Terima kasih telah mengunjungi Nature.com.Versi browser yang Anda gunakan memiliki dukungan terbatas untuk CSS.Untuk pengalaman terbaik, kami sarankan Anda menggunakan browser yang diperbarui (atau matikan mode kompatibilitas di Internet Explorer). Sementara itu, untuk memastikan dukungan yang berkelanjutan, kami akan menampilkan situs tanpa gaya dan JavaScript.
Manufaktur aditif mengubah cara peneliti dan industrialis merancang dan memproduksi perangkat kimia untuk memenuhi kebutuhan khusus mereka. Dalam karya ini, kami melaporkan contoh pertama reaktor aliran yang dibentuk oleh teknik laminasi lembaran logam padat Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) dengan bagian katalitik terintegrasi langsung dan elemen penginderaan. Teknologi UAM tidak hanya mengatasi banyak keterbatasan yang saat ini terkait dengan pembuatan aditif reaktor kimia, tetapi juga secara signifikan meningkatkan kemampuan perangkat tersebut. Senyawa 3-triazol berhasil disintesis dan dioptimalkan oleh reaksi sikloadisi Huisgen 1,3-dipolar yang dimediasi Cu menggunakan pengaturan kimia UAM. Dengan memanfaatkan sifat unik UAM dan pemrosesan aliran berkelanjutan, perangkat ini dapat mengkatalisasi reaksi yang sedang berlangsung sambil juga memberikan umpan balik waktu nyata untuk pemantauan dan pengoptimalan reaksi.
Karena keunggulannya yang signifikan dibandingkan bagian curahnya, kimia aliran merupakan bidang yang penting dan berkembang baik dalam lingkungan akademik maupun industri karena kemampuannya untuk meningkatkan selektivitas dan efisiensi sintesis kimia. Ini meluas dari pembentukan molekul organik sederhana1 hingga senyawa farmasi2,3 dan produk alami4,5,6.Lebih dari 50% reaksi dalam industri kimia dan farmasi murni dapat memperoleh manfaat dari penggunaan pemrosesan aliran kontinu7.
Dalam beberapa tahun terakhir, ada tren yang berkembang dari kelompok yang ingin mengganti peralatan gelas tradisional atau peralatan kimia aliran dengan “bejana reaksi” kimia manufaktur aditif (AM) yang dapat disesuaikan8. Desain iteratif, produksi cepat, dan kemampuan 3 dimensi (3D) dari teknik ini bermanfaat bagi mereka yang ingin menyesuaikan perangkat mereka dengan rangkaian reaksi, perangkat, atau kondisi tertentu. model deposisi menyatu (FDM) 8,12,13,14 dan pencetakan inkjet 7, 15, 16. Kurangnya ketahanan dan kemampuan perangkat tersebut untuk melakukan berbagai reaksi/analisis kimia17, 18, 19, 20 merupakan faktor pembatas utama untuk implementasi AM yang lebih luas di bidang ini17, 18, 19, 20 .
Karena meningkatnya penggunaan kimia aliran dan sifat menguntungkan yang terkait dengan AM, ada kebutuhan untuk mengeksplorasi teknik yang lebih maju yang memungkinkan pengguna untuk membuat bejana reaksi aliran dengan kemampuan kimia dan analitik yang ditingkatkan. Teknik ini harus memungkinkan pengguna untuk memilih dari berbagai bahan yang sangat kuat atau fungsional yang mampu menangani berbagai kondisi reaksi, sementara juga memfasilitasi berbagai bentuk keluaran analitik dari perangkat untuk memungkinkan pemantauan dan kontrol reaksi.
