Köszönjük, hogy felkereste a Nature.com weboldalt. Az Ön által használt böngészőverzió korlátozott CSS-támogatással rendelkezik. A legjobb élmény érdekében javasoljuk, hogy egy frissített böngészőt használjon (vagy tiltsa le a kompatibilitási módot az Internet Explorerben). Időközben a folyamatos támogatás biztosítása érdekében stílusok és JavaScript nélkül jelenítjük meg az oldalt.
Egy forgógaléria, amely egyszerre három diát jelenít meg. Az Előző és a Következő gombbal egyszerre három dián, vagy a végén található csúszkagombokkal egyszerre három dián lapozhat.
Az additív gyártás megváltoztatja a kutatók és az iparosok kémiai eszközök tervezésének és gyártásának módját, hogy megfeleljenek speciális igényeiknek. Ebben a cikkben egy olyan áramlási reaktor első példáját ismertetjük, amelyet ultrahangos additív gyártással (UAM) laminálással hoztak létre egy szilárd fémlemezből, közvetlenül integrált katalitikus alkatrészekkel és érzékelő elemekkel. Az UAM technológia nemcsak a kémiai reaktorok additív gyártásával jelenleg járó számos korlátozást küszöböli ki, hanem jelentősen kibővíti az ilyen eszközök képességeit is. Számos biológiailag fontos 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazol vegyületet sikeresen szintetizáltak és optimalizáltak egy Cu-közvetített 1,3-dipoláris Huisgen cikloaddíciós reakcióval az UAM kémiai létesítményében. Az UAM egyedi tulajdonságait és a folyamatos áramlású feldolgozást kihasználva az eszköz képes katalizálni a folyamatban lévő reakciókat, valamint valós idejű visszajelzést adni a reakciók monitorozásához és optimalizálásához.
A tömeges szintézisekkel szembeni jelentős előnyeinek köszönhetően az áramlásos kémia fontos és növekvő terület mind az akadémiai, mind az ipari környezetben, mivel képes növelni a kémiai szintézis szelektivitását és hatékonyságát. Ez az egyszerű szerves molekulák1 képződésétől a gyógyszerészeti vegyületek2,3 és természetes termékek4,5,6 képződéséig terjed. A finomkémiai és gyógyszeripari reakciók több mint 50%-a profitálhat a folyamatos áramlásból7.
Az utóbbi években egyre növekvő tendencia figyelhető meg, hogy olyan csoportok, amelyek a hagyományos üvegeszközöket vagy áramlásos kémiai berendezéseket adaptálható kémiai „reaktorokkal”8 próbálják lecserélni. Ezen módszerek iteratív tervezése, gyors gyártása és háromdimenziós (3D) képességei hasznosak azok számára, akik eszközeiket egy adott reakciókészlethez, eszközhöz vagy körülményhez szeretnék testre szabni. A mai napig ez a munka szinte kizárólag polimer alapú 3D nyomtatási technikák, például a sztereolitográfia (SL)9,10,11, a fúzionált leválasztási modellezés (FDM)8,12,13,14 és a tintasugaras nyomtatás7,15, 16 használatára összpontosított. Az ilyen eszközök megbízhatatlansága és a kémiai reakciók/elemzések széles skálájának elvégzésére való képességének hiánya17, 18, 19, 20 az additív gyártás szélesebb körű alkalmazásának egyik fő korlátozó tényezője ezen a területen17, 18, 19, 20.
Az áramlásos kémia egyre növekvő használata és az additív módszerekkel (AM) kapcsolatos kedvező tulajdonságok miatt jobb technikákat kell feltárni, amelyek lehetővé teszik a felhasználók számára, hogy jobb kémiai és analitikai képességekkel rendelkező áramlási reakcióedényeket állítsanak elő. Ezeknek a módszereknek lehetővé kell tenniük a felhasználók számára, hogy széles körű reakciókörülmények között működő nagy szilárdságú vagy funkcionális anyagok közül válasszanak, valamint lehetővé kell tenniük az eszközből származó különféle analitikai kimenetek előállítását a reakció monitorozása és szabályozása érdekében.
