Terima kasih telah mengunjungi Nature.com. Versi browser yang Anda gunakan memiliki dukungan CSS yang terbatas. Untuk pengalaman terbaik, kami sarankan Anda menggunakan browser yang diperbarui (atau nonaktifkan Mode Kompatibilitas di Internet Explorer). Sementara itu, untuk memastikan dukungan yang berkelanjutan, kami akan menampilkan situs tanpa gaya dan JavaScript.
Korsel yang menampilkan tiga slide sekaligus. Gunakan tombol Sebelumnya dan Berikutnya untuk berpindah melalui tiga slide sekaligus, atau gunakan tombol penggeser di bagian akhir untuk berpindah melalui tiga slide sekaligus.
Pembuatan aditif mengubah cara peneliti dan industrialis merancang dan membuat perangkat kimia untuk memenuhi kebutuhan spesifik mereka. Dalam makalah ini, kami melaporkan contoh pertama reaktor aliran yang dibentuk oleh laminasi pembuatan aditif ultrasonik (UAM) dari lembaran logam padat dengan bagian katalitik dan elemen penginderaan yang terintegrasi langsung. Teknologi UAM tidak hanya mengatasi banyak keterbatasan yang saat ini terkait dengan pembuatan aditif reaktor kimia, tetapi juga sangat memperluas kemampuan perangkat tersebut. Sejumlah senyawa 1,2,3-triazol 1,4-disubstitusi yang penting secara biologis telah berhasil disintesis dan dioptimalkan oleh reaksi sikloadisi Huisgen 1,3-dipolar yang dimediasi Cu menggunakan fasilitas kimia UAM. Dengan menggunakan sifat unik UAM dan pemrosesan aliran berkelanjutan, perangkat tersebut mampu mengkatalisis reaksi yang sedang berlangsung serta memberikan umpan balik waktu nyata untuk memantau dan mengoptimalkan reaksi.
Karena keunggulannya yang signifikan dibandingkan dengan kimia curah, kimia aliran merupakan bidang yang penting dan berkembang baik dalam lingkungan akademis maupun industri karena kemampuannya untuk meningkatkan selektivitas dan efisiensi sintesis kimia. Hal ini meluas dari pembentukan molekul organik sederhana1 hingga senyawa farmasi2,3 dan produk alami4,5,6. Lebih dari 50% reaksi dalam industri kimia halus dan farmasi dapat memperoleh manfaat dari aliran kontinu7.
Dalam beberapa tahun terakhir, ada tren yang berkembang dari kelompok-kelompok yang berusaha mengganti peralatan gelas tradisional atau peralatan kimia aliran dengan "reaktor" kimia yang dapat beradaptasi8. Desain iteratif, manufaktur cepat, dan kemampuan tiga dimensi (3D) dari metode-metode ini berguna bagi mereka yang ingin menyesuaikan perangkat mereka untuk serangkaian reaksi, perangkat, atau kondisi tertentu. Hingga saat ini, pekerjaan ini hampir secara eksklusif berfokus pada penggunaan teknik pencetakan 3D berbasis polimer seperti stereolitografi (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 dan pencetakan inkjet7,15. , 16. Kurangnya keandalan dan kemampuan perangkat tersebut untuk melakukan berbagai reaksi/analisis kimia17, 18, 19, 20 merupakan faktor pembatas utama untuk aplikasi AM yang lebih luas di bidang ini17, 18, 19, 20.
Karena meningkatnya penggunaan kimia aliran dan sifat-sifat menguntungkan yang terkait dengan AM, teknik yang lebih baik perlu dieksplorasi yang akan memungkinkan pengguna untuk membuat bejana reaksi aliran dengan kemampuan kimia dan analitis yang lebih baik. Metode-metode ini akan memungkinkan pengguna untuk memilih dari berbagai bahan berkekuatan tinggi atau fungsional yang mampu beroperasi dalam berbagai kondisi reaksi, serta memfasilitasi berbagai bentuk keluaran analitis dari perangkat untuk memungkinkan pemantauan dan pengendalian reaksi.