Salah satu proses manufaktur aditif yang memiliki potensi untuk mengembangkan reaktor kimia khusus adalah Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM). Teknik laminasi lembaran solid-state ini menerapkan osilasi ultrasonik ke foil logam tipis untuk menyatukannya lapis demi lapis dengan pemanasan massal minimal dan tingkat aliran plastik yang tinggi 21 , 22 , 23 . Tidak seperti kebanyakan teknologi AM lainnya, UAM dapat langsung diintegrasikan dengan manufaktur subtraktif, yang dikenal sebagai proses manufaktur hibrida, di mana kontrol numerik komputer (CNC) periodik in-situ penggilingan atau pemesinan laser menentukan bentuk bersih dari lapisan bahan yang diikat 24, 25. Ini berarti bahwa pengguna tidak dibatasi oleh masalah yang terkait dengan menghilangkan sisa bahan bangunan mentah dari saluran cairan kecil, yang sering terjadi pada sistem bubuk dan cair AM 26,27,28. Kebebasan desain ini juga meluas ke pilihan bahan yang tersedia – UAM dapat merekatkan kombinasi bahan yang serupa dan berbeda secara termal dalam satu langkah proses. Pilihan kombinasi bahan di luar proses peleburan berarti bahwa tuntutan mekanis dan kimia dari aplikasi tertentu dapat dipenuhi dengan lebih baik. Selain ikatan solid state, fenomena lain yang dihadapi selama ikatan ultrasonik adalah tingginya aliran bahan plastik pada suhu yang relatif rendah29,30,31,32,33. Fitur unik UAM ini dapat memfasilitasi penyematan elemen mekanis/termal di antara lapisan logam tanpa kerusakan. Sensor tertanam UAM dapat memfasilitasi pengiriman informasi real-time dari perangkat ke pengguna melalui analitik terintegrasi.
Pekerjaan penulis sebelumnya32 mendemonstrasikan kemampuan proses UAM untuk membuat struktur mikrofluida 3D metalik dengan kemampuan penginderaan terintegrasi. Ini adalah perangkat pemantauan saja. Makalah ini menyajikan contoh pertama reaktor kimia mikofluida yang dibuat oleh UAM;perangkat aktif yang tidak hanya memantau tetapi juga menginduksi sintesis kimia melalui bahan katalis yang terintegrasi secara struktural. Perangkat ini menggabungkan beberapa keunggulan yang terkait dengan teknologi UAM dalam pembuatan perangkat kimia 3D, seperti: kemampuan untuk mengubah desain 3D penuh langsung dari model desain berbantuan komputer (CAD) menjadi produk;fabrikasi multi-bahan untuk menggabungkan konduktivitas termal yang tinggi dan bahan katalitik;dan menyematkan sensor termal langsung di antara aliran reagen untuk pemantauan dan kontrol suhu reaksi yang tepat. Untuk mendemonstrasikan fungsionalitas reaktor, perpustakaan senyawa 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol yang penting secara farmasi disintesis oleh sikloadisi Huisgen 1,3-dipolar yang dikatalisis tembaga. Karya ini menyoroti bagaimana pemanfaatan ilmu material dan desain berbantuan komputer dapat membuka peluang dan kemungkinan baru untuk kimia melalui penelitian multidisiplin.
Semua pelarut dan reagen dibeli dari Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI atau Fischer Scientific dan digunakan tanpa pemurnian sebelumnya. Spektra 1H dan 13C NMR masing-masing direkam pada 400 MHz dan 100 MHz, diperoleh menggunakan spektrometer JEOL ECS-400 400 MHz atau spektrometer Bruker Avance II 400 MHz dan CDCl3 atau (CD3)2SO sebagai pelarut. Semua reaksi dilakukan menggunakan platform kimia aliran Uniqsis FlowSyn.
UAM digunakan untuk membuat semua perangkat dalam penelitian ini. Teknologi ini ditemukan pada tahun 1999, dan detail teknis, parameter operasi, dan pengembangannya sejak penemuannya dapat dipelajari melalui materi yang dipublikasikan berikut ini34,35,36,37. Perangkat (Gambar 1) diimplementasikan menggunakan sistem UAM SonicLayer 4000® 9kW daya ultra tinggi (Fabrisonic, OH, USA). Bahan yang dipilih untuk pembuatan perangkat aliran adalah Cu-110 dan Al 60 61.Cu-110 memiliki kandungan tembaga yang tinggi (minimum 99,9% tembaga), menjadikannya kandidat yang baik untuk reaksi katalis tembaga, dan karena itu digunakan sebagai “lapisan aktif dalam mikroreaktor.Al 6061 O digunakan sebagai material “bulk”, juga lapisan Embedding digunakan untuk analisis;Penyisipan komponen tambahan paduan dan kondisi anil dikombinasikan dengan lapisan Cu-110.Al 6061 O adalah bahan yang telah terbukti sangat kompatibel dengan proses UAM38, 39, 40, 41 dan telah diuji dan ditemukan stabil secara kimiawi dengan reagen yang digunakan dalam pekerjaan ini.Kombinasi Al 6061 O dengan Cu-110 juga dianggap sebagai kombinasi material yang cocok untuk UAM dan karenanya merupakan material yang cocok untuk penelitian ini.38,42 Perangkat ini tercantum dalam Tabel 1 di bawah ini.
