Javascript nwere nkwarụ ugbu a na ihe nchọgharị gị. Ụfọdụ atụmatụ nke webụsaịtị a agaghị arụ ọrụ mgbe Javascript nwere nkwarụ.
Debanye aha na nkọwa gị akọwapụtara na ọgwụ mmasị akọwapụtara, anyị ga-adakọ na ozi ị nyere na akụkọ dị na nnukwu nchekwa data anyị wee zitere gị otu PDF ozugbo.
Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 1,2 ngalaba nke Clinical Medicine na Liviazella 1, Liviazella Medical Medical na Liviazella 1. a, Catania, 95123, Italy;2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italy;3 Medical Oncology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Ịtali;4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italy;5 Medicine Genetics, ASP, Syracuse, 96100, Italy;6 Department of Biomedical and Biotechnology Sciences, University of Catania, Medical Genetics, Catania, Italy, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italy Communications: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, email [email protected];[email protected] Nzube: Germline mutations na BRCA1 na BRCA2 na guzosie ike ara cancer (BC), ovary (OC) na ndị ọzọ metụtara a ndụ ihe ize ndụ nke cancer.Nnwale maka BRCA gene bụ isi ihe na-enyocha onye ize ndụ, nakwa dị ka ịchọta ụzọ mgbochi na ahụike na-ebu na ịkwa akwa ọgwụgwọ na ọrịa cancer cancer. The prevalence nke gafee CABR CABR data n'ofe mpaghara CABR1 na mpaghara CABR1. variants pathogenic na Sicily ezinụlọ, ọmụmụ kpọmkwem ezubere iche maka ndị bi n'ebe ọwụwa anyanwụ Sicily enweghị. Ebumnuche nke ọmụmụ anyị bụ iji nyochaa ọnọdụ na nkesa nke BRCA pathogenic germline mgbanwe na otu ìgwè ndị ọrịa BC si n'ebe ọwụwa anyanwụ Sicily na iji nyochaa mkpakọrịta ha na àgwà BC kpọmkwem site na iji usoro ọgbọ na-esote. Ọnụnọ nke mgbanwe mgbanwe mgbanwe ndụ 3. (9%) nwere BRCA pathogenic variant, 17 (49%) na BRCA1 na 18 (51%) na BRCA2.BRCA1 mgbanwe na-jupụtara na triple-negative BC ọrịa, ebe BRCA2 mutations na-adịkarị na luminal BC ọrịa. E jiri ya tụnyere ndị na-abụghị ndị na-ebu, isiokwu anyị nwere ọkwa dị elu nke ndụ CABR1. nchịkọta nke ọnọdụ mgbanwe BRCA na ndị ọrịa BC si n'ebe ọwụwa anyanwụ Sicily ma kwado ọrụ nyocha NGS na-achọpụta ndị ọrịa nwere BC nketa.
Ọrịa ara ara (BC) bụ ọrịa na-adịghị mma n'ụwa nile na ọrịa cancer na-egbu egbu na ụmụ nwanyị.1 A na-enyocha ihe ndị dị ndụ nke na-achọpụta BC prognosis na omume ụlọ ọgwụ na-amụba nke ọma na akụkụ ụfọdụ nke oge. ration index Ki-67 na tumor grade (G) .2 Nchikota nke mgbanwe ndị a na-achọpụta ụdị BC ndị a: 1) Luminal tumor, na-egosi ER na / ma ọ bụ PgR okwu, ruru 75% nke BCs. A na-ekewakwa etuto ndị a na Luminal A, mgbe Ki-67 dị n'okpuru 20% na HER2 na-adịghị mma, ma ọ bụ n'elu HER2 na-adịghị mma, na Luminal B2 dị nhata mgbe ọnụnọ nke Ki-67 dị na 75%. n'agbanyeghị index proliferation;2) HER2 + etuto ahụ bụ ER na PgR adịghị mma ma na-egosi mmụba HER2. Otu a bụ 10% nke ụbụrụ ara ara;3) Ọrịa ara ara atọ na-adịghị mma (TNBC), nke na-egosighi okwu ER na PgR na mmụba HER2, na-akpata ihe dịka 15% nke ọrịa ara ara.2-4
N'ime subtypes BC ndị a, ọkwa tumor na proliferation index na-anọchite anya ndị na-ahụ maka biomarkers nke na-ejikọta ya na nke onwe ya na mkparị ike na prognosis.5,6
