Köszönjük, hogy meglátogatta a Nature.com oldalt.Az Ön által használt böngészőverzió korlátozott CSS-támogatással rendelkezik.A legjobb élmény érdekében javasoljuk, hogy használjon frissített böngészőt (vagy tiltsa le a kompatibilitási módot az Internet Explorerben).Addig is a folyamatos támogatás érdekében a webhelyet stílusok és JavaScript nélkül jelenítjük meg.
Egy körhinta, amely egyszerre három diát mutat.Az Előző és a Következő gombokkal egyszerre három dián lépkedhet, vagy a végén lévő csúszkagombokkal egyszerre három dián.
Az additív gyártás megváltoztatja azt a módot, ahogyan a kutatók és iparosok vegyi eszközöket terveznek és gyártanak sajátos igényeiknek megfelelően.Ebben a cikkben egy áramlási reaktor első példáját mutatjuk be, amelyet egy tömör fémlemez ultrahangos additív gyártási (UAM) laminálásával alakítottak ki közvetlenül integrált katalitikus részekkel és érzékelőelemekkel.Az UAM technológia nemcsak a kémiai reaktorok additív gyártásával kapcsolatos számos korlátot küszöböl ki, hanem nagymértékben kibővíti az ilyen eszközök képességeit is.Számos biológiailag fontos 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazol vegyületet sikeresen szintetizáltak és optimalizáltak Cu-közvetített 1,3-dipoláris Huisgen cikloaddíciós reakcióval, az UAM kémiai berendezést használva.Az UAM és a folyamatos áramlási feldolgozás egyedi tulajdonságait felhasználva a készülék képes katalizálni a folyamatban lévő reakciókat, valamint valós idejű visszacsatolást biztosít a reakciók figyeléséhez és optimalizálásához.
Az ömlesztett megfelelőjével szembeni jelentős előnyei miatt az áramlási kémia fontos és egyre növekvő terület mind az akadémiai, mind az ipari környezetben, mivel képes növelni a kémiai szintézis szelektivitását és hatékonyságát.Ez az egyszerű szerves molekulák1 képződésétől a gyógyszerészeti vegyületekig2,3 és természetes termékekig4,5,6.A finom vegyiparban és a gyógyszeriparban a reakciók több mint 50%-a profitálhat a folyamatos áramlásból7.
Az elmúlt években egyre nagyobb tendencia volt, hogy a csoportok a hagyományos üvegedényeket vagy az áramlástechnikai berendezéseket adaptálható kémiai „reaktorokkal” kívánják lecserélni8.Ezeknek a módszereknek az iteratív tervezése, gyors gyártása és háromdimenziós (3D) képességei hasznosak azok számára, akik a reakciók, eszközök vagy feltételek adott csoportjához szeretnék személyre szabni eszközeiket.A mai napig ez a munka szinte kizárólag a polimer alapú 3D nyomtatási technikák alkalmazására összpontosított, mint például a sztereolitográfia (SL)9,10,11, az olvasztott lerakódási modellezés (FDM)8,12,13,14 és a tintasugaras nyomtatás7,15., 16. Az ilyen eszközök megbízhatóságának és képességének hiánya a kémiai reakciók/elemzések széles skálájának elvégzésére17, 18, 19, 20, az egyik fő korlátozó tényező az AM szélesebb körű alkalmazásában ezen a területen17, 18, 19, 20.
Az áramlási kémia növekvő használata és az AM-hez kapcsolódó kedvező tulajdonságok miatt jobb technikákat kell feltárni, amelyek lehetővé teszik a felhasználók számára, hogy javított kémiai és analitikai képességekkel rendelkező áramlási reakcióedényeket készítsenek.Ezeknek a módszereknek lehetővé kell tenniük a felhasználók számára, hogy olyan nagy szilárdságú vagy funkcionális anyagok közül válasszanak, amelyek a reakciókörülmények széles skálája mellett képesek működni, valamint lehetővé kell tenniük az eszközből származó analitikai kimenetek különféle formáit, amelyek lehetővé teszik a reakció nyomon követését és ellenőrzését.