Tahapan fabrikasi reaktor (1) Substrat Al 6061 (2) Pembuatan saluran bawah diatur ke foil tembaga (3) Penanaman termokopel antar lapisan (4) Saluran atas (5) Inlet dan outlet (6) Reaktor monolitik.
Filosofi desain jalur fluida adalah dengan menggunakan jalur yang berbelit-belit untuk meningkatkan jarak perjalanan fluida di dalam chip, sambil menjaga chip pada ukuran yang dapat diatur. Peningkatan jarak ini diinginkan untuk meningkatkan waktu interaksi katalis/reagen dan memberikan hasil produk yang sangat baik. Chip menggunakan tikungan 90° di ujung jalur lurus untuk menginduksi pencampuran turbulen di dalam perangkat44 dan meningkatkan waktu kontak fluida dengan permukaan (katalis). digabungkan di persimpangan Y sebelum memasuki bagian pencampuran serpentin. Saluran masuk ketiga, yang memotong aliran di tengah tempat tinggalnya, termasuk dalam desain sintesis reaksi multilangkah di masa depan.
Semua saluran memiliki profil persegi (tanpa sudut konsep), hasil penggilingan CNC periodik yang digunakan untuk membuat geometri saluran. Dimensi saluran dipilih untuk memastikan output volume tinggi (untuk mikroreaktor), sementara cukup kecil untuk memfasilitasi interaksi permukaan (katalis) untuk sebagian besar cairan yang terkandung. Ukuran yang sesuai didasarkan pada pengalaman penulis sebelumnya dengan perangkat logam-fluida untuk reaksi. Dimensi internal saluran akhir adalah 750 µm x 750 µm dan total volume reaktor adalah 1 ml.Sebuah konektor terintegrasi (1/4″—28 UNF thread) disertakan dalam desain untuk memungkinkan interfacing sederhana perangkat dengan peralatan kimia aliran komersial.Ukuran saluran dibatasi oleh ketebalan bahan foil, sifat mekaniknya, dan parameter ikatan yang digunakan dengan ultrasonik.Pada lebar tertentu untuk material tertentu, material tersebut akan "melorot" ke dalam saluran yang dibuat.Saat ini tidak ada model khusus untuk perhitungan ini, sehingga lebar saluran maksimum untuk bahan dan desain tertentu ditentukan secara eksperimental;dalam hal ini, lebar 750 μm tidak akan menyebabkan kendur.
Bentuk (bujur sangkar) saluran ditentukan dengan menggunakan pemotong persegi. Bentuk dan ukuran saluran dapat diubah oleh mesin CNC menggunakan alat pemotong yang berbeda untuk mendapatkan laju aliran dan karakteristik yang berbeda. Contoh pembuatan saluran bentuk melengkung menggunakan alat 125 μm dapat ditemukan dalam karya Monaghan45. Ketika lapisan foil diendapkan dalam mode planar, pelapisan bahan foil di atas saluran akan memiliki hasil akhir yang datar (persegi). .
Selama jeda yang telah diprogram sebelumnya dalam pembuatan, probe suhu termokopel (Tipe K) tertanam langsung di dalam perangkat antara grup saluran atas dan bawah (Gambar 1 – Tahap 3). Termokopel ini dapat memantau perubahan suhu dari −200 hingga 1350 °C.