Az egyik additív gyártási eljárás, amely egyedi kémiai reaktorok fejlesztésére használható, az ultrahangos additív gyártás (UAM). Ez a szilárdtest lemezlaminálási módszer ultrahangos rezgéseket alkalmaz vékony fémfóliákon, hogy rétegenként, minimális térfogati melegítéssel és nagyfokú műanyagfolyással összekösse őket 21, 22, 23. A legtöbb más additív gyártási technológiával ellentétben az UAM közvetlenül integrálható a szubtraktív gyártással, amelyet hibrid gyártási folyamatnak neveznek, amelyben a periodikus in situ numerikus vezérlésű (CNC) marás vagy lézeres megmunkálás határozza meg a kötött anyag rétegének nettó alakját 24, 25. Ez azt jelenti, hogy a felhasználó nem korlátozódik a kis folyadékcsatornákból származó eredeti építőanyag maradékának eltávolításával kapcsolatos problémákra, ami gyakran előfordul a por- és folyékony rendszerekben AM26,27,28. Ez a tervezési szabadság kiterjed a rendelkezésre álló anyagok megválasztására is – az UAM egyetlen folyamatlépésben képes hőhatás szempontjából hasonló és eltérő anyagok kombinációit kötni. Az anyagkombinációk megválasztása az olvasztási folyamaton túl azt jelenti, hogy az egyes alkalmazások mechanikai és kémiai követelményei jobban teljesíthetők. A szilárd kötés mellett az ultrahangos kötéssel előforduló másik jelenség a műanyagok nagyfokú folyékonysága viszonylag alacsony hőmérsékleten29,30,31,32,33. Az ultrahangos kötéssel készült szenzorok (UAM) ezen egyedülálló tulajdonsága lehetővé teszi a mechanikus/termikus elemek károsodás nélküli elhelyezését a fémrétegek között. A beágyazott UAM-érzékelők integrált analitikán keresztül megkönnyíthetik a valós idejű információk továbbítását az eszközről a felhasználóhoz.
A szerzők korábbi munkái32 demonstrálták az UAM eljárás képességét fémes 3D mikrofluidikai struktúrák létrehozására beágyazott érzékelési képességekkel. Ez az eszköz kizárólag monitorozási célokat szolgál. Ez a cikk az UAM által gyártott mikrofluidikai kémiai reaktor első példáját mutatja be, amely egy aktív eszköz, amely nemcsak szabályozza, hanem indukálja is a kémiai szintézist szerkezetileg integrált katalitikus anyagokkal. Az eszköz számos, az UAM technológiával járó előnyt ötvöz a 3D kémiai eszközök gyártásában, mint például: a teljes 3D-s terv közvetlenül egy számítógéppel segített tervezési (CAD) modellből termékké konvertálásának képessége; több anyagból történő gyártás nagy hővezető képességű és katalitikus anyagok kombinációjával, valamint a reagensáramok közé közvetlenül beágyazott hőérzékelők a reakcióhőmérséklet pontos szabályozása és kezelése érdekében. A reaktor funkcionalitásának demonstrálására rézkatalizált 1,3-dipoláris Huisgen-cikloaddícióval gyógyszerészetileg fontos 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazolvegyületek könyvtárát szintetizálták. Ez a munka rávilágít arra, hogy az anyagtudomány és a számítógéppel segített tervezés alkalmazása hogyan nyithat új lehetőségeket és lehetőségeket a kémia számára az interdiszciplináris kutatás révén.
Minden oldószert és reagenst a Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI vagy Fischer Scientific cégektől vásároltunk, és előzetes tisztítás nélkül használtunk fel. A 400, illetve 100 MHz-en felvett 1H és 13C NMR spektrumokat JEOL ECS-400 400 MHz spektrométeren vagy Bruker Avance II 400 MHz spektrométeren, CDCl3 vagy (CD3)2SO4 oldószer alkalmazásával kaptuk. Minden reakciót az Uniqsis FlowSyn áramlási kémiai platformmal végeztünk.