Salah satu proses manufaktur aditif yang dapat digunakan untuk mengembangkan reaktor kimia khusus adalah Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM). Metode laminasi lembaran solid-state ini menerapkan getaran ultrasonik pada lembaran logam tipis untuk mengikatnya bersama-sama lapis demi lapis dengan pemanasan volumetrik minimal dan tingkat aliran plastik yang tinggi 21, 22, 23. Tidak seperti kebanyakan teknologi AM lainnya, UAM dapat langsung diintegrasikan dengan produksi subtraktif, yang dikenal sebagai proses manufaktur hibrida, di mana penggilingan kontrol numerik (CNC) in-situ periodik atau pemrosesan laser menentukan bentuk bersih dari lapisan material yang terikat 24, 25. Ini berarti bahwa pengguna tidak terbatas pada masalah yang terkait dengan pembuangan sisa material bangunan asli dari saluran cairan kecil, yang sering terjadi pada sistem bubuk dan cairan AM26,27,28. Kebebasan desain ini juga meluas ke pilihan material yang tersedia – UAM dapat mengikat kombinasi material yang secara termal serupa dan tidak serupa dalam satu langkah proses. Pilihan kombinasi material di luar proses peleburan berarti bahwa persyaratan mekanis dan kimia dari aplikasi tertentu dapat dipenuhi dengan lebih baik. Selain ikatan padat, fenomena lain yang terjadi dengan ikatan ultrasonik adalah fluiditas tinggi bahan plastik pada suhu yang relatif rendah29,30,31,32,33. Fitur unik UAM ini memungkinkan elemen mekanis/termal ditempatkan di antara lapisan logam tanpa kerusakan. Sensor UAM yang tertanam dapat memfasilitasi pengiriman informasi waktu nyata dari perangkat ke pengguna melalui analitik terintegrasi.
Pekerjaan sebelumnya oleh para penulis32 menunjukkan kemampuan proses UAM untuk menciptakan struktur mikrofluida 3D metalik dengan kemampuan penginderaan tertanam. Perangkat ini hanya untuk tujuan pemantauan. Artikel ini menyajikan contoh pertama reaktor kimia mikrofluida yang diproduksi oleh UAM, perangkat aktif yang tidak hanya mengendalikan tetapi juga menginduksi sintesis kimia dengan bahan katalitik yang terintegrasi secara struktural. Perangkat ini menggabungkan beberapa keunggulan yang terkait dengan teknologi UAM dalam pembuatan perangkat kimia 3D, seperti: kemampuan untuk mengubah desain 3D lengkap langsung dari model desain berbantuan komputer (CAD) menjadi produk; fabrikasi multi-material untuk kombinasi konduktivitas termal tinggi dan bahan katalitik, serta sensor termal yang tertanam langsung di antara aliran reaktan untuk kontrol dan manajemen suhu reaksi yang tepat. Untuk menunjukkan fungsionalitas reaktor, pustaka senyawa 1,2,3-triazol 1,4-disubstitusi yang penting secara farmasi disintesis dengan sikloadisi Huisgen 1,3-dipolar yang dikatalisis tembaga. Karya ini menyoroti bagaimana penggunaan ilmu material dan desain berbantuan komputer dapat membuka kemungkinan dan peluang baru bagi kimia melalui penelitian interdisipliner.
Semua pelarut dan reagen dibeli dari Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI, atau Fischer Scientific dan digunakan tanpa pemurnian sebelumnya. Spektrum NMR 1H dan 13C yang direkam pada 400 dan 100 MHz, masing-masing diperoleh pada spektrometer JEOL ECS-400 400 MHz atau spektrometer Bruker Avance II 400 MHz dengan CDCl3 atau (CD3)2SO sebagai pelarut. Semua reaksi dilakukan menggunakan platform kimia aliran Uniqsis FlowSyn.