Proses pengendapan logam dilakukan oleh tanduk UAM menggunakan foil logam dengan lebar 25,4 mm, tebal 150 mikron. Lapisan foil ini diikat menjadi serangkaian strip yang berdekatan untuk menutupi seluruh area bangunan;ukuran bahan yang diendapkan lebih besar dari produk akhir karena proses subtraktif menghasilkan bentuk jaring akhir. Pemesinan CNC digunakan untuk mengolah kontur eksternal dan internal peralatan, menghasilkan permukaan akhir peralatan dan saluran yang sama dengan alat yang dipilih dan parameter proses CNC (sekitar 1,6 μm Ra dalam contoh ini). Deposisi bahan ultrasonik dan siklus pemesinan terus menerus digunakan selama proses pembuatan perangkat untuk memastikan akurasi dimensi dipertahankan dan bagian akhir akan memenuhi tingkat akurasi penggilingan akhir CNC. Lebar saluran yang digunakan untuk perangkat ini cukup kecil untuk memastikan bahwa bahan foil tidak "melorot" ke dalam saluran cairan, sehingga saluran mempertahankan penampang persegi. Kemungkinan celah dalam bahan foil dan parameter proses UAM ditentukan secara eksperimental oleh mitra manufaktur (Fabrisonic LLC, USA).
Penelitian telah menunjukkan bahwa difusi unsur kecil terjadi pada antarmuka ikatan UAM 46, 47 tanpa perlakuan panas tambahan, sehingga untuk perangkat dalam pekerjaan ini, lapisan Cu-110 tetap berbeda dari lapisan Al 6061 dan berubah secara tiba-tiba.
Pasang pengatur tekanan balik (BPR) 250 psi (1724 kPa) yang telah dikalibrasi sebelumnya ke saluran keluar reaktor dan pompa air melalui reaktor dengan kecepatan 0,1 hingga 1 mL min-1. Tekanan reaktor dipantau menggunakan sensor tekanan sistem bawaan FlowSyn untuk memverifikasi bahwa sistem dapat mempertahankan tekanan tetap konstan. Gradien suhu potensial di seluruh reaktor aliran diuji dengan mengidentifikasi perbedaan apa pun antara termokopel yang tertanam di dalam reaktor dan yang tertanam di dalam pelat pemanas chip FlowSyn. Ini dicapai dengan memvariasikan suhu hotplate yang dapat diprogram antara 100 dan 150 °C dalam peningkatan 25 °C dan mencatat perbedaan apa pun antara suhu yang diprogram dan yang direkam. Hal ini dicapai dengan menggunakan pencatat data tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) dan perangkat lunak PicoLog yang menyertainya.
Kondisi reaksi sikloadisi phenylacetylene dan iodoethane dioptimalkan (Skema 1- Cycloaddition of phenylacetylene dan iodoethane Scheme 1- Cycloaddition of phenylacetylene dan iodoethane). Optimasi ini dilakukan dengan pendekatan desain faktorial penuh percobaan (DOE), menggunakan suhu dan waktu tinggal sebagai parameter variabel, sambil memperbaiki rasio alkuna:azida pada 1:2.
Larutan terpisah dari natrium azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoethane (0,25 M, DMF), dan phenylacetylene (0,125 M, DMF) disiapkan. 1,5 mL alikuot dari masing-masing larutan dicampur dan dipompa melalui reaktor pada laju alir dan suhu yang diinginkan. Respons model diambil sebagai rasio luas puncak produk triazole terhadap bahan awal phenylacetylene dan ditentukan dengan kromatografi cair kinerja tinggi (HP LC). Untuk konsistensi analisis, semua reaksi diambil sampelnya tepat setelah campuran reaksi meninggalkan reaktor. Kisaran parameter yang dipilih untuk pengoptimalan ditunjukkan pada Tabel 2.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) yang terdiri dari pompa kuaterner, oven kolom, detektor UV dengan panjang gelombang variabel, dan autosampler. Kolomnya adalah Kesetaraan 5 C18 (VWR, PA, USA), berukuran 4,6 × 100 mm, ukuran partikel 5 µm, dipertahankan pada suhu 40 °C. min-1.Volume injeksi adalah 5 µL dan panjang gelombang detektor adalah 254 nm.% luas puncak untuk sampel DOE dihitung dari area puncak produk alkuna residual dan produk triazol saja.Injeksi bahan awal memungkinkan identifikasi puncak yang relevan.
Menggabungkan output analisis reaktor ke perangkat lunak MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Swedia) memungkinkan analisis menyeluruh dari tren hasil dan penentuan kondisi reaksi optimal untuk sikloadisi ini. Menjalankan pengoptimal bawaan dan memilih semua istilah model penting menghasilkan serangkaian kondisi reaksi yang dirancang untuk memaksimalkan area puncak produk sekaligus mengurangi area puncak untuk bahan awal asetilena.