A tanulmányban szereplő összes eszköz gyártásához UAM-et használtak. A technológiát 1999-ben találták fel, technikai részleteit, működési paramétereit és a feltalálása óta bekövetkezett fejlesztéseket a következő publikált anyagok34,35,36,37 segítségével tanulmányozhatjuk. Az eszközt (1. ábra) egy nagy teljesítményű, 9 kW-os SonicLayer 4000® UAM rendszerrel (Fabrisonic, Ohio, USA) valósították meg. Az áramlási eszközhöz kiválasztott anyagok a Cu-110 és az Al 6061 voltak. A Cu-110 magas réztartalommal rendelkezik (minimum 99,9% réz), így jó jelölt a rézkatalizált reakciókhoz, ezért „aktív rétegként” használják a mikroreaktoron belül. Az Al 6061O-t „tömbi” anyagként használják. , valamint az elemzéshez használt interkalációs rétegként; a segédötvözet-komponensek interkalációja és a lágyított állapot a Cu-110 réteggel kombinálva. Kémiailag stabilnak bizonyult a jelen munkában használt reagensekkel. Az Al 6061O és a Cu-110 kombinációja szintén kompatibilis anyagkombinációnak tekinthető az UAM számára, ezért alkalmas anyag ehhez a vizsgálathoz38,42. Ezeket az eszközöket az alábbi 1. táblázat sorolja fel.
Reaktorgyártási lépések (1) 6061 alumíniumötvözet hordozó (2) Alsó csatorna gyártása rézfóliából (3) Hőelemek behelyezése a rétegek közé (4) Felső csatorna (5) Bemenet és kimenet (6) Monolitikus reaktor.
A folyadékcsatorna-tervezés filozófiája egy kanyargós útvonal használata a chip belsejében lévő folyadék által megtett távolság növelése érdekében, miközben a chip mérete kezelhető marad. Ez a távolságnövelés kívánatos a katalizátor-reaktáns érintkezési idejének növelése és a kiváló termékhozamok biztosítása érdekében. A chipek 90°-os kanyarokat használnak az egyenes útvonal végein, hogy turbulens keveredést idézzenek elő a készüléken belül44, és növeljék a folyadék érintkezési idejét a felülettel (katalizátorral). A keverés további javítása érdekében a reaktor kialakítása két reagens bemenetet tartalmaz, amelyeket Y-csatlakozásban kombinálnak, mielőtt belépnének a keverőtekercs-szakaszba. A harmadik bemenet, amely a tartózkodási helyének felénél keresztezi az áramlást, a jövőbeli többlépcsős szintézisreakciók tervében szerepel.
Minden csatorna négyzetes profilú (nincsenek kúpos szögek), ami a csatornageometria létrehozásához használt periodikus CNC marás eredménye. A csatorna méreteit úgy választották meg, hogy magas (mikroreaktorhoz képest) térfogati hozamot biztosítsanak, mégis elég kicsik ahhoz, hogy megkönnyítsék a felülettel (katalizátorokkal) való kölcsönhatást a benne lévő folyadékok többsége esetében. A megfelelő méret a szerzők fém-folyadék reakcióeszközökkel kapcsolatos korábbi tapasztalatain alapul. A végső csatorna belső méretei 750 µm x 750 µm voltak, a teljes reaktortérfogat pedig 1 ml. A beépített csatlakozó (1/4″-28 UNF menet) lehetővé teszi az eszköz egyszerű csatlakoztatását a kereskedelmi forgalomban kapható áramláskémiai berendezésekhez. A csatorna méretét a fóliaanyag vastagsága, mechanikai tulajdonságai és az ultrahangos kötési paraméterek korlátozzák. Egy adott anyag bizonyos szélességénél az anyag „belelóg” a létrehozott csatornába. Jelenleg nincs konkrét modell erre a számításra, így egy adott anyag és kialakítás maximális csatornaszélességét kísérletileg határozzák meg, amely esetben a 750 µm szélesség nem okoz megereszkedést.
A csatorna alakját (négyzet) egy négyzet alakú maróval határozzák meg. A csatornák alakja és mérete CNC gépeken, különböző vágószerszámokkal módosítható, így eltérő áramlási sebességeket és jellemzőket lehet elérni. Egy példa egy ívelt csatorna létrehozására egy 125 µm-es szerszámmal a Monaghan45-ben található. Amikor a fóliaréteget síkban viszik fel, a fóliaanyag csatornákra felvitt felülete sík (négyzet alakú) lesz. Ebben a munkában négyzetes kontúrt alkalmaztak a csatornaszimmetria megőrzése érdekében.
A termelés programozott szüneteltetése alatt a felső és alsó csatornacsoportok közé (1. ábra – 3. szakasz) közvetlenül a készülékbe építettek hőelemes hőmérséklet-érzékelőket (K típus). Ezek a hőelemek -200 és 1350 °C közötti hőmérséklet-változásokat képesek szabályozni.