UAM digunakan untuk membuat semua perangkat dalam penelitian ini. Teknologi ini ditemukan pada tahun 1999 dan rincian teknis, parameter pengoperasian, dan perkembangannya sejak penemuannya dapat dipelajari menggunakan materi yang dipublikasikan berikut ini34,35,36,37. Perangkat (Gbr. 1) diimplementasikan menggunakan sistem UAM SonicLayer 4000® tugas berat 9 kW (Fabrisonic, Ohio, AS). Bahan-bahan yang dipilih untuk perangkat aliran adalah Cu-110 dan Al 6061. Cu-110 memiliki kandungan tembaga yang tinggi (minimum 99,9% tembaga), menjadikannya kandidat yang baik untuk reaksi yang dikatalisis tembaga dan oleh karena itu digunakan sebagai "lapisan aktif" di dalam mikroreaktor. Al 6061 O digunakan sebagai bahan "massal". , serta lapisan interkalasi yang digunakan untuk analisis; interkalasi komponen paduan tambahan dan keadaan anil dalam kombinasi dengan lapisan Cu-110. ditemukan stabil secara kimia dengan reagen yang digunakan dalam pekerjaan ini. Al 6061 O dalam kombinasi dengan Cu-110 juga dianggap sebagai kombinasi bahan yang kompatibel untuk UAM dan oleh karena itu merupakan bahan yang cocok untuk penelitian ini38,42. Perangkat ini tercantum dalam Tabel 1 di bawah ini.
Tahapan fabrikasi reaktor (1) Substrat paduan aluminium 6061 (2) Fabrikasi saluran bawah dari foil tembaga (3) Penyisipan termokopel antar lapisan (4) Saluran atas (5) Saluran masuk dan keluar (6) Reaktor monolitik.
Filosofi desain saluran fluida adalah menggunakan jalur berkelok-kelok untuk meningkatkan jarak yang ditempuh oleh fluida di dalam chip sambil mempertahankan ukuran chip yang dapat diatur. Peningkatan jarak ini diinginkan untuk meningkatkan waktu kontak katalis-reaktan dan memberikan hasil produk yang sangat baik. Chip menggunakan tikungan 90° di ujung jalur lurus untuk mendorong pencampuran turbulen di dalam perangkat44 dan meningkatkan waktu kontak cairan dengan permukaan (katalis). Untuk lebih meningkatkan pencampuran yang dapat dicapai, desain reaktor mencakup dua saluran masuk reaktan yang digabungkan dalam sambungan Y sebelum memasuki bagian kumparan pencampuran. Saluran masuk ketiga, yang melintasi aliran di tengah-tengah masa tinggalnya, disertakan dalam rencana untuk reaksi sintesis multi-tahap di masa mendatang.
Semua saluran memiliki profil persegi (tanpa sudut lancip), yang merupakan hasil penggilingan CNC periodik yang digunakan untuk membuat geometri saluran. Dimensi saluran dipilih untuk memberikan hasil volumetrik yang tinggi (untuk mikroreaktor), namun cukup kecil untuk memfasilitasi interaksi dengan permukaan (katalis) untuk sebagian besar cairan yang dikandungnya. Ukuran yang tepat didasarkan pada pengalaman penulis sebelumnya dengan perangkat reaksi logam-cair. Dimensi internal saluran akhir adalah 750 µm x 750 µm dan volume reaktor total adalah 1 ml. Konektor internal (ulir UNF 1/4″-28) disertakan dalam desain untuk memungkinkan antarmuka perangkat yang mudah dengan peralatan kimia aliran komersial. Ukuran saluran dibatasi oleh ketebalan bahan foil, sifat mekanisnya, dan parameter ikatan yang digunakan dengan ultrasonik. Pada lebar tertentu untuk bahan tertentu, bahan akan "melorot" ke dalam saluran yang dibuat. Saat ini belum ada model khusus untuk perhitungan ini, jadi lebar saluran maksimum untuk bahan dan desain tertentu ditentukan secara eksperimental, dalam hal ini lebar 750 µm tidak akan menyebabkan kendur.
Bentuk (persegi) saluran ditentukan menggunakan pemotong persegi. Bentuk dan ukuran saluran dapat diubah pada mesin CNC menggunakan alat pemotong yang berbeda untuk memperoleh laju aliran dan karakteristik yang berbeda. Contoh pembuatan saluran lengkung dengan alat 125 µm dapat ditemukan di Monaghan45. Ketika lapisan foil diaplikasikan secara datar, aplikasi bahan foil ke saluran akan memiliki permukaan datar (persegi). Dalam karya ini, kontur persegi digunakan untuk mempertahankan simetri saluran.
Selama jeda terprogram dalam produksi, sensor suhu termokopel (tipe K) dipasang langsung ke dalam perangkat antara grup saluran atas dan bawah (Gbr. 1 – tahap 3). Termokopel ini dapat mengontrol perubahan suhu dari -200 hingga 1350 °C.