Egyedi vegyi reaktorok fejlesztésére használható egyik adalék gyártási eljárás az ultrahangos adalékgyártás (UAM).Ez a szilárdtest-lemez laminálási módszer ultrahangos rezgéseket alkalmaz vékony fémfóliákon, hogy rétegről rétegre köti össze őket minimális térfogati hevítéssel és nagy mértékű képlékeny áramlással 21, 22, 23. A legtöbb más AM technológiától eltérően az UAM közvetlenül integrálható a kivonó gyártásba, amelyet hibrid gyártási eljárásként ismerünk, amelyben periodikusan in situ anyagvezérléssel (CNC) bontják, vagy lézeres feldolgozási réteg2 formáját2 határozzák meg4. azt jelenti, hogy a felhasználó nem korlátozódik az eredeti építőanyag-maradványok kis folyadékcsatornákból történő eltávolításával kapcsolatos problémákra, ami gyakran előfordul a por- és folyadékrendszerekben AM26,27,28.Ez a tervezési szabadság a rendelkezésre álló anyagok kiválasztására is kiterjed – az UAM egyetlen eljárási lépésben képes hőtanilag hasonló és eltérő anyagok kombinációit ragasztani.Az olvasztási folyamaton túlmenő anyagkombinációk megválasztása azt jelenti, hogy az adott alkalmazások mechanikai és kémiai követelményei jobban teljesíthetők.A szilárd kötés mellett az ultrahangos kötésnél előforduló másik jelenség a műanyagok magas folyékonysága viszonylag alacsony hőmérsékleten29,30,31,32,33.Az UAM ezen egyedülálló tulajdonsága lehetővé teszi a mechanikai/termikus elemek károsodás nélkül helyezését a fémrétegek közé.A beágyazott UAM érzékelők megkönnyíthetik a valós idejű információk eljuttatását az eszköztől a felhasználóhoz az integrált analitika révén.
A szerzők korábbi munkái32 bebizonyították, hogy az UAM-eljárás képes fémes 3D-s mikrofluidikus struktúrákat létrehozni beágyazott érzékelési képességekkel.Ez a készülék csak megfigyelési célokat szolgál.Ez a cikk bemutatja az UAM által gyártott mikrofluidikus kémiai reaktor első példáját, egy olyan aktív eszközt, amely szerkezetileg integrált katalitikus anyagokkal nemcsak szabályozza, hanem indukálja is a kémiai szintézist.Az eszköz egyesíti az UAM technológiához kapcsolódó számos előnyt a 3D vegyi eszközök gyártása során, mint például: a komplett 3D-s terv számítógéppel támogatott tervezési (CAD) modellből közvetlenül termékké alakításának képessége;több anyagból álló gyártás nagy hővezetőképességű és katalitikus anyagok kombinációjához, valamint közvetlenül a reagensáramok közé beágyazott hőérzékelők a reakcióhőmérséklet pontos szabályozásához és kezeléséhez.A reaktor működőképességének demonstrálására a gyógyszerészetileg fontos 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazol vegyületek könyvtárát szintetizáltuk rézkatalizált 1,3-dipoláris Huisgen cikloaddícióval.Ez a munka rávilágít arra, hogy az anyagtudomány és a számítógépes tervezés alkalmazása hogyan nyithat új lehetőségeket és lehetőségeket a kémia számára az interdiszciplináris kutatások révén.
Az összes oldószert és reagenst a Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI vagy Fischer Scientific cégtől szereztük be, és előzetes tisztítás nélkül használtuk fel.A 400 és 100 MHz-en felvett1H- és 13C-NMR-spektrumokat JEOL ECS-400 400 MHz spektrométerrel vagy Bruker Avance II 400 MHz spektrométerrel vettük fel, oldószerként CDCl3-mal vagy (CD3)2SO-val.Az összes reakciót a Uniqsis FlowSyn áramlási kémiai platform segítségével végeztük.
