2+) oswa trip negatif (ER ak PgR-, HER2-).
Anvan yo evalye estati mitasyon BRCA1 ak BRCA2, yon ekip miltidisiplinè ki gen ladan yon onkològ, yon jenetik, ak yon sikològ te fè yon konsiltasyon jenetik timè pou chak pasyan pou detèmine prezans BRCA1 ak/oswa BRCA1.oswa moun ki gen yon gwo risk pou PV nan jèn BRCA2.Seleksyon pasyan yo te fèt dapre direktiv Sosyete Italyen nkoloji Medikal (AIOM) ak rekòmandasyon lokal Sicilian.30,31 Kritè sa yo enkli: (i) istwa familyal nan varyant patojèn li te ye nan jèn sansiblite (egzanp, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) gason ki gen BC;(iii) moun ki gen BC ak OC;(iv) fanm ki gen BC <36 ane, TNBC <60 ane, oswa bilateral BC <50 ane;(v) istwa medikal pèsonèl BC <50 ane ak omwen yon fanmi premye degre: (a) BC <50 ane;(b) OC ki pa mucinous ak ki pa limit nan nenpòt laj;(c) bilateral BC;(d) gason BC;(e) kansè nan pankreyas;(f) kansè nan pwostat;(vi) de oswa plis istwa pèsonèl BC > 50 ane ak istwa fanmi BC, OC, oswa kansè nan pankreyas pou fanmi ki se fanmi premye degre youn ak lòt (ki gen ladann fanmi ak ki moun li se fanmi premye degre);(vii) Istwa pèsonèl OC ak omwen yon fanmi premye degre: (a) BC <50 ane;(b) NOC;(c) bilateral BC;(d) gason BC;(vii) fi ki gen OC sereuz segondè.
Yo te jwenn yon echantiyon san periferik 20 ml nan chak pasyan epi yo kolekte nan tib EDTA (BD byosyans). Fè quantification.Se Oncomine™ BRCA Research Assay Chef ki fè anrichisman sib ak preparasyon bibliyotèk la, ki pare pou chaje nan Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Twous pou preparasyon otomatik bibliyotèk selon enstriksyon manifakti a. Twous la konsiste de de pisin primè PCR multiplex ki ka itilize pou etidye tout BRCA1 (NM_0073002) 3073002. Anjeneral, yo te ajoute 15 µL nan chak echantiyon ADN dilye (10 ng) nan plak kòd pou preparasyon bibliyotèk la epi yo te chaje tout reyaktif ak consommables sou enstriman Ion Chef™. daprè enstriksyon manifakti a. Finalman, bibliyotèk yo konbine nan rapò ekimolè nan tib echantiyon bibliyotèk Ion Chef™ (tib kòd bar) epi yo chaje sou enstriman Ion Chef™. Sekans lan te fèt lè l sèvi avèk yon enstriman Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) lè l sèvi avèk yon analiz Ion 510 Fisher Scientific (ThermoDQSmart Scientific) te fè (ThermoDQSmart Suite). srl) ak Ion Reporter Software.
Tout nonmenclature varyant swiv direktiv aktyèl yo nan Consortium Varyasyon Genome Imèn, ki disponib sou entènèt (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen).Siyifikasyon klinik BRCA1/2 varyasyon te defini lè l sèvi avèk klasifikasyon nan Entènasyonal Consortium ENIGMA (Rezo ki baze sou prèv pou entèprete Germline Mutant Alleles) ak konsiltasyon diferan, https://enigma alèles mutant, https://enigma, https://enigma. CHANGE , ClinVar, IARC_LOVD, ak UMD.Klasifikasyon an gen ladan senk kategori risk diferan: benign (kategori I), gen anpil chans benign (kategori II), varyant nan siyifikasyon ensèten (VUS, kategori III), gen anpil chans patojèn (kategori IV), ak patojèn (kategori V).