Proses pengendapan logam dilakukan oleh klakson UAM menggunakan lembaran logam selebar 25,4 mm dan tebal 150 mikron. Lapisan lembaran ini dihubungkan dalam serangkaian strip yang berdekatan untuk menutupi seluruh area pembuatan; ukuran material yang diendapkan lebih besar daripada produk akhir karena proses pengurangan menciptakan bentuk akhir yang bersih. Pemesinan CNC digunakan untuk mengerjakan kontur eksternal dan internal peralatan, menghasilkan permukaan akhir peralatan dan saluran yang sesuai dengan alat yang dipilih dan parameter proses CNC (dalam contoh ini, sekitar 1,6 µm Ra). Siklus penyemprotan dan pemesinan material ultrasonik yang terus-menerus dan berkelanjutan digunakan di seluruh proses pembuatan perangkat untuk memastikan keakuratan dimensi dipertahankan dan komponen yang sudah jadi memenuhi tingkat presisi penggilingan halus CNC. Lebar saluran yang digunakan untuk perangkat ini cukup kecil untuk memastikan bahwa material lembaran tidak "melorot" di saluran fluida, sehingga saluran tersebut memiliki penampang persegi. Kemungkinan celah pada material lembaran dan parameter proses UAM ditentukan secara eksperimental oleh mitra manufaktur (Fabrisonic LLC, AS).
Penelitian telah menunjukkan bahwa pada antarmuka 46, 47 senyawa UAM terdapat sedikit difusi unsur-unsur tanpa perlakuan panas tambahan, sehingga untuk perangkat dalam penelitian ini lapisan Cu-110 tetap berbeda dari lapisan Al 6061 dan berubah secara dramatis.
Pasang regulator tekanan balik (BPR) yang telah dikalibrasi sebelumnya pada 250 psi (1724 kPa) di hilir reaktor dan pompa air melalui reaktor pada laju 0,1 hingga 1 ml min-1. Tekanan reaktor dipantau menggunakan transduser tekanan FlowSyn yang terpasang di dalam sistem untuk memastikan bahwa sistem dapat mempertahankan tekanan yang stabil dan konstan. Gradien suhu potensial dalam reaktor aliran diuji dengan mencari perbedaan antara termokopel yang terpasang di dalam reaktor dan termokopel yang terpasang di pelat pemanas chip FlowSyn. Hal ini dicapai dengan mengubah suhu hotplate terprogram antara 100 dan 150 °C dalam kelipatan 25 °C dan memantau perbedaan antara suhu terprogram dan suhu yang tercatat. Hal ini dicapai dengan menggunakan pencatat data tc-08 (PicoTech, Cambridge, Inggris) dan perangkat lunak PicoLog yang menyertainya.
Kondisi untuk reaksi sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana dioptimalkan (Skema 1-Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana, Skema 1-Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana). Pengoptimalan ini dilakukan dengan menggunakan pendekatan rancangan faktorial penuh eksperimen (DOE), dengan menggunakan suhu dan waktu tinggal sebagai variabel sambil menetapkan rasio alkuna:azida pada 1:2.
Larutan terpisah dari natrium azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetana (0,25 M, DMF), dan fenilasetilena (0,125 M, DMF) disiapkan. Sebanyak 1,5 ml alikuot dari setiap larutan dicampur dan dipompa melalui reaktor pada laju alir dan suhu yang diinginkan. Respons model diambil sebagai rasio luas puncak produk triazol terhadap bahan awal fenilasetilena dan ditentukan menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Untuk konsistensi analisis, semua reaksi diambil segera setelah campuran reaksi meninggalkan reaktor. Rentang parameter yang dipilih untuk optimasi ditunjukkan pada Tabel 2.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem HPLC Chromaster (VWR, PA, AS) yang terdiri dari pompa kuartener, oven kolom, detektor UV dengan panjang gelombang variabel, dan autosampler. Kolom tersebut adalah Equivalence 5 C18 (VWR, PA, AS), 4,6 x 100 mm, ukuran partikel 5 µm, yang dipertahankan pada suhu 40°C. Pelarutnya adalah metanol:air isokratik 50:50 pada laju alir 1,5 ml·min-1. Volume injeksi adalah 5 μl dan panjang gelombang detektor adalah 254 nm. % Luas puncak untuk sampel DOE dihitung dari luas puncak produk alkuna dan triazol residu saja. Pengenalan bahan awal memungkinkan untuk mengidentifikasi puncak yang sesuai.