A fémleválasztási folyamatot az UAM kürt végzi 25,4 mm széles és 150 mikron vastag fémfólia felhasználásával. Ezeket a fóliarétegeket szomszédos csíkok sorozatában kötik össze, hogy lefedjék a teljes építési területet; a lerakott anyag mérete nagyobb, mint a végterméké, mivel a kivonási folyamat hozza létre a végső tiszta formát. CNC megmunkálással munkálják meg a berendezés külső és belső kontúrjait, aminek eredményeként a berendezés és a csatornák felületkezelése megfelel a kiválasztott szerszámnak és CNC folyamatparamétereknek (ebben a példában körülbelül 1,6 µm Ra). A készülék gyártási folyamata során folyamatos, folyamatos ultrahangos anyagszórási és megmunkálási ciklusokat alkalmaznak annak érdekében, hogy a méretpontosság megmaradjon, és a kész alkatrész megfeleljen a CNC finommarási pontossági szintjének. Az ehhez a készülékhez használt csatorna szélessége elég kicsi ahhoz, hogy a fóliaanyag ne „hajoljon meg” a folyadékcsatornában, így a csatorna négyzet keresztmetszetű. A fóliaanyagban esetlegesen előforduló réseket és az UAM folyamat paramétereit a gyártó partner (Fabrisonic LLC, USA) kísérletileg határozta meg.
Tanulmányok kimutatták, hogy az UAM vegyület 46, 47 határfelületén az elemek további hőkezelés nélkül csekély mértékben diffundálnak, így az ebben a munkában szereplő eszközök esetében a Cu-110 réteg eltér az Al 6061 rétegtől, és drámaian megváltozik.
Telepítsen egy előre kalibrált ellennyomás-szabályozót (BPR) 250 psi (1724 kPa) nyomáson a reaktor után, és pumpáljon vizet a reaktoron keresztül 0,1-1 ml perc-1 sebességgel. A reaktor nyomását a rendszerbe épített FlowSyn nyomástávadóval ellenőrizte, hogy biztosítsa a rendszer állandó, stabil nyomás fenntartását. Az áramlási reaktorban a lehetséges hőmérsékleti gradienseket a reaktorba épített hőelemek és a FlowSyn chip fűtőlapjába épített hőelemek közötti különbségek keresésével tesztelte. Ezt úgy éri el, hogy a programozott fűtőlap hőmérsékletét 100 és 150 °C között 25 °C-os lépésekben változtatja, és figyelemmel kíséri a programozott és a rögzített hőmérséklet közötti különbségeket. Ezt a tc-08 adatgyűjtő (PicoTech, Cambridge, Egyesült Királyság) és a hozzá tartozó PicoLog szoftverrel végezte.
A fenilacetilén és a jód-etán cikloaddíciós reakciójának feltételeit optimalizálták (1. reakcióvázlat - Fenilacetilén és jód-etán cikloaddíciója, 1. reakcióvázlat - Fenilacetilén és jód-etán cikloaddíciója). Ezt az optimalizálást teljes faktoriális kísérlettervezési (DOE) megközelítéssel végezték, a hőmérsékletet és a tartózkodási időt változóként használva, miközben az alkin:azid arányt 1:2-re rögzítették.
Külön nátrium-azid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jód-etán (0,25 M, DMF) és fenilacetilén (0,125 M, DMF) oldatokat készítettünk. Mindegyik oldatból 1,5 ml-es alikvotokat kevertünk össze, és a kívánt áramlási sebességgel és hőmérsékleten átszivattyúztuk a reaktoron. A modell válaszát a triazol termék és a kiindulási fenilacetilén csúcsterületének arányaként vettük, és nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) határoztuk meg. Az analízis konzisztenciája érdekében minden reakciót közvetlenül a reakcióelegy reaktorból való elhagyása után vettünk fel. Az optimalizáláshoz kiválasztott paramétertartományokat a 2. táblázat mutatja.