Pou bay potansyèl siyifikasyon klinik pou chak VUS, yo te itilize algoritm prediksyon pwoteyin enfòmatik sa yo: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) ak Align-GVGD (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) ak Align-GVGD (http://provean.jcvi.org/index.php). ariants ki klase kòm klas 1 ak 2 yo te konsidere kòm kalite sovaj.
Sanger sekans konfime prezans chak varyant patojèn.Brèfman, yo te fèt yon pè primè espesifik pou chak varyant detekte lè l sèvi avèk sekans referans jèn BRCA1 ak BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 ak NG_012772.3, NM_0000059, NM_0000059, respektivman, sekans ki te swiv PCre3fore, ki te vize a. .
Pasyan ki te teste negatif pou jèn BRCA1/2 yo te teste pa multiplex ligation-dependent probe anplifikasyon (MLPA) dapre enstriksyon fabrikan an pou evalye prezans gwo rearanjman jenomik (LGR).Brèfman, echantiyon ADN yo denatire ak jiska 60 BRCA1 ak BRCA2 jèn-espesifik sond yo te itilize, chak pwodwi sequence detekte espesifik ADN apwoksimativman detekte nucleobeti60 apwoksimativman anplifikasyon. Lè sa a, yo te analize yon seri inik anplikon PCR pa elektwoforèz kapilè ak lojisyèl Cofalyser.Net an konjonksyon avèk tab Cofalyser apwopriye pakèt espesifik yo (www.mrcholland.com).
Chwazi varyab klinikopatolojik (klas istolojik ak Ki-67% endèks pwopagasyon) yo te asosye ak prezans BRCA1/2 PV, kalkile lè l sèvi avèk lojisyèl Prism v.
Ant janvye 2017 ak mas 2021, 455 pasyan yo te fè tès depistaj pou mitasyon BRCA1/2 germline. Yo te fè tès mitasyon nan Sant Policlinico Hospital pou nkoloji eksperimantal ak ematoloji.Dapre gid sisilyen an (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.h020m, Rogendì 0202), dolico nan Catania – San Marco” an jeneral, 389 pasyan Te gen kansè nan tete, 37 kansè nan ovè, 16 kansè nan pankreyas, 8 kansè nan pwostat ak 5 melanom.Distribisyon pasyan yo selon kalite kansè ak rezilta analiz yo montre nan Figi 1.
Figi 1 montre yon tablo koule ki montre yon apèsi sou etid la. Pasyan ki gen tete, melanom, pankreyas, pwostat, oswa timè ovè yo te teste pou mitasyon nan jèn BRCA1 ak BRCA2.
Abreviyasyon: PVs, Variant patojèn;VUS, Variant nan siyifikasyon ensèten;WT, sovaj-tip BRCA1/2 sekans.
Nou selektivman konsantre etid nou yo sou kowòt kansè nan tete. Pasyan yo te gen yon laj medyàn nan 49 ane (ranje 23-89) epi yo te majorite fi (n = 376, oswa 97%).
Nan matyè sa yo, 64 (17%) te gen mitasyon BRCA1/2 epi yo te tout fi.Trennsenk (9%) te gen PV ak 29 (7.5%) te gen VUS.Disèt (48.6%) nan 35 varyant patojèn yo te fèt nan BRCA1 ak 18 (51.4%) nan BRCA2, pandan y ap 5 VRCA2 17%) (BRCA2) te fèt nan (48.6%) (BRCA 17%) ak nan 35. 2 (Figi 1 ak 2).LGR pa t prezan nan analiz MLPA.
Figi 2. Analiz de mitasyon BRCA1 ak BRCA2 nan 389 pasyan kansè nan tete.(A) Distribisyon varyant patojèn (PV) (wouj), varyant nan siyifikasyon ensèten (VUS) (zoranj), ak WT (ble) nan 389 pasyan kansè nan tete;(B) 389 pasyan kansè nan tete Trant-senk (9%) te gen BRCA1/2 varyant patojèn (PVs).Pami yo, 17 (48.6%) te BRCA1 PV transpòtè (wouj fonse) ak 18 (51.4%) te BRCA2 transpòtè (limyè wouj);(C) 29 (7.5%) nan 389 sijè te pote VUS, 5 (17.2%) jèn BRCA1 (zoranj fonse) ak 24 (82.8%) jèn BRCA2 (limyè zoranj).