Menggabungkan hasil analisis reaktor dengan perangkat lunak MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Swedia) memungkinkan analisis tren menyeluruh terhadap hasil dan penentuan kondisi reaksi optimal untuk sikloadisi ini. Menjalankan pengoptimal bawaan dan memilih semua istilah model penting menghasilkan serangkaian kondisi reaksi yang dirancang untuk memaksimalkan luas puncak produk sekaligus mengurangi luas puncak untuk bahan baku asetilena.
Oksidasi permukaan tembaga di ruang reaksi katalitik dicapai menggunakan larutan hidrogen peroksida (36%) yang mengalir melalui ruang reaksi (laju aliran = 0,4 ml menit-1, waktu tinggal = 2,5 menit) sebelum sintesis setiap senyawa triazol. perpustakaan.
Setelah serangkaian kondisi optimal telah ditentukan, kondisi tersebut diterapkan pada berbagai turunan asetilena dan haloalkana untuk memungkinkan penyusunan pustaka sintesis kecil, sehingga membangun kemungkinan penerapan kondisi tersebut pada berbagai reagen potensial yang lebih luas (Gbr. 1). 2).
Siapkan larutan terpisah dari natrium azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0,25 M, DMF), dan alkuna (0,125 M, DMF). Aliquot dari 3 ml masing-masing larutan dicampur dan dipompa melalui reaktor pada laju 75 µl/menit dan suhu 150°C. Seluruh volume dikumpulkan dalam vial dan diencerkan dengan 10 ml etil asetat. Larutan sampel dicuci dengan 3 x 10 ml air. Lapisan air digabungkan dan diekstraksi dengan 10 ml etil asetat, kemudian lapisan organik digabungkan, dicuci dengan 3x10 ml air garam, dikeringkan di atas MgSO4 dan disaring, kemudian pelarut dihilangkan dalam vakum. Sampel dimurnikan dengan kromatografi kolom gel silika menggunakan etil asetat sebelum dianalisis dengan kombinasi HPLC, 1H NMR, 13C NMR dan spektrometri massa resolusi tinggi (HR-MS).
Semua spektrum diperoleh menggunakan spektrometer massa Thermofischer Precision Orbitrap dengan ESI sebagai sumber ionisasi. Semua sampel disiapkan menggunakan asetonitril sebagai pelarut.
Analisis TLC dilakukan pada pelat silika dengan substrat aluminium. Pelat divisualisasikan dengan sinar UV (254 nm) atau pewarnaan vanili dan pemanasan.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Inggris) yang dilengkapi dengan autosampler, pompa biner dengan oven kolom, dan detektor panjang gelombang tunggal. Kolom ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotlandia) digunakan.
Injeksi (5 µl) dibuat langsung dari campuran reaksi mentah yang diencerkan (pengenceran 1:10) dan dianalisis dengan air:metanol (50:50 atau 70:30), kecuali untuk beberapa sampel yang menggunakan sistem pelarut 70:30 (dilambangkan sebagai nomor bintang) pada laju alir 1,5 ml/menit. Kolom dijaga pada suhu 40°C. Panjang gelombang detektor adalah 254 nm.
% Luas puncak sampel dihitung dari luas puncak alkuna residu, hanya produk triazol, dan pengenalan bahan awal memungkinkan untuk mengidentifikasi puncak yang sesuai.
Semua sampel dianalisis menggunakan Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Semua standar kalibrasi disiapkan menggunakan larutan standar Cu 1000 ppm dalam asam nitrat 2% (SPEX Certi Prep). Semua standar disiapkan dalam larutan 5% DMF dan 2% HNO3, dan semua sampel diencerkan 20 kali dengan larutan sampel DMF-HNO3.