Minden mintát Chromaster HPLC rendszerrel (VWR, PA, USA) elemeztünk, amely kvaterner pumpából, oszlopkemencéből, változtatható hullámhosszú UV-detektorból és automata mintavevőből állt. Az oszlop egy Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) volt, 4,6 x 100 mm, 5 µm részecskeméretű, 40°C-on tárolva. Az oldószer izokratikus metanol:víz 50:50 arányú elegye volt, 1,5 ml·perc-1 áramlási sebességgel. A befecskendezési térfogat 5 μl, a detektor hullámhossza 254 nm volt. A DOE minta csúcsterületének százalékos értékét csak a maradék alkin- és triazoltermékek csúcsterületeiből számítottuk ki. A kiindulási anyag bevezetése lehetővé teszi a megfelelő csúcsok azonosítását.
A reaktoranalízis eredményeinek a MODDE DOE szoftverrel (Umetrics, Malmö, Svédország) való kombinálása lehetővé tette az eredmények alapos trendelemzését és az optimális reakciókörülmények meghatározását ehhez a cikloaddícióhoz. A beépített optimalizáló futtatása és az összes fontos modelltag kiválasztása olyan reakciókörülmények halmazát hozza létre, amelyek célja a termék csúcsterületének maximalizálása, miközben az acetilén alapanyag csúcsterületét csökkentik.
A rézfelület oxidációját a katalitikus reakciókamrában hidrogén-peroxid-oldat (36%) áramoltatásával érték el a reakciókamrán (áramlási sebesség = 0,4 ml/perc, tartózkodási idő = 2,5 perc) az egyes triazolvegyületek szintézise előtt.
Miután meghatározták az optimális feltételeket, azokat számos acetilén- és halogén-alkán-származékra alkalmazták, hogy lehetővé tegyék egy kis szintéziskönyvtár összeállítását, ezáltal megteremtve a lehetőséget ezen feltételek szélesebb körű potenciális reagensekre való alkalmazására (1. ábra). 2).
Készítsen külön nátrium-azid (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halogén-alkánok (0,25 M, DMF) és alkinek (0,125 M, DMF) oldatait. Mindegyik oldatból 3 ml-es mintákat keverjen össze, és 75 µl/perc sebességgel és 150°C hőmérsékleten pumpálja a reaktorba. A teljes térfogatot egy ampullába gyűjtse, és 10 ml etil-acetáttal hígítsa. A mintaoldatot 3 × 10 ml vízzel mosta. A vizes rétegeket egyesítse és 10 ml etil-acetáttal extrahálja, majd a szerves rétegeket egyesítse, 3 × 10 ml sóoldattal mosta, MgSO4 felett szárítsa és szűrje, végül az oldószert vákuumban eltávolítsa. A mintákat szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítja etil-acetáttal, mielőtt HPLC, 1H NMR, 13C NMR és nagy felbontású tömegspektrometria (HR-MS) kombinációjával elemzi.
Minden spektrumot Thermofischer Precision Orbitrap tömegspektrométerrel vettünk fel, ESI ionizációs forrással. Minden mintát acetonitril oldószerrel készítettünk.
A TLC analízist alumínium hordozójú szilikagéllemezeken végeztük. A lemezeket UV-fénnyel (254 nm) vagy vanillin festéssel és melegítéssel tettük láthatóvá.
Minden mintát VWR Chromaster rendszerrel (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Egyesült Királyság) elemeztünk, amely automata mintavevővel, oszlopkemencével ellátott bináris szivattyúval és egyetlen hullámhosszú detektorral volt felszerelve. ACE Equivalence 5 C18 oszlopot (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skócia) használtunk.
Az injekciókat (5 µl) közvetlenül a hígított nyers reakcióelegyből (1:10 hígítás) készítettük, és víz:metanol (50:50 vagy 70:30) eleggyel elemeztük, kivéve néhány mintát, amelyek 70:30 oldószerrendszert (csillagszámmal jelölve) használtunk 1,5 ml/perc áramlási sebességgel. Az oszlopot 40°C-on tartottuk. A detektor hullámhossza 254 nm volt.
A minta csúcsterületének százalékos értékét a maradék alkin, kizárólag a triazol termék csúcsterületéből számítottuk ki, és a kiindulási anyag bevezetése lehetővé tette a megfelelő csúcsok azonosítását.
Minden mintát Thermo iCAP 6000 ICP-OES készülékkel elemeztünk. Minden kalibrációs standardot 1000 ppm Cu standardoldattal, 2%-os salétromsavban (SPEX Certi Prep) készítettünk. Minden standardot 5%-os DMF és 2%-os HNO3 oldatban készítettünk, és minden mintát 20-szorosára hígítottunk DMF-HNO3 mintaoldattal.