Abreviyasyon: PVs, Variant patojèn;VUS, Variant nan siyifikasyon ensèten;WT, sovaj-tip BRCA1/2 sekans.
Nou pwochen te envestige prévalence de BC molekilè subtypes nan pasyan ki gen BRCA1/2 PV.Distribisyon an enkli 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ ak 13 (37.1%) TNBC pasyan. 1.8%) te gen maladi HER2 +, ak 10 (58.8%) te gen TNBC.Tumeurs san mitasyon BRCA1 te swa luminal A oswa luminal B-HER2 + (Figi 3).Nan sougwoup BRCA2-pozitif la, 10 (55.6%) timè yo te luminal B, 3 (16.7%) te luminal B-HER1. Figi 3) .Pa gen timè HER2 + ki te prezan nan gwoup sa a. Kidonk, mitasyon BRCA1 yo répandus nan pasyan TNBC, tandiske chanjman BRCA2 yo dominan nan moun lumèn B yo.
Figi 3 Prevalans nan subtip kansè nan tete nan pasyan ki gen varyant patojèn nan BRCA1 ak BRCA2. Istogram ki montre distribisyon PV BRCA1- (wouj fonse) ak BRCA2- (wouj limyè) nan mitan subtip molekilè nan pasyan kansè nan tete. Nimewo rapòte nan chak bwat reprezante pousantaj pasyan ki gen BRCA1 ak BRCA2 PV kansè nan tete pou chak.
Abreviyasyon: PVs, Variant patojèn;HER2+, reseptè faktè kwasans epidèm imen 2 pozitif;TNBC, kansè nan tete trip-negatif.
Imedyatman, nou evalye kalite a ak lokalizasyon jèn nan BRCA1 ak BRCA2 PVs.Nan BRCA1 PV, nou obsève 7 varyant nukleotid sèl (SNVs), 6 sipresyon, 3 repetisyon ak 1 ensèsyon.Sèlman yon sèl mitasyon (c.5522delG) reprezante yon nouvo dekouvèt. TAAT.Modifikasyon sa a enplike yon efase senk nukleotid (CTAAT) nan BRCA1 egzon 15, sa ki lakòz sibstitisyon nan asid amine leucine pa tirozin nan kodon 1679, ak akòz yon tradiksyon frameshift ak yon prevwa altènatif kodon sispann mennen nan twonke pwoteyin twò bonè. rejyon US (c.4357+1G>T) (Tablo 1).
Konsènan BRCA2 PV, nou te obsève 6 sipresyon, 6 SNV ak 2 duplications.Okenn nan chanjman yo te jwenn yo se roman.Twa mitasyon repete nan popilasyon nou an, c.428dup ak c.8487 + 1G> A obsève nan 3 matyè, ki te swiv pa c.5851_5854_5854del428p retrieved nan ka C. sou 5 nan BRCA2, prevwa yo kode yon twonke, pwoteyin ki pa fonksyonèl.C.8487 + 1G>Yon mitasyon an rive nan rejyon an entwonik nan BRCA2 entron 19 (± 1,2) epi li afekte sekans konsansis splicing la, sa ki lakòz chanjman splicing ki lakòz yon pa nòmal oswa absan pwoteyin. efase nukleotid nan pozisyon nukleotid 5851 a 5854 nan ekson kodaj 10 jèn BRCA2 a ak rezilta nan yon frameshift tradiksyon ak yon kodon sispann altènatif prevwa (p.S1951WfsTer). ranplasman adenosine (A) nan BRCA2 exon 7 ak yon guanine (G) ki gen nukleotid ki lakòz yon chanjman nan valin nan izoleucine nan kodon 211, izoleucine asid amine se yon asid amine ki gen pwopriyete trè menm jan an. Chanjman sa a afekte nòmal mRNA splicing. ding BRCA2.The c.7008-2A>T chanjman ka jenere transkripsyon miltip nan longè diferan.Anplis de sa, nan gwoup la nan BRCA2 PVs, 4 soti nan 18 chanjman (22.2%) te entwonik.