Oksidasi tembaga permukaan dalam ruang reaksi katalitik dicapai dengan menggunakan larutan hidrogen peroksida (36%) yang mengalir melalui ruang reaksi (laju alir = 0,4 mL min-1, waktu tinggal = 2,5 menit) sebelum sintesis setiap senyawa triazol.
Setelah serangkaian kondisi optimal diidentifikasi, mereka diterapkan ke berbagai turunan asetilena dan haloalkana untuk memungkinkan kompilasi sintesis perpustakaan kecil, sehingga membangun kemampuan untuk menerapkan kondisi ini ke rentang reagen potensial yang lebih luas (Gambar 1).2).
Siapkan larutan terpisah dari natrium azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0,25 M, DMF) dan alkin (0,125 M, DMF). 3 mL alikuot dari setiap larutan dicampur dan dipompa melalui reaktor pada 75 µL.min-1 dan 150 °C. Volume total dikumpulkan ke dalam vial dan diencerkan dengan 10 mL etil asetat. Larutan sampel dicuci dengan 3 × 10 mL air. Lapisan berair digabungkan dan diekstraksi dengan 10 mL etil asetat;lapisan organik kemudian digabungkan, dicuci dengan 3 x 10 mL air garam, dikeringkan di atas MgSO4 dan disaring, kemudian pelarut dihilangkan dalam kondisi vakum. Sampel dimurnikan dengan kromatografi kolom pada silika gel menggunakan etil asetat sebelum dianalisis dengan kombinasi HPLC,1H NMR,13C NMR dan spektrometri massa resolusi tinggi (HR-MS).
Semua spektrum diperoleh menggunakan spektrometer massa resolusi Orbitrap presisi Thermofischer dengan ESI sebagai sumber ionisasi. Semua sampel disiapkan menggunakan asetonitril sebagai pelarut.
Analisis TLC dilakukan pada pelat silika yang didukung aluminium. Pelat divisualisasikan dengan sinar UV (254 nm) atau pewarnaan dan pemanasan vanillin.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) yang dilengkapi dengan autosampler, pompa biner oven kolom, dan detektor panjang gelombang tunggal. Kolom yang digunakan adalah ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotlandia).
Injeksi (5 µL) dibuat langsung dari campuran reaksi minyak mentah yang diencerkan (pengenceran 1:10) dan dianalisis dengan air: metanol (50:50 atau 70:30), kecuali untuk beberapa sampel yang menggunakan sistem pelarut 70:30 (dilambangkan dengan nomor bintang) pada laju alir 1,5 mL/menit. Kolom dijaga pada suhu 40 °C. Panjang gelombang detektor adalah 254 nm.
% luas puncak sampel dihitung dari luas puncak sisa alkuna, hanya produk triazol, dan injeksi bahan awal memungkinkan identifikasi puncak yang relevan.
Semua sampel dianalisis menggunakan Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Semua standar kalibrasi disiapkan menggunakan larutan standar 1000 ppm Cu dalam asam nitrat 2% (SPEX Certi Prep). Semua standar disiapkan dalam larutan DMF 5% dan HNO3 2%, dan semua sampel diencerkan 20 kali lipat dalam larutan sampel DMF-HNO3.
UAM menggunakan pengelasan logam ultrasonik sebagai teknik pengikatan untuk bahan foil logam yang digunakan untuk membangun perakitan akhir.Pengelasan logam ultrasonik menggunakan alat logam yang bergetar (disebut tanduk atau tanduk ultrasonik) untuk memberikan tekanan pada lapisan foil/lapisan yang sebelumnya dikonsolidasikan untuk diikat saat menggetarkan material.Untuk operasi berkelanjutan, sonotrode berbentuk silinder dan berguling di atas permukaan material, mengikat seluruh area.Ketika tekanan dan getaran diterapkan, oksida pada permukaan material dapat retak.Con tekanan dan getaran tinued dapat menyebabkan kekasaran material runtuh 36. Kontak intim dengan panas dan tekanan yang diinduksi secara lokal kemudian mengarah ke ikatan keadaan padat pada antarmuka material;itu juga dapat membantu adhesi melalui perubahan energi permukaan 48. Sifat mekanisme pengikatan mengatasi banyak masalah yang terkait dengan variabel suhu leleh dan efek setelah suhu tinggi yang disebutkan dalam teknik pembuatan aditif lainnya. Hal ini memungkinkan pengikatan langsung (yaitu, tanpa modifikasi permukaan, pengisi atau perekat) dari beberapa lapisan bahan yang berbeda ke dalam struktur tunggal yang terkonsolidasi.