UAM menggunakan pengelasan logam ultrasonik sebagai metode penyambungan lembaran logam yang digunakan untuk membuat rakitan akhir. Pengelasan logam ultrasonik menggunakan alat logam yang bergetar (disebut tanduk atau klakson ultrasonik) untuk memberikan tekanan pada lapisan foil/yang sebelumnya dikonsolidasikan agar dapat diikat/dikonsolidasikan sebelumnya dengan menggetarkan material. Untuk pengoperasian yang berkelanjutan, sonotrode berbentuk silinder dan berputar di atas permukaan material, merekatkan seluruh area. Ketika tekanan dan getaran diberikan, oksida pada permukaan material dapat retak. Tekanan dan getaran yang konstan dapat menyebabkan kerusakan kekasaran material 36 . Kontak dekat dengan panas dan tekanan lokal kemudian mengarah pada ikatan fase padat pada antarmuka material; hal itu juga dapat meningkatkan kohesi dengan mengubah energi permukaan48. Sifat mekanisme ikatan mengatasi banyak masalah yang terkait dengan suhu leleh variabel dan efek suhu tinggi yang disebutkan dalam teknologi manufaktur aditif lainnya. Hal ini memungkinkan penyambungan langsung (yaitu tanpa modifikasi permukaan, pengisi atau perekat) dari beberapa lapisan material yang berbeda menjadi satu struktur terkonsolidasi.
Faktor kedua yang menguntungkan bagi CAM adalah tingkat aliran plastik yang tinggi yang diamati dalam bahan logam bahkan pada suhu rendah, yaitu jauh di bawah titik leleh bahan logam. Kombinasi getaran ultrasonik dan tekanan menyebabkan tingkat migrasi batas butiran lokal dan rekristalisasi yang tinggi tanpa peningkatan suhu yang signifikan yang secara tradisional dikaitkan dengan bahan curah. Selama pembuatan rakitan akhir, fenomena ini dapat digunakan untuk menanamkan komponen aktif dan pasif di antara lapisan-lapisan foil logam, lapis demi lapis. Elemen-elemen seperti serat optik 49, penguat 46, elektronik 50 dan termokopel (pekerjaan ini) telah berhasil diintegrasikan ke dalam struktur UAM untuk membuat rakitan komposit aktif dan pasif.
Dalam penelitian ini, berbagai kemampuan pengikatan material dan kemampuan interkalasi UAM digunakan untuk menciptakan mikroreaktor ideal untuk kontrol suhu katalitik.
Dibandingkan dengan paladium (Pd) dan katalis logam lain yang umum digunakan, katalisis Cu memiliki beberapa keuntungan: (i) Secara ekonomi, Cu lebih murah daripada banyak logam lain yang digunakan dalam katalisis dan karena itu merupakan pilihan yang menarik bagi industri kimia (ii) kisaran reaksi cross-coupling yang dikatalisis Cu meluas dan tampaknya agak melengkapi metodologi berbasis Pd51, 52, 53 (iii) Reaksi yang dikatalisis Cu bekerja dengan baik tanpa adanya ligan lain. Ligan-ligan ini seringkali sederhana secara struktural dan murah jika diinginkan, sedangkan yang digunakan dalam kimia Pd seringkali rumit, mahal, dan sensitif terhadap udara (iv) Cu, khususnya dikenal karena kemampuannya untuk mengikat alkuna dalam sintesis, seperti coupling dan sikloadisi yang dikatalisis bimetalik Sonogashira dengan azida (klik kimia) (v) Cu juga dapat meningkatkan arilasi beberapa nukleofil dalam reaksi tipe Ullmann.
Baru-baru ini, contoh heterogenisasi semua reaksi ini dengan adanya Cu(0) telah ditunjukkan. Hal ini sebagian besar disebabkan oleh industri farmasi dan meningkatnya fokus pada pemulihan dan penggunaan kembali katalis logam55,56.
Reaksi sikloadisi 1,3-dipolar antara asetilena dan azida menjadi 1,2,3-triazol, yang pertama kali diusulkan oleh Huisgen pada tahun 1960-an57, dianggap sebagai reaksi demonstrasi sinergis. Fragmen 1,2,3 triazol yang dihasilkan sangat menarik sebagai farmakofor dalam penemuan obat karena aplikasi biologisnya dan penggunaannya dalam berbagai agen terapeutik58.