Ebben a tanulmányban az összes eszköz elkészítéséhez UAM-ot használtak.A technológiát 1999-ben találták ki, és műszaki részletei, működési paraméterei és feltalálása óta elért fejlesztései az alábbi publikált anyagok segítségével tanulmányozhatók34,35,36,37.Az eszközt (1. ábra) egy nagy teljesítményű, 9 kW-os SonicLayer 4000® UAM rendszerrel valósították meg (Fabrisonic, Ohio, USA).Az áramlási eszközhöz a Cu-110 és az Al 6061 anyagokat választották. A Cu-110 magas réztartalmú (minimum 99,9% réz), így jó jelölt a réz által katalizált reakciókban, ezért „aktív rétegként” használják a mikroreaktorban.Az Al 6061 O-t „ömlesztett” anyagként használják., valamint az elemzéshez használt interkalációs réteg;a segédötvözet komponensek interkalációja és az izzított állapot Cu-110 réteggel kombinálva.kémiailag stabilnak találták az ebben a munkában használt reagensekkel.Az Al 6061 O Cu-110-nel kombinálva szintén kompatibilis anyagkombinációnak tekinthető az UAM-hoz, ezért megfelelő anyag ehhez a tanulmányhoz38,42.Ezeket az eszközöket az alábbi 1. táblázat tartalmazza.
A reaktor gyártási lépései (1) 6061 alumíniumötvözet hordozó (2) Alsó csatorna gyártása rézfóliából (3) Hőelemek behelyezése a rétegek közé (4) Felső csatorna (5) Bemenet és kimenet (6) Monolit reaktor.
A folyadékcsatorna-tervezési filozófia az, hogy kanyargós útvonalat használnak a chipen belüli folyadék által megtett távolság növelésére, miközben fenntartják a kezelhető forgácsméretet.Ez a távolság növelése kívánatos a katalizátor-reagens érintkezési idejének növelése és a kiváló termékhozam biztosítása érdekében.A forgácsok 90°-os íveket használnak az egyenes út végén, hogy turbulens keveredést váltsanak ki az eszközben44, és növeljék a folyadék érintkezési idejét a felülettel (katalizátorral).Az elérhető keveredés további fokozása érdekében a reaktor kialakítása két reagens bemenetet tartalmaz, amelyek Y-csatlakozásban vannak kombinálva a keverőtekercs-szakaszba való belépés előtt.A harmadik bejárat, amely a rezidencia felénél keresztezi az áramlást, szerepel a jövőbeni többlépcsős szintézisreakciók tervében.
Minden csatorna négyzet alakú profillal rendelkezik (nincs kúpos szög), ami a csatornageometria létrehozásához használt időszakos CNC marás eredménye.A csatorna méreteit úgy választják meg, hogy magas (mikroreaktorhoz) térfogati hozamot biztosítsanak, ugyanakkor elég kicsik ahhoz, hogy megkönnyítsék a felülettel (katalizátorokkal) való interakciót a legtöbb folyadék esetében, amelyet tartalmaz.A megfelelő méret a szerzők fém-folyadék reakcióeszközökkel kapcsolatos korábbi tapasztalatain alapul.A végső csatorna belső méretei 750 µm x 750 µm, a teljes reaktortérfogat 1 ml.Egy beépített csatlakozó (1/4″-28 UNF menet) található a kialakításban, amely lehetővé teszi az eszköz és a kereskedelmi forgalomban lévő áramlási kémiai berendezések egyszerű csatlakoztatását.A csatorna méretét a fólia vastagsága, mechanikai tulajdonságai és az ultrahangos kötési paraméterek korlátozzák.Az adott anyagnál egy bizonyos szélességnél az anyag „süllyed” a létrehozott csatornába.Erre a számításra jelenleg nincs konkrét modell, ezért az adott anyaghoz és kialakításhoz tartozó maximális csatornaszélességet kísérletileg határozzák meg, ebben az esetben a 750 µm-es szélesség nem okoz megereszkedést.
A csatorna alakját (négyzetét) négyzetvágó segítségével határozzuk meg.A csatornák alakja és mérete CNC gépeken változtatható különböző forgácsolószerszámok segítségével, hogy különböző áramlási sebességeket és jellemzőket kapjunk.Példa íves csatorna létrehozására 125 µm-es szerszámmal a Monaghan45-ben található.A fóliaréteg lapos felhordásakor a fóliaanyag csatornákra való felhordása lapos (négyzetes) felületű lesz.Ebben a munkában négyzet alakú kontúrt használtak a csatorna szimmetria megőrzésére.
A gyártás programozott szüneteltetése során a hőelemes hőmérséklet-érzékelők (K típusú) közvetlenül a készülékbe vannak beépítve a felső és alsó csatornacsoportok közé (1. ábra – 3. fokozat).Ezek a hőelemek -200 és 1350 °C közötti hőmérséklet-változásokat képesek szabályozni.