Faktor menguntungkan kedua untuk UAM adalah tingkat aliran plastik yang tinggi yang diamati pada bahan logam, bahkan pada suhu rendah, yaitu jauh di bawah titik leleh bahan logam. Kombinasi osilasi ultrasonik dan tekanan menginduksi migrasi batas butir lokal tingkat tinggi dan rekristalisasi tanpa peningkatan suhu yang besar yang biasanya diasosiasikan dengan bahan curah. Selama konstruksi rakitan akhir, fenomena ini dapat dimanfaatkan untuk menanamkan komponen aktif dan pasif di antara lapisan foil logam, lapis demi lapis. Elemen seperti serat optik 49, penguat 46, elektronik 50, dan termokopel (pekerjaan ini) semuanya telah berhasil disematkan ke dalam struktur UAM untuk membuat rakitan komposit aktif dan pasif.
Dalam karya ini, baik ikatan material yang berbeda dan kemungkinan interkalasi UAM telah digunakan untuk membuat mikroreaktor pemantauan suhu katalitik akhir.
Dibandingkan dengan paladium (Pd) dan katalis logam lain yang umum digunakan, katalisis Cu memiliki beberapa keunggulan: (i) Secara ekonomi, Cu lebih murah daripada banyak logam lain yang digunakan dalam katalisis dan oleh karena itu merupakan pilihan yang menarik untuk industri pengolahan kimia (ii) Kisaran reaksi penggandengan silang yang dikatalisis oleh Cu meningkat dan tampaknya agak melengkapi metodologi berbasis Pd51,52,53 (iii) Reaksi yang dikatalisis oleh Cu bekerja dengan baik tanpa adanya ligan lain, Ligan ini adalah sering secara struktural sederhana dan murah jika diinginkan, sedangkan yang digunakan dalam kimia Pd seringkali kompleks, mahal, dan peka udara (iv) Cu, terutama dikenal karena kemampuannya untuk mengikat alkuna dalam sintesis, Misalnya, kopling Sonogashira yang dikatalisis bimetalik dan sikloadisi dengan azida (kimia klik) (v)Cu juga mampu mempromosikan arilasi beberapa nukleofil dalam reaksi tipe Ullmann.
Contoh heterogenisasi dari semua reaksi ini baru-baru ini ditunjukkan dengan adanya Cu(0). Hal ini sebagian besar disebabkan oleh industri farmasi dan meningkatnya fokus pada pemulihan dan penggunaan kembali katalis logam55,56.
Dipelopori oleh Huisgen pada tahun 1960-an57, reaksi sikloadisi 1,3-dipolar antara asetilena dan azida menjadi 1,2,3-triazol dianggap sebagai reaksi demonstrasi sinergis. Moitas 1,2,3 triazol yang dihasilkan sangat diminati sebagai farmakofor dalam bidang penemuan obat karena aplikasi biologisnya dan penggunaannya dalam berbagai agen terapeutik 58 .
Reaksi ini menjadi fokus lagi ketika Sharpless dan yang lainnya memperkenalkan konsep "kimia klik"59. Istilah "kimia klik" digunakan untuk menggambarkan serangkaian reaksi yang kuat, andal, dan selektif untuk sintesis cepat senyawa baru dan perpustakaan kombinatorial melalui hubungan heteroatom (CXC)60 Daya tarik sintetik dari reaksi ini berasal dari hasil tinggi terkait, kondisi reaksi sederhana, tahan oksigen dan air, dan pemisahan produk sederhana61.
Sikloadisi Huisgen 1,3-dipol klasik tidak termasuk dalam kategori "kimia klik". Namun, Medal dan Sharpless menunjukkan bahwa peristiwa penggabungan azida-alkuna ini mengalami 107 hingga 108 dengan adanya Cu(I) dibandingkan dengan sikloadisi 1,3-dipolar tanpa katalis 62,63 percepatan laju yang signifikan. Mekanisme reaksi yang ditingkatkan ini tidak memerlukan gugus pelindung atau kondisi reaksi yang keras dan menghasilkan konversi dan selektivitas yang mendekati sempurna menjadi 1,4- disubstitusi 1,2,3-triazol (anti-1,2,3-triazol) pada skala waktu (Gambar 3).