Na mgbakwunye na ndị e kwuru n'elu ndu atụmatụ, ọrụ nke ketara eketa mkpụrụ ndụ ihe nketa mgbanwe na-eduga mmepe nke BC aghọwo esiwanye mkpa n'ime gara aga afọ ole na ole.7 About 1 na 10 ara etuto na-eketa n'ihi na germline alterations na kpọmkwem mkpụrụ ndụ ihe nketa.8 Abụọ nnukwu epidemiological ọmụmụ metụtara ihe karịrị 180,000 ụmụ nwanyị nwere ihe karịrị 180,000 ụmụ nwanyị achọpụtala n'oge na-adịbeghị anya otu ìgwè nke BR, BRCA2, otu ìgwè, BRCA2, otu ìgwè, BRCA2 CHK2, PALB2, RAD51C, na RAD51D) bụ isi maka ihe nketa BC.N'ime mkpụrụ ndụ ihe nketa ndị a, BRCA1 na BRCA2 (nke a na-akpọ BRCA1 / 2) gosipụtara njikọ kachasị ike na mmepe nke ụbụrụ ara.9-12 N'ezie, germline BRCA1/2 na-abawanye ụbara nke ọma dị ka ihe ize ndụ nke provarian nke oge ndụ, gụnyere mmụkọ nke provarian pancreatic. creatic, colorectal, na melanoma.Site na afọ 13 ruo afọ 80, ngụkọta ngụkọta nke BC bụ 72% n'ime ụmụ nwanyị nwere BRCA1 pathogenic variant (PV) na 69% n'ime ụmụ nwanyị nwere BRCA2 PV.14
N'ụzọ doro anya, mbipụta na-adịbeghị anya na-egosi na ihe ize ndụ BC na-adabere n'ụdị PV. N'ezie, e jiri ya tụnyere pathogenic truncating variants, variants missense variants, karịsịa na BRCA1 gene, jikọtara ya na mbelata ihe ize ndụ nke BC, karịsịa na ndị inyom meworo agadi.15
Ọnụnọ nke BRCA1 ma ọ bụ BRCA2 PV jikọtara ya na ọdịdị dị iche iche nke ndụ na ụlọ ọgwụ.16,17 BRCA1-ejikọtara BC na-abụkarị ndị na-eme ihe ike na-eme ihe ike, na-adịghị mma dị iche iche, na nke ukwuu. es.Ụdị etuto ndị a na-adịkarị na lumen B ma na-emekarị na ndị okenye.16-18 N'ụzọ doro anya, mgbanwe na BRCA1 na BRCA2 na-eme ka uche dị na ọgwụgwọ dị iche iche, gụnyere platinum salts na ọgwụ ezubere iche dị ka poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) .19,20
N'ime afọ ole na ole gara aga, mmejuputa usoro nke ọgbọ na-esote (NGS) na omume ụlọ ọgwụ enyerela ọnụ ọgụgụ na-arịwanye elu nke ndị ọrịa BC aka ịnwale ule molecular maka ọrịa ọrịa cancer susceptibility, gụnyere BRCA1 / 2.21 N'otu oge ahụ, nkọwa ndị dabeere na kpọmkwem njirisi banyere akụkọ ihe mere eme ezinụlọ , igwe mmadụ, na clinicopathological e ji mara mma mara ndị kwesịrị ekwesị na CABR23 a CABR2. / 2 nyocha na ọnụ ọgụgụ dị iche iche, na-akọwapụta ọdịiche dị n'ofe mpaghara mpaghara.24-27 Ọ bụ ezie na e nwere akụkọ banyere òtù BC dị n'ebe ọdịda anyanwụ Sicily, ntakịrị data dị na nyocha BRCA1/2 na mpaghara ọwụwa anyanwụ Sicily.28,29
Anyị na-akọwa ebe a nsonaazụ nke nyocha germline BRCA1/2 na ndị ọrịa BC si n'ebe ọwụwa anyanwụ Sicily, na-ejikọta ọnụnọ nke mmụgharị BRCA1 ma ọ bụ BRCA2 na isi njirimara clinicopathological nke etuto ndị a.
Emere nyocha nlọghachi azụ na "Center for Experimental Oncology and Hematology" na Ụlọ Ọgwụ Policlinico.Rodolico - San Marco dị na Catania. Site na January 2017 ruo March 2021, ngụkọta nke ndị ọrịa 455 nwere ara na ovarian, melanoma, pancreatic ma ọ bụ ọrịa prostate nke a na-ezo aka na nyocha mkpụrụ ndụ anyị nke CA2. nhazi nke Helsinki, na ndị niile sonyere nyere nkwenye ederede tupu nyocha nke mkpụrụ ndụ ihe nketa.
A na-enyocha njirimara akụkọ ihe mere eme na ihe ndị dị ndụ (ER, PgR, HER2, Ki-67, na ọkwa) nke BC na isi biopsy ma ọ bụ ihe nlele ịwa ahụ, na-atụle naanị akụkụ ụbụrụ na-eme ihe ike. Dabere na njirimara ndị a, a na-ekewa BCs dị ka ndị a: luminal A (ER + na / ma ọ bụ PgR +, HER2-, Ki-67/20), HER2-, Ki-67/20, lumina, 6720 na 6720% , ER, lumina-6, lumina, 6, lumina, 6, lumina, na 6720. 7≥20%), luminal B-HER2+ (ER na/ma ọ bụ PgR +, HER2+), HER2+ (ER na PgR-, HER2+) ma ọ bụ atọ ọjọọ (ER na PgR-, HER2-).