Az UAM ultrahangos fémhegesztést alkalmaz a végső összeszerelés létrehozásához használt fémfólia összeillesztésére. Az ultrahangos fémhegesztés egy rezgő fémszerszámot (úgynevezett kürtöt vagy ultrahangos kürtöt) használ, amely nyomást gyakorol a ragasztandó/korábban megszilárdított fóliára/rétegre az anyag rezgetésével. Folyamatos működés esetén a szonotróda hengeres alakú, és az anyag felületén gördül, a teljes területet összeragasztva. Nyomás és rezgés alkalmazásakor az anyag felületén lévő oxidok megrepedhetnek. Az állandó nyomás és rezgés az anyag érdességének tönkremeneteléhez vezethet 36. A lokalizált hővel és nyomással való szoros érintkezés ezután szilárd fázisú kötést hoz létre az anyag határfelületein; a felületi energia megváltoztatásával a kohéziót is elősegítheti 48. A kötési mechanizmus jellege leküzd számos, a változó olvadékhőmérséklettel és a magas hőmérsékleti hatásokkal kapcsolatos problémát, amelyeket más additív gyártási technológiákban említenek. Ez lehetővé teszi több különböző anyagréteg közvetlen (azaz felületmódosítás, töltőanyagok vagy ragasztók nélküli) összekapcsolását egyetlen megszilárdított szerkezetté.
A CAM második kedvező tényezője a fémes anyagokban megfigyelhető nagyfokú képlékeny folyás még alacsony hőmérsékleten is, azaz jóval a fémes anyagok olvadáspontja alatt. Az ultrahangos rezgések és a nyomás kombinációja nagyfokú lokális szemcsehatár-migrációt és átkristályosodást okoz a tömbi anyagokkal hagyományosan együtt járó jelentős hőmérséklet-emelkedés nélkül. A végső összeállítás létrehozása során ez a jelenség felhasználható aktív és passzív komponensek fémfólia rétegek közé rétegről rétegre történő beágyazására. Az olyan elemeket, mint az optikai szál 49, az erősítőelem 46, az elektronika 50 és a hőelemek (ez a munka) sikeresen integrálták az UAM struktúrákba aktív és passzív kompozit összeállítások létrehozása érdekében.
Ebben a munkában mind a különböző anyagmegkötő képességeket, mind az UAM interkalációs képességeket alkalmazták egy ideális mikroreaktor létrehozásához a katalitikus hőmérséklet-szabályozáshoz.
A palládiummal (Pd) és más általánosan használt fémkatalizátorokkal összehasonlítva a Cu-katalízisnek számos előnye van: (i) Gazdasági szempontból a Cu olcsóbb, mint sok más katalízisben használt fém, ezért vonzó lehetőség a vegyipar számára (ii) a Cu-katalizált keresztkapcsolási reakciók köre bővül, és úgy tűnik, hogy némileg kiegészítik a Pd51, 52, 53 alapú módszertanokat (iii) A Cu-katalizált reakciók más ligandumok hiányában is jól működnek. Ezek a ligandumok gyakran szerkezetileg egyszerűek és olcsók. Szükség esetén, míg a Pd-kémiában használtak gyakran összetettek, drágák és levegőérzékenyek (iv) A Cu különösen az alkinok szintézisben való megkötésére való képességéről ismert, mint például a Sonogashira-féle bimetálos katalizált kapcsolás és cikloaddíció azidokkal (klikk-kémia) (v) A Cu elősegítheti egyes nukleofilek arilezését az Ullmann-típusú reakciókban.
Nemrégiben bemutatták, hogy Cu(0) jelenlétében mindezen reakciók heterogenizálódnak. Ez nagyrészt a gyógyszeriparnak és a fémkatalizátorok kinyerésére és újrafelhasználására irányuló növekvő figyelemnek köszönhető55,56.
Az acetilén és azid közötti 1,2,3-triazollá történő 1,3-dipoláris cikloaddíciós reakciót, amelyet először Huisgen javasolt az 1960-as években,57, szinergikus demonstrációs reakciónak tekintik. A kapott 1,2,3-triazol fragmensek biológiai alkalmazásaik és különféle terápiás szerekben való felhasználásuk miatt különösen érdekesek farmakofórként a gyógyszerkutatásban.