Hasil isometrik dari sikloadisi Huisgen konvensional dan yang dikatalisis tembaga. Sikloadisi Huisgen yang dikatalisis Cu(I) hanya menghasilkan 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol, sedangkan sikloadisi Huisgen yang diinduksi secara termal biasanya menghasilkan 1,4- dan 1,5-triazol 1:1 campuran stereoisomer dari azol.
Sebagian besar protokol melibatkan reduksi sumber Cu(II) yang stabil, seperti reduksi kokombinasi spesies CuSO4 atau Cu(II)/Cu(0) dengan garam natrium. Dibandingkan dengan reaksi yang dikatalisis logam lainnya, penggunaan Cu(I) memiliki keuntungan utama yaitu tidak mahal dan mudah ditangani.
Studi pelabelan kinetik dan isotop oleh Worrell et al.65 menunjukkan bahwa, dalam kasus alkin terminal, dua ekuivalen tembaga terlibat dalam mengaktifkan reaktivitas setiap molekul terhadap azida. Mekanisme yang diusulkan berlangsung melalui cincin logam tembaga beranggota enam yang dibentuk oleh koordinasi azida menjadi asetilida tembaga berikatan σ dengan tembaga berikatan π sebagai ligan donor yang stabil. Turunan tembaga triazolil dibentuk oleh penyusutan cincin, diikuti oleh dekomposisi proton untuk menghasilkan produk triazol dan menutup siklus katalitik.
Sementara manfaat perangkat kimia aliran didokumentasikan dengan baik, telah ada keinginan untuk mengintegrasikan alat analitik ke dalam sistem ini untuk pemantauan proses in-line, in-situ,66,67. UAM terbukti menjadi metode yang cocok untuk merancang dan memproduksi reaktor aliran 3D yang sangat kompleks yang terbuat dari bahan konduktif termal yang aktif secara katalitik dengan elemen penginderaan yang tertanam langsung (Gambar 4).
Reaktor aliran aluminium-tembaga yang dibuat oleh manufaktur aditif ultrasonik (UAM) dengan struktur saluran internal yang kompleks, termokopel tertanam, dan ruang reaksi katalitik. Untuk memvisualisasikan jalur cairan internal, prototipe transparan yang dibuat menggunakan stereolitografi juga ditampilkan.
Untuk memastikan reaktor dibuat untuk reaksi organik di masa mendatang, pelarut perlu dipanaskan dengan aman di atas titik didih;mereka diuji tekanan dan suhu. Uji tekanan menunjukkan bahwa sistem mempertahankan tekanan yang stabil dan konstan bahkan dengan tekanan sistem yang meningkat (1,7 MPa). Uji hidrostatik dilakukan pada suhu kamar menggunakan H2O sebagai fluida.
Menghubungkan termokopel tertanam (Gambar 1) ke pencatat data suhu menunjukkan bahwa termokopel adalah 6 °C (± 1 °C) lebih dingin daripada suhu terprogram pada sistem FlowSyn. Biasanya, peningkatan suhu 10 °C menghasilkan penggandaan laju reaksi, sehingga perbedaan suhu hanya beberapa derajat dapat mengubah laju reaksi secara signifikan. Perbedaan ini disebabkan hilangnya suhu di seluruh badan reaktor karena tingginya difusivitas termal dari bahan yang digunakan dalam proses pembuatan. Penyimpangan termal ini konsisten dan oleh karena itu dapat diperhitungkan dalam pengaturan peralatan untuk memastikan suhu yang akurat tercapai dan diukur selama reaksi. Oleh karena itu, alat pemantauan online ini memfasilitasi kontrol suhu reaksi yang ketat dan memfasilitasi pengoptimalan proses yang lebih akurat dan pengembangan kondisi optimal. Sensor ini juga dapat digunakan untuk mengidentifikasi eksoterm reaksi dan mencegah reaksi tak terkendali dalam sistem skala besar.