Tupu nyochaa ọnọdụ mgbanwe BRCA1 na BRCA2, otu multidisciplinary gụnyere onye ọkà mmụta banyere oncologist, ọkà mmụta mkpụrụ ndụ ihe nketa, na onye ọkà n'akparamàgwà mmadụ mere nyocha mkpụrụ ndụ ihe nketa maka onye ọrịa ọ bụla iji chọpụta ọnụnọ BRCA1 na / ma ọ bụ BRCA1.ma ọ bụ ndị nwere nnukwu ihe ize ndụ nke PV na mkpụrụ ndụ BRCA2. A na-eme nhọrọ ndị ọrịa dịka ntụziaka nke Italian Society of Medical Oncology (AIOM) na ndụmọdụ Sicilian mpaghara.30,31 Usoro ndị a gụnyere: (i) akụkọ ihe mere eme ezinụlọ nke ụdị ọrịa nje a maara na mkpụrụ ndụ ihe nketa (dịka, BRCA1, BRCA2, TP53, PT);(ii) ụmụ nwoke nwere BC;(iii) ndị nwere BC na OC;(iv) ụmụ nwanyị nwere BC <36 afọ, TNBC <60 afọ, ma ọ bụ bilateral BC <50 afọ;(v) akụkọ ahụike onwe onye nke BC <50 afọ na opekata mpe otu onye ikwu nke mbụ: (a) BC <50 afọ;(b) OC na-abụghị mucinous na enweghị oke ala nke afọ ọ bụla;(c) nke abụọ BC;(d) nwoke BC;(e) ọrịa cancer pancreatic;(f) ọrịa kansa prostate;(vi) akụkọ ihe mere eme nkeonwe abụọ ma ọ bụ karịa nke BC> afọ 50 na akụkọ ihe mere eme ezinụlọ nke BC, OC, ma ọ bụ ọrịa cancer pancreatic maka ndị ikwu bụ ndị ikwu nke mbụ (gụnyere ndị ikwu ya na ndị ikwu nke mbụ);(vii) Akụkọ ihe mere eme nke OC na opekata mpe otu onye ikwu nke mbụ: (a) BC <50 afọ;(b) NOC;(c) nke abụọ BC;(d) nwoke BC;(vii) nwanyi nwere ogo serous OC.
A na-enweta ihe nlele ọbara nke 20 mL site n'aka onye ọrịa ọ bụla wee chịkọta ya n'ime tubes EDTA (BD Biosciences) .Genomic DNA dịpụrụ adịpụ site na 0.7 mL ọbara zuru oke site na iji QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italy) dị ka ntụziaka nke onye nrụpụta si kwuo ma gafere Qubitmo 3 (The . ) Mee quantification.Target enrichment and Library nkwadebe na-rụrụ site Oncomine ™ BRCA Research Assay Chef, dị njikere ibunye n'ime Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit maka akpaghị aka n'ọbá akwụkwọ nkwadebe dị ka emeputa ntụziaka.The kit mejupụtara abụọ multiplex PCR primer ọdọ mmiri nwere ike iji na-amụ niile BRCA1 (NM_03000) 5000000 (NM_0300000) gene) Na nkenke, 15 µL nke ọ bụla diluted sample DNA (10 ng) ka agbakwunyere na barcoded efere maka nkwadebe n'ọbá akwụkwọ na ihe niile reagents na consumable na-ejuru na Ion Chef™ ngwá ọrụ. Automated ọba akwụkwọ nkwadebe na barcoded sample Library pooling na-arụ ọrụ na Ion Chef™ ngwá ọrụ. Ọnụ ọgụgụ nke ndị a kwadebere n'ọbá akwụkwọ e wee na-atụle site a. , USA) dị ka onye nrụpụta si ntụziaka. N'ikpeazụ, ọbá akwụkwọ na-ejikọta na nha nha nha na Ion Chef™ ọba akwụkwọ sample tubes (barcoded tubes) na kwajuru n'elu na Ion Chef™ ngwá.Sequencing e rụrụ site na iji Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) ngwá (Thermo Fisher Scientific) ngwá ọrụ (Thermo Fisher Scientific5) jiri I ChiDacient analysis rụrụ. Suite (SmartSeq srl) na Ion Reporter Software.
All variant nomenclature gbasoro ntuziaka dị ugbu a nke Human Genome Variation Consortium, dị na ntanetị (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) .Akọwapụtara ihe gbasara ahụike nke BRCA1/2 variants site na iji nhazi ọkwa nke International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Muorgma/ https://www.hgvs.org/mutnomen) dị ka ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, na UMD. Nhazi na-agụnye ise dị iche iche ize ndụ edemede: benign (category I), eleghị anya benign (ụdị II), variant nke na-ejighị n'aka mkpa (VUS, category III), eleghị anya pathogenic (ụdị IV), na pathogenic (category IV), nakwa pathogenic (ụdị VarS mmetụta na-arụ ọrụ na-arụ ọrụ na protein). 0 ọdụ data.32
Iji kenye uru ụlọ ọgwụ nwere ike ịdị na VUS ọ bụla, a na-eji algọridim amụma amụma mgbako protein ndị a: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) na Align-GVag. .php) .iche nkewa dị ka klaasị 1 na 2 ka a na-ewere ụdị anụ ọhịa.