A fémleválasztási folyamatot az UAM kürt végzi 25,4 mm széles és 150 mikron vastag fémfóliával.Ezek a fóliarétegek egy sor szomszédos csíkban vannak összekötve, hogy lefedjék a teljes építési területet;a lerakott anyag mérete nagyobb, mint a végterméké, mivel a kivonási folyamat hozza létre a végső tiszta formát.A CNC megmunkálást a berendezés külső és belső kontúrjainak megmunkálására használják, ami a berendezés és a csatornák felületkezelését eredményezi, amely megfelel a kiválasztott szerszámnak és CNC folyamatparamétereknek (ebben a példában kb. 1,6 µm Ra).Folyamatos, folyamatos ultrahangos anyagpermetezési és megmunkálási ciklusokat alkalmaznak a készülék gyártási folyamata során annak érdekében, hogy a méretpontosság megmaradjon, és a kész alkatrész megfeleljen a CNC finommarás pontossági szintjének.Az ehhez az eszközhöz használt csatorna szélessége elég kicsi ahhoz, hogy a fóliaanyag ne „süllyedjen” a folyadékcsatornában, így a csatorna négyzet keresztmetszetű.A fóliaanyag lehetséges hézagait és az UAM eljárás paramétereit a gyártó partner (Fabrisonic LLC, USA) kísérletileg határozta meg.
A vizsgálatok kimutatták, hogy az UAM vegyület 46, 47 határfelületén további hőkezelés nélkül csekély az elemek diffúziója, így az ebben a munkában szereplő eszközöknél a Cu-110 réteg eltér az Al 6061 rétegtől, és drámaian megváltozik.
Szereljen be egy előre kalibrált ellennyomás-szabályozót (BPR) 250 psi (1724 kPa) nyomással a reaktor után, és szivattyúzza át a vizet a reaktoron 0,1-1 ml/perc sebességgel.A reaktor nyomását a rendszerbe épített FlowSyn nyomásátalakítóval figyelték, hogy a rendszer állandó állandó nyomást tudjon tartani.Az áramlási reaktor lehetséges hőmérsékleti gradienseit úgy vizsgáltuk, hogy a reaktorba épített hőelemek és a FlowSyn chip fűtőlemezébe épített hőelemek között különbséget kerestek.Ez úgy érhető el, hogy a főzőlap beprogramozott hőmérsékletét 100 és 150 °C között változtatja 25 °C-os lépésekben, és figyeli a programozott és rögzített hőmérsékletek közötti különbségeket.Ezt a tc-08 adatgyűjtővel (PicoTech, Cambridge, Egyesült Királyság) és a hozzá tartozó PicoLog szoftverrel sikerült elérni.
A fenil-acetilén és a jód-etán cikloaddíciós reakciójának körülményei optimalizáltak (1. séma – Fenil-acetilén és jód-etán cikloaddíciója, 1. séma – Fenil-acetilén és jód-etán cikloaddíciója).Ezt az optimalizálást a kísérletek teljes faktorális tervezése (DOE) megközelítéssel végeztük, változóként a hőmérsékletet és a tartózkodási időt használva, miközben az alkin:azid arányt 1:2-re rögzítették.
Nátrium-azidból (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jód-etánból (0,25 M, DMF) és fenil-acetilénből (0,125 M, DMF) külön oldatokat készítettünk.Mindegyik oldat 1,5 ml-es aliquot részét összekeverjük, és a kívánt áramlási sebességgel és hőmérsékleten átszivattyúzzuk a reaktoron.A modell válaszát a triazoltermék csúcsterületének a fenil-acetilén kiindulási anyaghoz viszonyított arányában vettük, és nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) határoztuk meg.Az elemzés konzisztenciája érdekében az összes reakciót közvetlenül azután vettük fel, hogy a reakcióelegy elhagyta a reaktort.Az optimalizáláshoz kiválasztott paramétertartományok a 2. táblázatban láthatók.