Lè sa a, nou te trase BRCA1/2 mitasyon danjere nan domèn fonksyonèl ak rejyon ki asosye pwoteyin (Fig. 4).Nan jèn BRCA1, 50% nan PV yo te lokalize nan rejyon an gwoup kansè nan tete (BCCR), pandan y ap 22% nan mitasyon yo te lokalize nan rejyon an grap kansè nan ovè (OCCR) (Fig. 4APV, nan rejyon an BRCA27 yo te lokalize). .8% nan mitasyon yo te lokalize nan OCCR a (figi 4B). Apre sa, nou evalye kote PV a nan domèn pwoteyin BRCA1 ak BRCA2.Pou pwoteyin BRCA1 a, nou te jwenn twa PV nan domèn bouk ak bobin bobin, ak de mitasyon nan domèn BRCT (figi 4A, pandan y ap mape nan domèn BRCA2 nan domèn BRCA2). chanjman ekzonik yo te detekte nan domèn oligo/oligosakarid-obligatwa (OB) ak gwo kay won (T) (Figi 4B).
Figi 4 Reprezantasyon eskematik nan pwoteyin BRCA1 ak BRCA2 ak lokalizasyon varyant patojèn. Figi sa a montre distribisyon varyant patojèn BRCA1 (A) ak BRCA2 (B) nan pasyan kansè nan tete. Mitasyon ekzonik yo montre an ble, pandan y ap varyant entwonik yo montre an zoranj. Wotè ba a reprezante kantite ka yo. domèn bouk (RING) ak yon sekans lokalizasyon nikleyè (NLS), yon domèn bobin bobin, yon domèn gwoup SQ/TQ (SCD), ak yon domèn BRCA1 C-tèminal (BRCT). ), ak Yon NLS sou bò C a.Zòn yo rele Breast Cancer Cluster Region (BCCR) ak Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) yo montre anba a.*Reprezante mitasyon ki detèmine kodon sispann.
Lè sa a, nou te envestige karakteristik klinikopatolojik BC ki ta ka korelasyon ak prezans BRCA1/2 PV.Dosye klinik konplè yo te disponib pou 181 pasyan BRCA1/2-negatif (ki pa transpòtè) ak tout transpòtè (n = 35).Te gen yon korelasyon ant pousantaj pwopagasyon timè ak klas.
Nou kalkile distribisyon Ki-67 ki baze sou medyàn kòwòt nou an (25%, ranje <10-90%). ers (figi 5A).
Figi 5 Korelasyon Ki-67 ak distribisyon klas nan fanm kansè nan tete ak ak san BRCA1 ak BRCA2 PVs.(A) Boxplot ki montre valè medyàn Ki-67 nan 181 pasyan BC ki pa transpòtè kont pasyan BRCA1 (18) oswa BRCA2 (17) PV. gwoup (G2 ak G3) dapre estati mitasyon BRCA1 ak BRCA2 (sijè WT, transpòtè PV BRCA1 ak BRCA2).
Menm jan an tou, nou te egzamine si klas timè a te gen rapò ak prezans BRCA1/2 PV. Depi G1 BC te absan nan popilasyon nou an, nou divize pasyan yo an de gwoup (G2 oswa G3). Konfòmeman ak rezilta Ki-67 yo, analiz la te revele yon korelasyon estatistik enpòtan ant klas timè ak mitasyon BRCA1, ak yon pwopòsyon ki pi wo nan pòtè ki pa G1-50 (transporteur timè BRCA). ire 5B).