Sanger sequencing kwadoro na ọnụnọ nke ọ bụla pathogenic variant.N'ụzọ dị nkenke, a ụzọ nke kpọmkwem primers e mere maka onye ọ bụla achọpụtara variant site na iji BRCA1 na BRCA2 gene references (NG_005905.2, NM_007294.3 na NG_012772.3, NM_0300re PC) a na-asọpụrụ ya. na-agwụ ike.
A na-anwale ndị ọrịa nwalere ihe na-adịghị mma maka mkpụrụ ndụ BRCA1/2 site na multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) dị ka ntuziaka onye nrụpụta iji chọpụta ọnụnọ nke nnukwu nhazigharị genomic (LGR) .Na nkenke, DNA samples na-denatured na ruo 60 BRCA1 na BRCA2 gene-specific na-eji DNA-specific nke ọ bụla n'ime usoro 6. bụrụ ngwaahịa nkwalite, nke nwere ihe pụrụ iche nke PCR amplicons, wee nyochaa ya site na capillary electrophoresis na Cofalyser.Net software na njikọ kwesịrị ekwesị na tebụl Cofalyser kpọmkwem (www.mrcholland.com).
Achọpụtara mgbanwe nke Clinicopathological (ọkwa histological na Ki-67% proliferation index) na ọnụnọ BRCA1/2 PV, gbakọọ site na iji sọftụwia Prism v. 8.4 site na iji ule Fisher ziri ezi na-ewere p-uru <0.05 dị mkpa.
N'agbata Jenụwarị 2017 na Machị 2021, a na-enyocha ndị ọrịa 455 maka mgbanwe germline BRCA1/2. A na-anwale ule mutation na Ụlọ Ọgwụ Policlinico's Center for Experimental Oncology and Hematology. Dị ka ntuziaka Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.ep0.ith0) 2020), Rodolico nke Catania - San Marco ”n'ozuzu, ndị ọrịa 389 Enwere ọrịa ara ara, ọrịa ovarian 37, kansa pancreatic 16, kansa prostate 8 na melanoma 5.E gosipụtara nkesa ndị ọrịa dịka ụdị ọrịa kansa na nsonaazụ nyocha na eserese 1.
Ọnụ ọgụgụ 1 na-egosi eserese na-asọpụta na-egosi nchịkọta nke ọmụmụ ihe. A nwalere ndị ọrịa nwere ara, melanoma, pancreatic, prostate, ma ọ bụ etuto ovarian maka mmụgharị na mkpụrụ ndụ BRCA1 na BRCA2.
Mbiri: PVs, ụdị ọrịa nje;VUS, dị iche iche nke na-ejighị n'aka;WT, ụdị anụ ọhịa BRCA1/2 usoro.
Anyị na-ahọrọ nke ọma lekwasịrị anya n'ọmụmụ ihe anyị na ndị otu ọrịa cancer ara. Ndị ọrịa ahụ nwere afọ 49 (nke dị na 23-89) ma bụrụkwa ndị inyom kachasị (n=376, ma ọ bụ 97%).
N'ime isiokwu ndị a, 64 (17%) nwere BRCA1 / 2 mutations na ha niile bụ nwanyị. Iri atọ na ise (9%) nwere PV na 29 (7.5%) nwere VUS.Seventeen (48.6%) nke 35 pathogenic variants mere na BRCA1 na 18 (51.4%) na BRCA2, na 51.4%) (51.4%) na BRCA2. BRCA2 (Foto 1 na 2) .LGR anọghị na nyocha MLPA.
Ọnụọgụ 2. Nyocha nke BRCA1 na BRCA2 mgbanwe na 389 ọrịa cancer ara.(B) 389 ọrịa cancer ara 35 (9%) nwere BRCA1 / 2 pathogenic variants (PVs) .N'ime ha, 17 (48.6%) bụ ndị na-ebu BRCA1 PV (acha uhie uhie na-acha uhie uhie) na 18 (51.4%) bụ ndị na-ebu BRCA2 (ọkụ uhie);(C) 29 (7.5%) nke isiokwu 389 bu VUS, 5 (17.2%) BRCA1 mkpụrụ ndụ ihe nketa (oroma gbara ọchịchịrị) na 24 (82.8%) BRCA2 mkpụrụ ndụ ihe nketa (oroma oroma).
Mbiri: PVs, ụdị ọrịa nje;VUS, dị iche iche nke na-ejighị n'aka;WT, ụdị anụ ọhịa BRCA1/2 usoro.