Minden mintát Chromaster HPLC rendszerrel (VWR, PA, USA) elemeztünk, amely kvaterner szivattyúból, oszlopkemencéből, változtatható hullámhosszú UV detektorból és automatikus mintavevőből állt.Az oszlop egy Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, 5 µm részecskeméretű, 40 °C-on tartott.Az oldószer izokratikus metanol:víz 50:50 arányú, 1,5 ml/perc áramlási sebességgel.Az injektált térfogat 5 μl, a detektor hullámhossza 254 nm.A DOE minta %-os csúcsterületét csak a maradék alkin és triazol termékek csúcsterületeiből számítottuk ki.A kiindulási anyag bevezetése lehetővé teszi a megfelelő csúcsok azonosítását.
A reaktoranalízis eredményeinek kombinálása a MODDE DOE szoftverrel (Umetrics, Malmö, Svédország) lehetővé tette az eredmények alapos trendelemzését és a cikloaddíció optimális reakciókörülményeinek meghatározását.A beépített optimalizáló futtatása és az összes fontos modellkifejezés kiválasztása reakciókörülményeket hoz létre, amelyek célja a termék csúcsterületének maximalizálása, miközben az acetilén alapanyag csúcsterülete csökken.
A katalitikus reakciókamrában a rézfelület oxidációját a reakciókamrán átáramló (36%-os) hidrogén-peroxid oldattal (áramlási sebesség = 0,4 ml min-1, tartózkodási idő = 2,5 perc) valósították meg az egyes triazolvegyületek szintézise előtt.könyvtár.
Miután meghatározták az optimális feltételeket, azokat egy sor acetilén- és halogén-alkán-származékra alkalmazták, hogy lehetővé tegyék egy kis szintéziskönyvtár összeállítását, ezáltal megteremtve annak lehetőségét, hogy ezeket a feltételeket a potenciális reagensek szélesebb körében alkalmazzák (1. ábra).2).
Készítsen külön oldatot nátrium-azidból (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halogén-alkánokból (0,25 M, DMF) és alkinokból (0,125 M, DMF).Mindegyik oldat 3 ml-es alikvotjait összekeverjük, és 75 µl/perc sebességgel és 150 °C hőmérsékleten átszivattyúzzuk a reaktoron.A teljes térfogatot egy fiolába gyűjtöttük, és 10 ml etil-acetáttal hígítottuk.A mintaoldatot 3x10 ml vízzel mostuk.A vizes fázisokat egyesítjük és 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, 3×10 ml sóoldattal mossuk, MgS04 felett szárítjuk és szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk.A mintákat szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk etil-acetát alkalmazásával, mielőtt a HPLC,1H-NMR,13C-NMR és nagyfelbontású tömegspektrometria (HR-MS) kombinációjával analizáltuk.
Az összes spektrumot Thermofischer Precision Orbitrap tömegspektrométerrel vettük fel, ionizációs forrásként ESI-vel.Minden mintát acetonitril oldószerrel készítettünk.
A vékonyréteg-kromatográfiás elemzést szilícium-dioxid lemezeken végeztük alumínium szubsztráttal.A lemezeket UV fénnyel (254 nm) vagy vanillin festéssel és melegítéssel tettük láthatóvá.
Az összes mintát VWR Chromaster rendszerrel (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Egyesült Királyság) elemeztük, amely automatikus mintavevővel, oszlopkemencével ellátott bináris szivattyúval és egyetlen hullámhosszú detektorral volt felszerelve.ACE Equivalence 5 C18 oszlopot (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland) használtunk.
Az injekciókat (5 µl) közvetlenül a hígított nyers reakcióelegyből (1:10 hígítás) adtuk, és víz:metanol (50:50 vagy 70:30) eleggyel analizáltuk, kivéve néhány mintát 70:30 oldószerrendszerrel (ezt csillagszámmal jelöljük), 1,5 ml/perc áramlási sebességgel.Az oszlopot 40 °C-on tartottuk.A detektor hullámhossza 254 nm.
A minta %-os csúcsterületét a maradék alkin, csak a triazol termék csúcsterületéből számítottuk ki, és a kiindulási anyag bevezetése lehetővé tette a megfelelő csúcsok azonosítását.
Minden mintát Thermo iCAP 6000 ICP-OES-sel elemeztünk.Az összes kalibrációs standardot 1000 ppm Cu standard oldattal készítettük 2%-os salétromsavban (SPEX Certi Prep).Az összes standardot 5% DMF és 2% HNO3 oldattal készítettük el, és minden mintát 20-szor hígítottunk DMF-HNO3 mintaoldattal.