Reaksi ini kembali mendapat perhatian ketika Sharpless dan yang lainnya memperkenalkan konsep “kimia klik”59. Istilah “kimia klik” digunakan untuk menggambarkan serangkaian reaksi yang kuat dan selektif untuk sintesis cepat senyawa baru dan pustaka kombinatorial menggunakan ikatan heteroatomik (CXC)60. Daya tarik sintetis dari reaksi ini adalah karena hasil yang tinggi yang terkait dengannya. kondisinya sederhana, ketahanan terhadap oksigen dan air, dan pemisahan produknya sederhana61.
Sikloadisi Huisgen 1,3-dipol klasik tidak termasuk dalam kategori "kimia klik". Akan tetapi, Medal dan Sharpless menunjukkan bahwa peristiwa penggandengan azida-alkuna ini mengalami 107–108 dengan adanya Cu(I) dibandingkan dengan percepatan signifikan dalam laju sikloaddisi 1,3-dipolar non-katalitik 62,63. Mekanisme reaksi tingkat lanjut ini tidak memerlukan gugus pelindung atau kondisi reaksi yang keras dan memberikan konversi dan selektivitas yang hampir lengkap terhadap 1,2,3-triazol yang disubstitusi-1,4 (anti-1,2,3-triazol) dari waktu ke waktu (Gbr. 3).
Hasil isometrik dari sikloadisi Huisgen konvensional dan yang dikatalisis tembaga. Sikloadisi Huisgen yang dikatalisis Cu(I) hanya menghasilkan 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol, sedangkan sikloadisi Huisgen yang diinduksi secara termal biasanya menghasilkan 1,4- dan 1,5-triazol campuran stereoisomer azol 1:1.
Sebagian besar protokol melibatkan reduksi sumber Cu(II) yang stabil, seperti reduksi CuSO4 atau senyawa Cu(II)/Cu(0) yang dikombinasikan dengan garam natrium. Dibandingkan dengan reaksi yang dikatalisis logam lainnya, penggunaan Cu(I) memiliki keuntungan utama yaitu murah dan mudah ditangani.
Studi kinetik dan isotopik oleh Worrell et al. 65 telah menunjukkan bahwa dalam kasus alkuna terminal, dua ekuivalen tembaga terlibat dalam pengaktifan reaktivitas masing-masing molekul terhadap azida. Mekanisme yang diusulkan berlangsung melalui cincin logam tembaga beranggota enam yang dibentuk oleh koordinasi azida dengan asetilida tembaga berikatan σ dengan tembaga berikatan π sebagai ligan donor yang stabil. Turunan triazolil tembaga terbentuk sebagai hasil dari kontraksi cincin yang diikuti oleh dekomposisi proton untuk membentuk produk triazol dan menutup siklus katalitik.
Meskipun manfaat perangkat kimia aliran telah terdokumentasi dengan baik, ada keinginan untuk mengintegrasikan alat analisis ke dalam sistem ini untuk pemantauan proses secara langsung di tempat66,67. UAM telah terbukti menjadi metode yang sesuai untuk merancang dan membuat reaktor aliran 3D yang sangat kompleks dari bahan konduktif termal yang aktif secara katalitik dengan elemen penginderaan yang tertanam langsung (Gbr. 4).
Reaktor aliran aluminium-tembaga yang diproduksi dengan metode produksi aditif ultrasonik (UAM) dengan struktur saluran internal yang kompleks, termokopel internal, dan ruang reaksi katalitik. Untuk memvisualisasikan jalur fluida internal, prototipe transparan yang dibuat menggunakan stereolitografi juga ditampilkan.
Untuk memastikan bahwa reaktor dibuat untuk reaksi organik di masa mendatang, pelarut harus dipanaskan dengan aman di atas titik didihnya; pelarut diuji tekanan dan suhunya. Pengujian tekanan menunjukkan bahwa sistem mempertahankan tekanan yang stabil dan konstan bahkan pada tekanan tinggi dalam sistem (1,7 MPa). Uji hidrostatik dilakukan pada suhu ruangan menggunakan H2O sebagai cairan.