Anyị na-eme nchọpụta nyocha nke BC molecular subtypes na ndị ọrịa nwere BRCA1 / 2 PV. Nkesa ahụ gụnyere 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2 +, 2 (5.7%) HER2 + na 13 (37.CA1%) Tmopositive B. luminal B BC, 2 (11.8%) nwere ọrịa HER2 +, na 10 (58.8%) nwere TNBC. Tumor na-enweghị mgbanwe BRCA1 bụ ma ọ bụ luminal A ma ọ bụ luminal B-HER2 + (Nyocha 3) .Na BRCA2-ezigbo subgroup, 10 (55.6%), 73 luminal B-luminal etuto, 10 (55.6%) bụ luminal B. 6.7%) TNBC na 2 (11.1%) bụ luminal A (Njirimara 3) .Ọ dịghị etuto HER2 + nọ na otu a. Ya mere, mgbanwe BRCA1 na-emekarị na ndị ọrịa TNBC, ebe mgbanwe BRCA2 na-abụkarị ndị lumen B n'otu n'otu.
Ọgụgụ 3 Ọnụ ọgụgụ nke ụdị ọrịa cancer ara ara na ndị ọrịa nwere ụdị ọrịa nje na BRCA1 na BRCA2.Histograms na-egosi nkesa BRCA1- (acha ọbara ọbara gbara ọchịchịrị) na BRCA2- (ọkụ uhie) PV n'etiti ụdị molecular subtypes nke ọrịa cancer ara. Ọnụ ọgụgụ ndị a kọrọ n'ime igbe ọ bụla na-anọchite anya pasent nke ndị ọrịa nwere BRCA1 na BRCA2 maka ọrịa cancer ara ọ bụla.
Mbiri: PVs, ụdị ọrịa nje;HER2 +, onye na-anabata ihe na-eto eto epidermal 2 ziri ezi;TNBC, ọrịa kansa ara na-adịghị mma atọ.
E mesịa, anyị tụlere ụdị na mkpụrụ ndụ ihe nketa nke BRCA1 na BRCA2 PVs. Na BRCA1 PV, anyị hụrụ 7 otu nucleotide variants (SNVs), 6 nhichapụ, 3 duplications na 1 ntinye. Naanị otu mutation (c.5522delPV) na-anọchi anya nchọpụta ọhụrụ.2 CT355 kachasị na-achọpụta na c. AAT. Nke a mgbanwe na-agụnye a ihichapụ nke ise nucleotides (CTAAT) na BRCA1 exon 15, butere na nnọchi nke amino acid leucine site tyrosine na codon 1679, na n'ihi a translation frameshift na a buru amụma ọzọ nkwụsị codon na-eduga na akaghi aka protein truncation.All ndị ọzọ mgbanwe na-achọpụtara na naanị otu saịtị ahụ bụ sposus. c.4357+1G>T) (Table 1).
Banyere BRCA2 PV, anyị hụrụ 6 nhichapụ, 6 SNVs na 2 mbiputegharị. Ọ dịghị mgbanwe ọ bụla a chọtara bụ akwụkwọ akụkọ. Mmụgharị atọ na-emegharị na ọnụ ọgụgụ anyị, c.428dup na c.8487 + 1G>A hụrụ na isiokwu 3, sochiri c.5851_5854delAG na C.5851_5854delG. na 5 nke BRCA2, buru amụma ka encode a truncated, na-adịghị arụ ọrụ protein.The c.8487 + 1G>Mmụba na-eme na intronic mpaghara nke BRCA2 intron 19 (± 1,2) na-emetụta splicing consensus usoro, na-eme ka mgbanwe splicing na-akpata abnormal protein5AG ma ọ bụ a.5.5. na mkpochapụ 4-nucleotide site na ọnọdụ nucleotide 5851 ruo 5854 na codeing exon 10 nke BRCA2 gene ma na-eme ka ntụgharị ntụgharị na ntinye akwụkwọ nkwụsịtụ ọzọ (p.S1951WfsTer) buru amụma (p.S1951WfsTer) .N'ụzọ doro anya, dị ka a kọrọ na mbụ, a na-achọpụta mgbanwe abụọ ahụ c.631.0.0 na onye ọrịa ahụ na mbụ c.631.0-8A. gụnyere ngbanwe nke adenosine (A) na BRCA2 exon 7 na guanine (G) nwere nucleotide na-eme ka mgbanwe nke valine na isoleucine na codon 211, isoleucine Amino acid bụ amino acid nke nwere ihe ndị yiri ya. Nke a na-emetụta mRNA splicing nkịtị. Nke abụọ variant dị na mpaghara intronic A na-emepụta ihe na-emepụta ihe na-emepụta ihe na-emepụta ihe na-emepụta ihe na-emepụta CAT okpukpu abụọ na BR. 2.Mgbanwe c.7008-2A>T nwere ike ịmepụta ọtụtụ ederede nke ogologo dị iche iche. Ọzọkwa, n'ime ìgwè BRCA2 PV, 4 n'ime 18 mgbanwe (22.2%) bụ intronic.