Avansman nan teknoloji sekans ADN te pèmèt pwogrè san parèy nan tès jenetik BRCA1/2, ak enplikasyon enpòtan pou pasyan ki gen yon istwa fanmi kansè. Jiska dat, yo idantifye ak klase apeprè 20.000 variantes BRCA1/2 dapre Sosyete Ameriken Jenetik Medikal 35 ak sistèm ENIGMA a. to a nan BRCA1/2 PV yo te varye ant 8% a 37%, ki montre lajè varyab andedan peyi a.38,39 Avèk yon popilasyon prèske 5 milyon dola, Sicily se senkyèm pi gwo rejyon an nan peyi Itali an tèm de kantite moun ki abitan.Malgre ke done egziste sou distribisyon an nan BRCA1/2 nan lwès Sicily, pa gen okenn pati lès la vaste nan prèv nan zile a.
Etid nou an se youn nan premye rapò sou ensidans BRCA1/2 PV nan pasyan BC nan lès Sicily.28 Nou konsantre analiz nou an sou BC, paske sa a se byen lwen maladi ki pi komen nan kòwòt nou an.
Lè tès 389 pasyan BC, 9% te pote BRCA1/2 PVs, respire distribye ant BRCA1 ak BRCA2.Rezilta sa yo ki konsistan avèk sa yo te rapòte deja nan popilasyon Italyen an.28 Enteresan, 3% (13/389) nan kòwòt nou an te gason. , Okenn nan mesye sa yo te devlope yon BRCA1/2 PV, kidonk yo te kandida pou plis analiz molekilè pou eskli prezans nan mitasyon mwens komen tankou PALB2, RAD51C ak D, pami lòt moun.Varyant nan siyifikasyon ensèten yo te rekipere nan 7% nan matyè nan ki BRCA2 VUS te evidan.Menm rezilta sa a se ki konsistan avèk prèv ki deja egziste.
Lè nou analize distribisyon subtip molekilè BC nan fanm mutan BRCA1/2, nou konfime asosyasyon li te ye ant TNBC ak BRCA1 PV (58,8%) ak ant luminal B BC ak BRCA2 PV (55,6%).
Lè sa a, nou konsantre sou kalite a ak kote BRCA1/2 PV a.Nan kòwòt nou an, BRCA1 PV ki pi komen an te c.5035_5039delCTAAT.Malgre ke Incorvaia et al.pa t 'dekri varyant sa a nan kòwòt sisilyen yo, lòt otè yo te rapòte li kòm yon germline BRCA1 PV.34 Plizyè BRCA1 PV yo te jwenn nan kòwòt nou an - egzanp c.181T> G, c.514del, c.3253dupA ak c.5266dupC - ki te obsève nan Sicily, de mitasyon sa yo, c.2c>2. 266dupC) yo souvan jwenn nan Ashkenazi jwif nan Ewòp lès ak Santral (Polòy, Tchekoslovaki), Sloveni, Ostralyen, Ongwa, Belarisyen ak Alman), 44,45, epi, nan Etazini ak Ajantin, te dènyèman defini kòm yon "recurrent germline variant" nan pasyan Italyen ki gen BC ak OC. , menm Incorvaia et al.te jwenn Variant nan c.3253dupA nan kèk fanmi nan Catania.28 BRCA2 PV yo ki pi reprezantan yo se c.428dup, c.5851_5854delAGTT ak Variant nan intrronic c.8487 + 1G> A, ki te rapòte nan plis detay 28 nan yon pasyan nan Palermo ak c.428dup nan nòdwès kay la, c.4285854delAGTT obsève nan c. Sicily, sitou nan rejyon Trapani ak Palermo, tandiske c.5851_5854delAGTT PV yo te obsève nan kay nan nòdwès Sicily.The 8487+1G>A variant te pi komen nan sijè ki soti nan Messina, Palermo, ak Caltanissetta.28 Rebbeck et al.deja te dekri chanjman nan c.5851_5854delAGTT nan Kolonbi.37 Yo te jwenn yon lòt BRCA2 PV, c.631+1G>A, nan pasyan BC ak OC ki soti nan Sicily (Agrigento, Siracusa ak Ragusa). d yo dwe separe nan mòd cis, jan yo te rapòte deja konsa.34,46 Sa yo mitasyon uble BRCA2 yo tout bon yo obsève souvan nan rejyon an Italyen epi yo te jwenn yo prezante kodon sispann twò bonè, ki afekte mesaje RNA splicing ak sa ki lakòz pwoteyin BRCA2 a echwe.47,48