Reaktor yang disajikan dalam pekerjaan ini adalah contoh pertama dari penerapan teknologi UAM untuk pembuatan reaktor kimia dan mengatasi beberapa keterbatasan utama yang saat ini terkait dengan pencetakan AM/3D dari perangkat ini, seperti: (i) mengatasi masalah yang Dilaporkan terkait dengan pemrosesan paduan tembaga atau aluminium (ii) resolusi saluran internal yang lebih baik dibandingkan dengan teknik powder bed fusion (PBF) seperti peleburan laser selektif (SLM)25,69 Aliran material yang buruk dan tekstur permukaan yang kasar26 (iii) Pengurangan suhu pemrosesan, yang memfasilitasi pengikatan langsung sensor, yang tidak mungkin dalam teknologi bedak bubuk, (v) mengatasi sifat mekanik yang buruk dan kepekaan komponen komponen berbasis polimer terhadap berbagai pelarut organik umum17,19.
Fungsionalitas reaktor ditunjukkan oleh serangkaian reaksi sikloadisi alkuna azida yang dikatalisis tembaga di bawah kondisi aliran kontinu (Gbr. 2). Reaktor tembaga cetak ultrasonik yang dirinci dalam Gambar 4 terintegrasi dengan sistem aliran komersial dan digunakan untuk mensintesis pustaka azida dari berbagai 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol melalui reaksi asetilena dan gugus alkil halida yang dikontrol suhu dengan adanya natrium klorida (Gambar 3). Penggunaan aliran kontinu pendekatan mengurangi masalah keamanan yang dapat timbul dalam proses batch, karena reaksi ini menghasilkan zat antara azida yang sangat reaktif dan berbahaya [317], [318]. Awalnya, reaksi dioptimalkan untuk sikloadisi fenilasetena dan iodoetana (Skema 1 – Sikoloadisi fenilasetilena dan iodoetana) (lihat Gambar 5).
(Kiri atas) Skema pengaturan yang digunakan untuk menggabungkan reaktor 3DP ke dalam sistem aliran (kanan atas) yang diperoleh dalam skema (bawah) yang dioptimalkan dari skema Huisgen cycloaddition 57 antara phenylacetylene dan iodoethane untuk optimasi dan menunjukkan tingkat konversi reaksi parameter yang dioptimalkan.
Dengan mengontrol waktu tinggal reagen di bagian katalitik reaktor dan memantau suhu reaksi dengan probe termokopel yang terintegrasi langsung, kondisi reaksi dapat dioptimalkan dengan cepat dan akurat dengan waktu dan konsumsi bahan yang minimal. Dengan cepat ditentukan bahwa konversi tertinggi diperoleh ketika waktu tinggal 15 menit dan suhu reaksi 150 °C digunakan. Dari plot koefisien perangkat lunak MODDE, dapat dilihat bahwa waktu tinggal dan suhu reaksi dianggap sebagai istilah model yang penting. Menjalankan pengoptimal bawaan menggunakan istilah yang dipilih ini menghasilkan serangkaian kondisi reaksi yang dirancang untuk memaksimalkan area puncak produk sekaligus mengurangi area puncak bahan awal. Pengoptimalan ini menghasilkan konversi produk triazol sebesar 53%, yang sangat cocok dengan prediksi model sebesar 54%.
Berdasarkan literatur yang menunjukkan bahwa tembaga(I) oksida (Cu2O) dapat bertindak sebagai spesies katalitik yang efektif pada permukaan tembaga bervalensi nol dalam reaksi ini, kemampuan untuk melakukan pra-oksidasi permukaan reaktor sebelum melakukan reaksi dalam aliran diselidiki70,71. Reaksi antara fenilasetena dan iodoetana kemudian dilakukan lagi di bawah kondisi optimal dan hasilnya dibandingkan. oleh HPLC menunjukkan bahwa konversi ini secara signifikan mengurangi waktu reaksi yang terlalu lama sampai kira-kira 90 menit, di mana aktivitas tampaknya mendatar dan mencapai "kondisi mapan". Pengamatan ini menunjukkan bahwa sumber aktivitas katalitik diperoleh dari oksida tembaga permukaan daripada substrat tembaga valensi nol. Logam Cu mudah teroksidasi pada suhu kamar untuk membentuk CuO dan Cu2O yang bukan lapisan pelindung diri. Ini menghilangkan kebutuhan untuk menambahkan sumber tembaga(II) tambahan untuk komposisi bersama71.