Anyị wee depụta BRCA1 / 2 deleterious mutations in functional domains and protein-binnding region (Fig 4) .N'ime BRCA1 gene, 50% nke PV dị na mpaghara ụyọkọ ọrịa cancer ara (BCCR), ebe 22% nke mgbanwe dị na mpaghara ovarian cancer cluster (OCCR) (Fig. 35A. CR) dị na mpaghara BRCA. mpaghara na 42.8% nke ngbanwe dị na OCCR (Fig 4B) .N'ikpeazụ, anyị nyochara ebe PV dị n'ime BRCA1 na BRCA2 ngalaba protein. Maka protein BRCA1, anyị chọtara PV atọ n'ime loop na coil coil domains, na ngbanwe abụọ na ngalaba BRCT (Fig 4CA2) na ngalaba BRCT (Fig 4CA2) . Achọpụtara mgbanwe intronic na 3 exonic na oligo / oligosaccharide-binding (OB) na ụlọ elu (T) ngalaba (Fig 4B).
Ọgụgụ 4 Ihe atụ nke atụmatụ nke BRCA1 na BRCA2 protein na localization nke pathogenic variants. Nke a na ọnụ ọgụgụ na-egosi nkesa nke BRCA1 (A) na BRCA2 (B) pathogenic variants na ara ọrịa cancer. Exonic mutations e gosiri na-acha anụnụ anụnụ, mgbe intronic variants na-egosi na oroma. The mmanya dị elu na-anọchi anya ọnụ ọgụgụ nke ikpe na ngalaba CABRA1 ha. protein nwere mpaghara loop (RING) na usoro nhazi mpaghara nuklia (NLS), ngalaba mkpuchi mkpuchi, ngalaba ngalaba SQ / TQ (SCD), na ngalaba BRCA1 C-terminal (BRCT) . na NLS dị n'akụkụ C. A na-egosi mpaghara a na-akpọ Breast Cancer Cluster Region (BCCR) na Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) na ala.* Na-anọchi anya mgbanwe ndị na-ekpebi nkwụsị codons.
Anyị wee nyochaa BC clinicopathological atụmatụ nke nwere ike imekọrịta na ọnụnọ nke BRCA1 / 2 PV. A na-enweta akwụkwọ ndekọ ụlọ ọgwụ zuru ezu maka ndị ọrịa 181 BRCA1 / 2 na-adịghị mma (ndị na-abụghị ndị na-ebu ibu) na ndị niile na-ebu (n = 35) .Enwere njikọ n'etiti ọnụ ọgụgụ mmụba tumor na ọkwa.
Anyị gbakọọ nkesa nke Ki-67 dabere na median nke otu anyị (25%, nso <10-90%). A na-akọwa isiokwu dị na Ki-67 <25% dị ka "ala Ki-67″, ebe ndị nwere ụkpụrụ ≥ 25% bụ ndị a na-ewere "Ki-67" dị elu. Foto nke 5A).
Ọgụgụ 5 Mmekọrịta nke Ki-67 na ọkwa nkesa na ọrịa cancer ara ụmụ nwanyị nwere na enweghị BRCA1 na BRCA2 PV. n'ime otu ọkwa akụkọ ihe mere eme (G2 na G3) dabere na ọnọdụ BRCA1 na BRCA2 mutation (isiokwu WT, BRCA1 na BRCA2 PVs).
N'otu aka ahụ, anyị nyochara ma ọkwa ọkwa tumor jikọtara ya na ọnụnọ nke BRCA1 / 2 PV. Ebe G1 BC na-anọghị na ọnụ ọgụgụ anyị, anyị kewara ndị ọrịa ahụ n'ime ìgwè abụọ (G2 ma ọ bụ G3) . N'ikwekọ na nsonaazụ Ki-67, nyocha ahụ gosipụtara ọnụ ọgụgụ dị ịrịba ama n'etiti ọkwa tumor na BRCA1 mutation, na ọkwa dị elu nke BRCA1 na-atụnyere ụbụrụ na-abụghị nke BRCA1. 005) (Foto 5B).
Ọganihu na teknụzụ usoro DNA emeela ka ọganihu a na-enwetụbeghị ụdị ya na nyocha mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA1/2, nke nwere mmetụta dị oke mkpa maka ndị ọrịa nwere akụkọ ihe mere eme ezinụlọ nke ọrịa cancer. Ka ọ dị ugbu a, a chọpụtala ihe dị ka 20.000 BRCA1/2 variants dị ka American Society of Medical Genetics 35 na ENIGMA sistemu mara mma nke ọma. 37 N'ime Ịtali, ọnụ ọgụgụ nke BRCA1 / 2 PV sitere na 8% ruo 37%, na-egosi mgbanwe dị ukwuu n'ime obodo.