Ez a reakció megújult figyelmet kapott, amikor Sharpless és mások bevezették a „klikk-kémia”59 koncepcióját. A „klikk-kémia” kifejezés egy robusztus és szelektív reakciókészlet leírására szolgál, amely új vegyületek és kombinatorikus könyvtárak gyors szintézisét teszi lehetővé heteroatomikus kötés (CXC)60 felhasználásával. Ezen reakciók szintetikus vonzereje a hozzájuk kapcsolódó magas hozamoknak köszönhető. A körülmények egyszerűek, az oxigén- és vízállóság egyszerű, a termékek elválasztása pedig egyszerű61.
A klasszikus 1,3-dipólus Huisgen-cikloaddíció nem tartozik a „kattanásos kémia” kategóriába. Medal és Sharpless azonban kimutatták, hogy ez az azid-alkin kapcsolási esemény 107–108-as pozícióban megy végbe Cu(I) jelenlétében, szemben a nem katalitikus 1,3-dipoláris cikloaddíció sebességének jelentős gyorsulásával 62,63. Ez a fejlett reakciómechanizmus nem igényel védőcsoportokat vagy zord reakciókörülményeket, és idővel szinte teljes konverziót és szelektivitást biztosít az 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazolok (anti-1,2,3-triazolok) előállítására (3. ábra).
Hagyományos és rézkatalizált Huisgen-cikloaddíciók izometrikus eredményei. A Cu(I)-katalizált Huisgen-cikloaddíciók csak 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazolokat eredményeznek, míg a termikusan indukált Huisgen-cikloaddíciók jellemzően azol-sztereoizomerek 1:1 arányú keverékét eredményezik az 1,4- és 1,5-triazolok esetében.
A legtöbb protokoll stabil Cu(II)-források redukcióját foglalja magában, például a CuSO4 vagy a Cu(II)/Cu(0) vegyület nátriumsókkal kombinált redukcióját. Más fémkatalizált reakciókkal összehasonlítva a Cu(I) alkalmazásának fő előnyei az olcsóság és a könnyű kezelhetőség.
Worrell és munkatársai kinetikai és izotópos vizsgálatai65 kimutatták, hogy terminális alkinok esetén két ekvivalens réz vesz részt az egyes molekulák aziddal szembeni reaktivitásának aktiválásában. A javasolt mechanizmus egy hattagú rézfémgyűrűn keresztül megy végbe, amely azid σ-kötésű réz-acetiliddel való koordinációjával jön létre, π-kötésű rézzel, mint stabil donorligandummal. A réz-triazolil-származékok a gyűrű-összehúzódás, majd a proton bomlása eredményeként keletkeznek, triazoltermékeket képezve és lezárva a katalitikus ciklust.
Míg az áramláskémiai eszközök előnyei jól dokumentáltak, igény mutatkozott analitikai eszközök integrálására ezekbe a rendszerekbe a valós idejű folyamatok helyszíni monitorozása érdekében66,67. Az UAM alkalmas módszernek bizonyult nagyon összetett 3D áramlási reaktorok tervezésére és gyártására katalitikusan aktív, hővezető anyagokból, közvetlenül beágyazott érzékelőelemekkel (4. ábra).
Ultrahangos additív gyártással (UAM) előállított alumínium-réz áramlási reaktor komplex belső csatornaszerkezettel, beépített hőelemekkel és katalitikus reakciókamrával. A belső folyadékutak vizualizálásához egy sztereolitográfiával készült átlátszó prototípus is látható.
Annak érdekében, hogy a reaktorok a jövőbeni szerves reakciókhoz is alkalmasak legyenek, az oldószereket biztonságosan forráspontjuk fölé kell melegíteni; nyomás- és hőmérséklet-tesztnek vetik alá őket. A nyomásteszt kimutatta, hogy a rendszer stabil és állandó nyomást tart fenn még megemelt nyomáson is (1,7 MPa). Hidrosztatikai teszteket végeztek szobahőmérsékleten, H2O folyadék alkalmazásával.