Az UAM ultrahangos fémhegesztést használ a végső összeállításhoz használt fémfólia összekapcsolására.Az ultrahangos fémhegesztés egy vibráló fémszerszámot (úgynevezett kürtöt vagy ultrahangos kürtöt) használ, hogy nyomást gyakoroljon a fóliára/korábban megszilárdított rétegre, amelyet az anyag vibrálásával kell ragasztani/korábban megszilárdítani.A folyamatos működéshez a szonotróda hengeres alakú, és az anyag felületén gördül, ragasztva az egész területet.Nyomás és vibráció esetén az anyag felületén lévő oxidok megrepedhetnek.Az állandó nyomás és rezgés az anyag érdességének tönkretételéhez vezethet 36 .A helyi hővel és nyomással való szoros érintkezés szilárd fázisú kötéshez vezet az anyag határfelületein;a felületi energia megváltoztatásával a kohéziót is elősegítheti48.A kötési mechanizmus természete sok olyan problémát megold, amely a változó olvadékhőmérséklethez és a magas hőmérsékleti hatásokhoz kapcsolódik, amelyeket más adalékos gyártási technológiákban említettek.Ez lehetővé teszi több különböző anyagréteg közvetlen összekapcsolását (azaz felületmódosítás, töltőanyagok vagy ragasztók nélkül) egyetlen tömör szerkezetbe.
A második kedvező tényező a CAM esetében a fémes anyagokban még alacsony hőmérsékleten is megfigyelhető képlékeny áramlás, azaz jóval a fémes anyagok olvadáspontja alatt.Az ultrahangos rezgések és nyomás kombinációja magas szintű lokális szemcsehatár-vándorlást és átkristályosodást okoz, anélkül, hogy az ömlesztett anyagokkal hagyományosan jelentős hőmérsékletnövekedést okozna.A végső összeállítás elkészítése során ez a jelenség felhasználható az aktív és passzív alkatrészek fémfólia rétegek közé, rétegenkénti beágyazására.Az olyan elemeket, mint a 49-es optikai szál, a 46-os erősítés, az 50-es elektronika és a hőelemek (ez a munka) sikeresen integrálták az UAM-szerkezetekbe, hogy aktív és passzív kompozit részegységeket hozzanak létre.
Ebben a munkában mind a különböző anyagmegkötő képességeket, mind az UAM interkalációs képességeket felhasználták egy ideális mikroreaktor létrehozására a katalitikus hőmérséklet-szabályozáshoz.
A palládiummal (Pd) és más általánosan használt fémkatalizátorokkal összehasonlítva a réz-katalízisnek számos előnye van: (i) Gazdaságilag a réz olcsóbb, mint sok más katalízisben használt fém, ezért vonzó lehetőség a vegyipar számára (ii) a réz-katalizált keresztkapcsolási reakciók köre bővül, és úgy tűnik, hogy valamelyest kiegészíti a Cu-katalizátort (51,35) Az ed reakciók jól működnek más ligandumok hiányában.Ezek a ligandumok szerkezetileg gyakran egyszerűek és olcsók.ha szükséges, míg a Pd-kémiában használtak gyakran összetettek, drágák és levegőre érzékenyek (iv) Cu, különösen ismert arról, hogy képes megkötni az alkinokat a szintézis során, mint például a Sonogashira-féle bimetallikus katalizált kapcsolás és cikloaddíció azidokkal (kattintásos kémia) (v) A réz elősegítheti egyes nukleáris-mannotípusok arilezését is.
A közelmúltban példákat mutattak be ezen reakciók Cu(0) jelenlétében történő heterogenizálására.Ez nagyrészt a gyógyszeriparnak és a fémkatalizátorok visszanyerésére és újrafelhasználására irányuló növekvő figyelemnek köszönhető55,56.
Az 1,3-dipoláris cikloaddíciós reakciót acetilén és azid között 1,2,3-triazollá, először Huisgen javasolta az 1960-as években57, szinergikus demonstrációs reakciónak tekintik.Az így kapott 1,2,3-triazol-fragmensek biológiai alkalmazásaik és különféle terápiás szerekben való felhasználásuk miatt különösen érdekesek farmakoforként a gyógyszerkutatásban58.