Ọmụmụ ihe anyị bụ otu n'ime akụkọ mbụ banyere ọnọdụ BRCA1 / 2 PV na ndị ọrịa BC dị n'ebe ọwụwa anyanwụ Sicily.28 Anyị lekwasịrị anya nyocha anyị na BC, n'ihi na nke a bụ ọrịa na-ahụkarị n'òtù anyị.
Mgbe a na-anwale ndị ọrịa 389 BC, 9% na-ebu BRCA1/2 PV, na-ekesa nke ọma n'etiti BRCA1 na BRCA2. Nsonaazụ ndị a kwekọrọ na ndị a kọrọ na mbụ na ndị Italy. mgbe ọ bụla, ọ dịghị onye n'ime ndị ikom a mepụtara BRCA1 / 2 PV, n'ihi ya, ha bụ ndị na-eme nchọpụta maka nyocha ọzọ nke molecular iji chịkwaa ọnụnọ nke mmụgharị ndị na-adịkarịghị adị dị ka PALB2, RAD51C na D, n'etiti ndị ọzọ. A na-eweghachite ụdị dị iche iche nke na-ejighị n'aka na 7% nke isiokwu ndị BRCA2 VUS pụtara ìhè. Ọbụna nke a na-egosi14.
Mgbe anyị nyochaa nkesa nke BC molecular subtypes na BRCA1 / 2 ụmụ nwanyị mutant, anyị kwadoro mkpakọrịta ndị a maara n'etiti TNBC na BRCA1 PV (58.8%) na n'etiti luminal B BC na BRCA2 PV (55.6%) .16,43 The luminal A na HER2 + etuto ahụ na BRCA1 na ụgbọ ala 3.1 data na-agbanwe agbanwe na BRCA1 na BRers4 data BRers.
Anyị na-elekwasị anya na ụdị na ọnọdụ nke BRCA1/2 PV. N'ime otu anyị, BRCA1 PV na-emekarị bụ c.5035_5039delCTAAT. Ọ bụ ezie na Incorvaia et al.akọwaghị ihe dị iche iche a na ndị otu Sicilian ha, ndị edemede ndị ọzọ akọpụtala ya dị ka germline BRCA1 PV.34 Ọtụtụ BRCA1 PV dị n'òtù anyị - dịka c.181T>G, c.514del, c.3253dupA na c.5266dupC - nke a chọtara na 1.8. T> G na c.5266dupC) bụ ndị a na-ahụkarị na ndị Juu Ashkenazi nke Eastern na Central Europe (Poland, Czech), Slovenian, Austrian, Hungarian, Belarusian na German ), 44,45 na, na United States na Argentina, na nso nso a kọwara dị ka "ụdị germline na-emegharị ugboro ugboro" na ndị ọrịa Ịtali nwere ndị ọrịa BC na 4 OC. na Palermo na Messina. N'ụzọ na-akpali mmasị, ọbụna Incorvaia et al.chọtara c.3253dupA variant na ụfọdụ ezinụlọ na Catania.28 Ndị kasị nnochite anya BRCA2 PV bụ c.428dup, c.5851_5854delAGTT na intronic variant c.8487+1G>A, bụ nke a kọrọ n'ụzọ zuru ezu 28 na onye ọrịa na Palermo na c.4555 hụrụ na c.458. Ezinụlọ dị n'ebe ugwu ọdịda anyanwụ Sicily, tumadi na mpaghara Trapani na Palermo, ebe a na-ahụ c.5851_5854delAGTT PV n'ụlọ ndị dị n'ebe ugwu ọdịda anyanwụ Sicily. 8487+1G>Adịiche dị iche iche na-ahụkarị na isiokwu sitere na Messina, Palermo, na Caltanissetta.28 Rebbeck et al.A kọwara na mbụ c.5851_5854delAGTT mgbanwe na Colombia.37 Ọzọ BRCA2 PV, c.631 + 1G>A, ka a chọtara na BC na ndị ọrịa OC sitere na Sicily (Agrigento, Siracusa na Ragusa) .28 N'ụzọ doro anya, anyị hụrụ ịdị n'otu nke abụọ BRCA2 variants (BRCA2 variants) (BRCA2 c.8A) nke anyị chere na a ga-ekewapụ ya na ọnọdụ cis, dị ka a kọrọ na mbụ.
Anyị dekwara BRCA1 na BRCA2 PV na mpaghara OCCR putative na BCCR nke ngalaba protein na mkpụrụ ndụ ihe nketa. Akọwara mpaghara ndị a Rebbeck et al.dị ka ebe dị ize ndụ maka ịmalite ọrịa ovarian na ara ara, n'otu n'otu.49 Otú ọ dị, ihe àmà gbasara njikọ dị n'etiti ọnọdụ nke germline variants na ara ma ọ bụ ọrịa cancer ovarian ovarian na-anọgide na-arụ ụka. Mpaghara OCCR na BCCR na njirimara BC. Nke a nwere ike ịbụ n'ihi ọnụ ọgụgụ dị nta nke ndị ọrịa nwere mmụgharị BRCA1/2. Site na ngalaba protein, BRCA1 PV na-ekesa na protein dum, na mgbanwe BRCA2 bụ ọkachamma na-ahụta na ngalaba mmeghari BRC.