Nou menm tou nou te trase BRCA1 ak BRCA2 PVs nan rejyon OCCR ak BCCR nan domèn pwoteyin ak jèn yo. Rebbeck et al te dekri rejyon sa yo.kòm zòn risk pou devlope kansè nan òvèj ak tete, respektivman.49 Sepandan, prèv ki genyen konsènan asosyasyon ki genyen ant kote variants germline ak risk kansè nan tete oswa òvèj rete kontwovèsyal.28,50-52 Nan ​​popilasyon nou an, BRCA1 PV yo te majorite sitiye nan rejyon an BCCR, tandiske BRCA2 PVs yo te majorite sitiye nan rejyon an OCCR ak nenpòt ki asosyasyon OCCR yo te kapab jwenn. ak karakteristik BC.Sa a ka akòz kantite limite pasyan ki gen mitasyon BRCA1/2.Soti nan yon pèspektiv domèn pwoteyin, PVs BRCA1 yo distribye sou tout pwoteyin nan, epi yo jwenn chanjman BRCA2 preferansyèlman nan domèn repete BRC.
Finalman, nou korelasyon karakteristik klinikopatolojik BC ak BRCA1/2 PV. Akòz kantite limite pasyan enkli, nou sèlman jwenn yon korelasyon enpòtan ant Ki-67 ak klas timè. Byenke evalyasyon ak entèpretasyon Ki-67 rete yon ti jan kontwovèsyal, li sèten ke gwo pousantaj proliferasyon yo asosye ak ogmante risk pou yo repete maladi ak diminye dat siviv maladi a. 20%.Sepandan, papòt sa a pa aplike pou popilasyon pasyan ki gen mitasyon BRCA1/2 nou an, ki gen yon valè medyàn Ki-67 ki 25%.Tandans sa a nan pousantaj ki wo Ki-67 ka eksplike pa prévalence nan kowòt luminal B ak TNBC nou yo, ki gen kèk timè luminal A ki te prezan. 53,54 Apati rezilta analiz nou an, yon korelasyon enpòtan pa etone. Sa rive ant segondè Ki-67 ak klas ak prezans BRCA1 PV. An reyalite, timè ki gen rapò ak BRCA1 yo tipik nan TNBC epi yo montre karakteristik pi agresif.16,17
An konklizyon, etid sa a bay yon rapò sou estati mitasyon BRCA1/2 nan yon kòwòt BC ki soti nan lès Sicily.An jeneral, rezilta nou yo konsistan avèk prèv ki deja egziste, tou de an tèm de prévalence mitasyon ak karakteristik klinikopatolojik nan BC. souvan pase BRCA1/2.Sa a pral pèmèt idantifikasyon ak jesyon apwopriye nan kantite a ogmante nan sijè ki gen plis risk kansè akòz mitasyon jenetik.
Nou te konfime ke pasyan yo te siyen konsantman enfòme pou libere echantiyon timè yo anonim pou rezon rechèch.Tout pasyan yo te siyen konsantman enfòme alekri dapre Deklarasyon Helsinki.Dapre politik AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", etid sa a te egzante de revizyon etik paske analiz BRCA1/2 yo te fèt dapre done klinik yo te bay konsantman pou yo sèvi ak done enfòme yo pou tout pasyan yo te bay konsantman pou yo sèvi ak done klinik yo. .
Nou remèsye Prof. Paolo Vigneri pou asistans li nan swen pasyan kansè nan tete jan Komite Etik la mande sa.
Federica Martorana rapòte onorarya nan men Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Lòt otè yo deklare pa gen okenn konfli enterè nan travay sa a.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estime ensidans ak mòtalite 36 kansè nan 185 peyi atravè mond lan.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.33226/caac.