Ez a reakció újult figyelmet kapott, amikor Sharpless és mások bevezették a „kattintásos kémia” fogalmát59.A „kattintásos kémia” kifejezést a reakciók robusztus és szelektív sorozatának leírására használják új vegyületek és kombinatorikus könyvtárak heteroatomikus kötést (CXC)60 alkalmazó gyors szintéziséhez.E reakciók szintetikus vonzereje a velük kapcsolatos magas hozamoknak köszönhető.a feltételek egyszerűek, az oxigénnel és vízzel szembeni ellenállás és a termék elválasztása egyszerű61.
A klasszikus 1,3-dipólus Huisgen cikloaddíció nem tartozik a „kattintásos kémia” kategóriába.Medal és Sharpless azonban kimutatta, hogy ez az azid-alkin csatolási esemény 107-108-on megy keresztül Cu(I) jelenlétében, szemben a nem katalitikus 1,3-dipoláris cikloaddíció jelentős gyorsulásával 62,63.Ez a fejlett reakciómechanizmus nem igényel védőcsoportokat vagy kemény reakciókörülményeket, és idővel szinte teljes átalakulást és szelektivitást biztosít 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazolokká (anti-1,2,3-triazolok) (3. ábra).
Hagyományos és rézkatalizált Huisgen cikloaddíciók izometrikus eredményei.A Cu(I)-katalizált Huisgen cikloaddíciók csak 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazolokat adnak, míg a termikusan indukált Huisgen cikloaddíciók jellemzően az 1,4- és 1,5-triazolokat az azol-sztereoizomerek 1:1 arányú keverékét adják.
A legtöbb protokoll a réz(II) stabil forrásainak redukcióját foglalja magában, mint például a CuSO4 vagy a Cu(II)/Cu(0) vegyület nátriumsókkal kombinálva.Más fémkatalizált reakciókhoz képest a Cu(I) használatának fő előnye, hogy olcsó és könnyen kezelhető.
Worrell és munkatársai kinetikai és izotópos vizsgálatai.65 kimutatták, hogy terminális alkinek esetében két ekvivalens réz vesz részt az egyes molekulák aziddal szembeni reaktivitásának aktiválásában.A javasolt mechanizmus egy hattagú réz-fémgyűrűn keresztül megy végbe, amely azid és σ-kötésű réz-acetilid és π-kötésű réz, mint stabil donor ligandum koordinációjával jön létre.A réz-triazolil-származékok a gyűrű összehúzódása következtében keletkeznek, majd protonbomlás útján triazoltermékeket képeznek, és lezárják a katalitikus ciklust.
Noha az áramlási kémiai eszközök előnyei jól dokumentáltak, felmerült a vágy, hogy analitikai eszközöket integráljanak ezekbe a rendszerekbe a valós idejű folyamatok in situ monitorozására66,67.Az UAM megfelelő módszernek bizonyult katalitikusan aktív, hővezető anyagokból közvetlenül beágyazott érzékelőelemekkel rendelkező, nagyon összetett 3D áramlási reaktorok tervezésére és gyártására (4. ábra).
Ultrahangos additív gyártással (UAM) gyártott alumínium-réz áramlási reaktor összetett belső csatornaszerkezettel, beépített hőelemekkel és katalitikus reakciókamrával.A belső folyadékpályák megjelenítéséhez egy sztereolitográfia segítségével készült átlátszó prototípus is látható.
Annak biztosítására, hogy a reaktorokat a jövőbeni szerves reakciókhoz készítsék, az oldószereket biztonságosan forráspontjuk fölé kell melegíteni;nyomáson és hőmérsékleten teszteltek.A nyomáspróba azt mutatta, hogy a rendszer stabil és állandó nyomást tart fenn még a rendszerben lévő megemelt nyomáson is (1,7 MPa).A hidrosztatikai vizsgálatokat szobahőmérsékleten, H2O-t használva folyadékként végeztük.