A beépített (1. ábra) hőelemnek a hőmérséklet-adatgyűjtőhöz való csatlakoztatása azt mutatta, hogy a hőelem hőmérséklete 6 °C-kal (± 1 °C-kal) a FlowSyn rendszerben programozott hőmérséklet alatt volt. A hőmérséklet 10 °C-os emelkedése jellemzően megduplázza a reakciósebességet, így már néhány fokos hőmérsékletkülönbség is jelentősen megváltoztathatja a reakciósebességet. Ez a különbség a reaktortartályban fellépő hőmérsékletveszteségnek köszönhető, amely a gyártási folyamatban felhasznált anyagok magas hődiffuziós tényezője miatt következik be. Ez a hőeltolódás állandó, ezért figyelembe vehető a berendezés beállításakor, hogy a reakció során pontos hőmérsékleteket lehessen elérni és mérni. Így ez az online monitorozó eszköz megkönnyíti a reakcióhőmérséklet szigorú szabályozását, és hozzájárul a pontosabb folyamatoptimalizáláshoz és az optimális feltételek kialakításához. Ezek az érzékelők exoterm reakciók észlelésére és nagyméretű rendszerekben a megszabadult reakciók megelőzésére is használhatók.
Az ebben a cikkben bemutatott reaktor az első példa az UAM technológia kémiai reaktorok gyártásában történő alkalmazására, és számos, az ilyen eszközök AM/3D nyomtatásával jelenleg összefüggő főbb korlátozást kezel, mint például: (i) A réz vagy alumíniumötvözet feldolgozásával kapcsolatos problémák leküzdése (ii) jobb belső csatornafelbontás a porágyas olvasztási (PBF) módszerekhez, például a szelektív lézeres olvasztáshoz (SLM) képest25,69 Gyenge anyagáramlás és durva felületi textúra26 (iii) alacsonyabb feldolgozási hőmérséklet, ami megkönnyíti az érzékelők közvetlen csatlakoztatását, ami a porágyas technológiában nem lehetséges, (v) a polimer alapú komponensek gyenge mechanikai tulajdonságainak és a különféle elterjedt szerves oldószerekkel szembeni érzékenységének leküzdése17,19.
A reaktor működését folyamatos áramlási körülmények között végrehajtott, rézkatalizált alkinazid cikloaddíciós reakciósorozattal demonstrálták (2. ábra). A 4. ábrán látható ultrahangos nyomtatott rézreaktort egy kereskedelmi forgalomban kapható áramlási rendszerrel integrálták, és különféle 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazolokból álló azidkönyvtár szintézisére használták acetilén és alkilcsoport-halogenidek hőmérséklet-szabályozott reakciójával nátrium-klorid jelenlétében (3. ábra). A folyamatos áramlású megközelítés alkalmazása csökkenti a szakaszos folyamatokban felmerülő biztonsági problémákat, mivel ez a reakció nagyon reaktív és veszélyes azid intermediereket eredményez [317], [318]. Kezdetben a reakciót fenilacetilén és jód-etán cikloaddíciójára optimalizálták (1. reakcióvázlat – Fenilacetilén és jód-etán cikloaddíciója) (lásd 5. ábra).
(Bal felső sarok) A Huisgen 57 fenilacetilén és jód-etán közötti cikloaddíciós séma optimalizált (alsó) sémájából kapott 3DP reaktor áramlási rendszerbe (jobb felső sarok) való beépítéséhez használt beállítás vázlata az optimalizálás érdekében, és a reakció optimalizált konverziós sebességparamétereit mutatja.
A reagensek tartózkodási idejének a reaktor katalitikus részében történő szabályozásával és a reakcióhőmérséklet gondos monitorozásával egy közvetlenül integrált hőelemes érzékelővel a reakciókörülmények gyorsan és pontosan optimalizálhatók minimális idő- és anyagfelhasználással. Gyorsan kiderült, hogy a legnagyobb konverziót 15 perces tartózkodási idő és 150 °C-os reakcióhőmérséklet mellett érték el. A MODDE szoftver együtthatódiagramjából látható, hogy mind a tartózkodási idő, mind a reakcióhőmérséklet a modell fontos feltételeinek tekinthető. A beépített optimalizáló ezen kiválasztott feltételek melletti futtatása olyan reakciókörülményeket hoz létre, amelyek célja a termékcsúcsok területének maximalizálása, miközben a kiindulási anyag csúcsterületei csökkennek. Ez az optimalizálás a triazoltermék 53%-os konverzióját eredményezte, ami pontosan megegyezett a modell 54%-os előrejelzésével.