Menghubungkan termokopel internal (Gambar 1) ke pencatat data suhu menunjukkan bahwa suhu termokopel adalah 6 °C (± 1 °C) di bawah suhu yang diprogram dalam sistem FlowSyn. Biasanya, peningkatan suhu sebesar 10°C menggandakan laju reaksi, sehingga perbedaan suhu hanya beberapa derajat dapat mengubah laju reaksi secara signifikan. Perbedaan ini disebabkan oleh hilangnya suhu di seluruh RPV karena difusivitas termal yang tinggi dari bahan yang digunakan dalam proses pembuatan. Penyimpangan termal ini konstan dan karenanya dapat diperhitungkan saat menyiapkan peralatan untuk memastikan suhu yang akurat tercapai dan diukur selama reaksi. Dengan demikian, alat pemantauan daring ini memfasilitasi kontrol ketat terhadap suhu reaksi dan berkontribusi pada pengoptimalan proses yang lebih tepat dan pengembangan kondisi optimal. Sensor ini juga dapat digunakan untuk mendeteksi reaksi eksotermik dan mencegah reaksi yang tidak terkendali dalam sistem skala besar.
Reaktor yang disajikan dalam makalah ini adalah contoh pertama penerapan teknologi UAM untuk fabrikasi reaktor kimia dan mengatasi beberapa keterbatasan utama yang saat ini terkait dengan pencetakan AM/3D perangkat ini, seperti: (i) Mengatasi masalah yang diketahui terkait dengan pemrosesan paduan tembaga atau aluminium, (ii) peningkatan resolusi saluran internal dibandingkan dengan metode peleburan lapisan serbuk (PBF) seperti peleburan laser selektif (SLM)25,69 Aliran material yang buruk dan tekstur permukaan yang kasar26 (iii) suhu pemrosesan yang lebih rendah, yang memfasilitasi penyambungan sensor secara langsung, yang tidak memungkinkan dalam teknologi lapisan serbuk, (v) mengatasi sifat mekanik yang buruk dan sensitivitas komponen berbasis polimer terhadap berbagai pelarut organik umum17,19.
Fungsionalitas reaktor ditunjukkan oleh serangkaian reaksi sikloadisi alkinazida yang dikatalisis tembaga dalam kondisi aliran kontinu (Gbr. 2). Reaktor tembaga cetak ultrasonik yang ditunjukkan pada gbr. 4 diintegrasikan dengan sistem aliran komersial dan digunakan untuk mensintesis pustaka azida dari berbagai 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol menggunakan reaksi yang dikontrol suhu dari asetilena dan halida gugus alkil dengan adanya natrium klorida (Gbr. 3). Penggunaan pendekatan aliran kontinu mengurangi masalah keselamatan yang dapat muncul dalam proses batch, karena reaksi ini menghasilkan zat antara azida yang sangat reaktif dan berbahaya [317], [318]. Awalnya, reaksi dioptimalkan untuk sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana (Skema 1 – Sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana) (lihat Gbr. 5).
(Kiri atas) Skema pengaturan yang digunakan untuk menggabungkan reaktor 3DP ke dalam sistem aliran (kanan atas) yang diperoleh dari skema yang dioptimalkan (bawah) dari skema sikloadisi Huisgen 57 antara fenilasetilena dan iodoetana untuk pengoptimalan dan menunjukkan parameter laju konversi reaksi yang dioptimalkan.
Dengan mengendalikan waktu tinggal reaktan di bagian katalitik reaktor dan memantau suhu reaksi secara cermat dengan sensor termokopel yang terintegrasi langsung, kondisi reaksi dapat dioptimalkan dengan cepat dan akurat dengan waktu dan bahan yang minimum. Dengan cepat ditemukan bahwa konversi tertinggi dicapai dengan menggunakan waktu tinggal 15 menit dan suhu reaksi 150°C. Dapat dilihat dari plot koefisien perangkat lunak MODDE bahwa waktu tinggal dan suhu reaksi dianggap sebagai kondisi penting dari model. Menjalankan pengoptimal bawaan menggunakan kondisi yang dipilih ini menciptakan serangkaian kondisi reaksi yang dirancang untuk memaksimalkan area puncak produk sambil mengurangi area puncak bahan awal. Pengoptimalan ini menghasilkan konversi produk triazol sebesar 53%, yang sama persis dengan prediksi model sebesar 54%.