N'ikpeazụ, anyị na-ejikọta BC clinicopathological features na BRCA1 / 2 PV. N'ihi ọnụ ọgụgụ dị nta nke ndị ọrịa gụnyere, naanị anyị hụrụ njikọ dị ịrịba ama n'etiti Ki-67 na ọkwa tumor. Ọ bụ ezie na nyocha na nkọwa nke Ki-67 na-anọgide na-arụrịta ụka, ọ bụ ezie na ọnụ ọgụgụ dị elu na-ejikọta ya na ihe ize ndụ dị ukwuu nke nlọghachi ọrịa, "Ịkwụsị ịlanarị Kilow na 6" n'etiti ogologo ndụ nke ọrịa na-ebelata, na-ebelata ihe ize ndụ nke nlọghachi azụ nke ọrịa. 7 bụ 20%. Otú ọ dị, ọnụ ụzọ a adịghị emetụta ọnụ ọgụgụ ndị ọrịa BRCA1 / 2 mutation anyị, nke nwere ọnụ ahịa Ki-67 nke dị n'etiti 25% . Nke a na-emekarị na ọnụ ọgụgụ Ki-67 dị elu nwere ike ịkọwa site na mgbasawanye na luminal B na TNBC cohorts anyị, nke ole na ole luminal A etuto dị ugbu a. Otú ọ dị, ụfọdụ ndị ọrịa dị elu dị ka 25-5 na-egosi na ọ dị elu ka ọ dị ka 25 na-egosi na ọ na-egosi na ọ dị elu ka ọ dị mma ka ọ bụrụ na-egosi na 6. gnosis.53,54 Site na nsonaazụ nke nyocha anyị, mmekọrịta dị ịrịba ama abụghị ihe ijuanya. Ọ na-eme n'etiti Ki-67 dị elu na akara ule na ọnụnọ nke BRCA1 PV. N'ezie, ụbụrụ ndị metụtara BRCA1 bụ ụdị TNBC ma gosipụta ihe ndị ọzọ na-eme ihe ike.16,17
N'ikpeazụ, ọmụmụ ihe a na-enye akụkọ banyere ọnọdụ mgbanwe nke BRCA1 / 2 na òtù BC si n'ebe ọwụwa anyanwụ Sicily. N'ozuzu, nchoputa anyị na-adabere na ihe àmà na-emebu, ma n'ihe gbasara mmụba ngbanwe na njirimara clinicopathological na BC.Ọtụtụ ọmụmụ na ọnụ ọgụgụ buru ibu nke BRCA1 / 2-mutant BC ndị ọrịa, dị ka iji ihe nyocha nke ọtụtụ ugboro na-amụbawanye na-amụbawanye na ọnụnọ nke ndị na-arịa ọrịa BC, dị ka iji nyocha nke ọtụtụ ugboro na-amụbawanye na-amụba ọnụ ọgụgụ nke ndị ọrịa BC. BRCA1 / 2. Nke a ga-ekwe ka njirimara na njikwa kwesịrị ekwesị nke ọnụ ọgụgụ na-arịwanye elu nke isiokwu na-arịwanye elu nke ọrịa cancer n'ihi mgbanwe mkpụrụ ndụ ihe nketa.
Anyị kwadoro na ndị ọrịa bịanyere aka n'akwụkwọ nkwenye ka ha wepụta ihe nlele tumor ha n'amaghị aha maka ebumnuche nyocha. Ndị ọrịa niile bịanyere aka na nkwenye ederede dị ka nkwupụta nke Helsinki si kwuo. Dị ka amụma nke AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco si kwuo, a gụpụrụ ọmụmụ ihe a site na nyochaa ụkpụrụ omume n'ihi na BRCA1/2 na-eme nyocha ndị ọrịa na-arụ ọrụ na-arụ ọrụ na-arụ ọrụ na-arụ ọrụ na-arụ ọrụ na-arụ ọrụ na-arụ ọrụ na-arụ ọrụ dị ka ndị na-arụ ọrụ na-arụ ọrụ na-arụ ọrụ dị ka contie BRCA1/2 na-eme ihe niile dị ka contie. nke data ha maka ebumnuche nyocha.
Anyị na-ekele Prof. Paolo Vigneri maka enyemaka ya na-elekọta ndị ọrịa ara ara dị ka Kọmitii Ethics rịọrọ.
Federica Martorana na-akọ nsọpụrụ sitere na Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Ndị edemede ndị ọzọ na-ekwupụta enweghị esemokwu nke mmasị na ọrụ a.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN na-eme atụmatụ na ọrịa cancer 36 na-anwụ anwụ na mba 185 gburugburu ụwa.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 160.33222