A beépített (1. ábra) hőelemnek a hőmérsékleti adatgyűjtőhöz való csatlakoztatása azt mutatta, hogy a hőelem hőmérséklete 6 °C-kal (± 1 °C) volt a FlowSyn rendszerben programozott hőmérséklet alatt.Jellemzően 10°C-os hőmérséklet-emelkedés megduplázza a reakciósebességet, így már néhány fokos hőmérséklet-különbség jelentősen megváltoztathatja a reakciósebességet.Ez a különbség a gyártási folyamat során felhasznált anyagok magas hődiffúzivitása miatti hőmérsékletveszteségnek köszönhető az RPV-ben.Ez a hőeltolódás állandó, ezért figyelembe vehető a berendezés beállításakor, hogy biztosítsa a pontos hőmérséklet elérését és mérését a reakció során.Így ez az online felügyeleti eszköz lehetővé teszi a reakcióhőmérséklet szigorú szabályozását, és hozzájárul a folyamat pontosabb optimalizálásához és az optimális feltételek kialakításához.Ezek az érzékelők exoterm reakciók kimutatására és nagyméretű rendszerekben a kifutó reakciók megelőzésére is használhatók.
Az ebben a cikkben bemutatott reaktor az első példa az UAM-technológia kémiai reaktorok gyártására történő alkalmazására, és számos, az ezen eszközök AM/3D nyomtatásához kapcsolódó fő korlátozással foglalkozik, mint például: (i) A réz- vagy alumíniumötvözet feldolgozásával kapcsolatos megemlített problémák leküzdése (ii) jobb belső csatornafelbontás a porágyas olvasztási (PBF) anyagáramlási (PBF) anyagokhoz képest2 vagy a szelektív lézeres textúra olvasztása5, 6 (iii) alacsonyabb feldolgozási hőmérséklet, amely lehetővé teszi az érzékelők közvetlen csatlakoztatását, ami a porágyas technológiában nem lehetséges, (v) a polimer alapú komponensek rossz mechanikai tulajdonságainak és érzékenységének leküzdése a különféle általánosan elterjedt szerves oldószerekkel szemben17,19.
A reaktor működőképességét egy sor rézkatalizált alkinazid cikloaddíciós reakcióval igazoltuk folyamatos áramlási körülmények között (2. ábra).ábrán látható ultrahangos nyomtatott rézreaktor.A 4. ábrát egy kereskedelmi áramlási rendszerbe integráltuk, és különböző 1,4-diszubsztituált 1,2,3-triazolokból álló azidkönyvtár szintetizálására használták acetilén és alkilcsoport-halogenidek hőmérséklet-szabályozott reakciójával nátrium-klorid jelenlétében (3. ábra).A folyamatos áramlású megközelítés alkalmazása csökkenti a szakaszos folyamatok során felmerülő biztonsági problémákat, mivel ez a reakció rendkívül reaktív és veszélyes azid intermediereket eredményez [317], [318].Kezdetben a reakciót fenil-acetilén és jód-etán cikloaddíciójára optimalizálták (1. séma – Fenilacetilén és jód-etán cikloaddíciója) (lásd 5. ábra).
(Fent balra) A 3DP reaktor áramlási rendszerbe való beépítéséhez használt elrendezés vázlata (jobbra fent), amelyet a Huisgen 57 cikloaddíciós séma optimalizált (alsó) sémájából kapunk fenil-acetilén és jód-etán között az optimalizáláshoz és a reakció optimalizált konverziós sebességi paramétereinek bemutatásához.
A reaktor katalitikus részében a reaktánsok tartózkodási idejének szabályozásával és a reakcióhőmérséklet gondos figyelésével egy közvetlenül integrált hőelemes érzékelővel a reakciókörülmények gyorsan és pontosan optimalizálhatók minimális idő és anyag felhasználásával.Hamar kiderült, hogy a legmagasabb konverziót 15 perces tartózkodási idő és 150 °C reakcióhőmérséklet alkalmazásával érjük el.A MODDE szoftver együttható diagramjából látható, hogy mind a tartózkodási idő, mind a reakcióhőmérséklet a modell fontos feltételének tekinthető.A beépített optimalizáló futtatása ezekkel a kiválasztott feltételekkel olyan reakciókörülményeket hoz létre, amelyek célja a termék csúcsterületeinek maximalizálása, miközben csökkenti a kiindulási anyag csúcsterületeit.Ez az optimalizálás a triazoltermék 53%-os konverzióját eredményezte, ami pontosan megfelelt a modell 54%-os előrejelzésének.