Þakka þér fyrir að heimsækja Nature.com. Vafraútgáfan sem þú notar hefur takmarkaðan CSS-stuðning. Til að fá sem bestu upplifun mælum við með að þú notir uppfærðan vafra (eða slökkvir á samhæfingarstillingu í Internet Explorer). Á meðan, til að tryggja áframhaldandi stuðning, munum við birta síðuna án stíla og JavaScript.
Hringlaga mynd sem sýnir þrjár glærur í einu. Notaðu hnappana Fyrri og Næsta til að fletta í gegnum þrjár glærur í einu, eða notaðu rennihnappana í lokin til að fletta í gegnum þrjár glærur í einu.
Aukefnisframleiðsla er að breyta því hvernig vísindamenn og iðnfræðingar hanna og framleiða efnatæki til að mæta sérþörfum þeirra. Í þessari grein greinum við frá fyrsta dæminu um flæðihvarfefni sem er myndað með ómskoðunar aukefnisframleiðslu (UAM) lagskiptingu á fastri málmplötu með beint samþættum hvatahlutum og skynjunarþáttum. UAM-tækni sigrast ekki aðeins á mörgum af þeim takmörkunum sem nú tengjast aukefnisframleiðslu efnahvarfa, heldur eykur einnig verulega getu slíkra tækja. Fjöldi líffræðilega mikilvægra 1,4-tvískiptra 1,2,3-tríasólsambanda hefur verið myndaður og fínstilltur með Cu-miðlaðri 1,3-tvípólar Huisgen hringviðbragðshvarfi með því að nota UAM efnafræðiaðstöðuna. Með því að nota einstaka eiginleika UAM og samfellda flæðisvinnslu er tækið fært um að hvata áframhaldandi efnahvörf sem og veita rauntíma endurgjöf til að fylgjast með og fínstilla efnahvörf.
Vegna mikilla yfirburða fram yfir hefðbundna flæðiefnafræði er hún mikilvægt og vaxandi svið, bæði í fræðasamfélaginu og iðnaðinum, vegna getu hennar til að auka sértækni og skilvirkni efnasmíða. Þetta nær frá myndun einfaldra lífrænna sameinda1 til lyfjasambanda2,3 og náttúruafurða4,5,6. Yfir 50% af efnahvörfum í fínefna- og lyfjaiðnaði geta notið góðs af samfelldu flæði7.
Á undanförnum árum hefur vaxandi tilhneiging verið til þess að hópar leitast við að skipta út hefðbundnum glervörum eða flæðiefnafræðibúnaði fyrir aðlögunarhæf efnafræðileg „hvarfa“8. Endurtekin hönnun, hröð framleiðsla og þrívíddarmöguleikar (3D) þessara aðferða eru gagnlegir fyrir þá sem vilja aðlaga tæki sín fyrir tiltekin sett af efnahvörfum, tækjum eða skilyrðum. Hingað til hefur þetta verk nær eingöngu beinst að notkun þrívíddarprentunartækni sem byggjast á fjölliðum eins og stereolithography (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 og bleksprautuprentun7,15,16. Skortur á áreiðanleika og getu slíkra tækja til að framkvæma fjölbreytt úrval efnahvarfa/greininga17, 18, 19, 20 er mikilvægur takmarkandi þáttur fyrir víðtækari notkun AM á þessu sviði17, 18, 19, 20.
Vegna aukinnar notkunar á flæðiefnafræði og hagstæðra eiginleika sem tengjast AM, þarf að kanna betri aðferðir sem gera notendum kleift að framleiða flæðisviðbragðsílát með bættri efnafræði og greiningargetu. Þessar aðferðir ættu að gera notendum kleift að velja úr úrvali af mjög sterkum eða hagnýtum efnum sem geta starfað við fjölbreytt viðbragðsskilyrði, sem og auðvelda ýmsar gerðir greiningarúttaks úr tækinu til að gera kleift að fylgjast með og stjórna viðbrögðunum.
Ein viðbótarframleiðsluaðferð sem hægt er að nota til að þróa sérsniðna efnahvörf er ómskoðunarframleiðsla (UAM). Þessi aðferð til að laga plötur í föstu formi notar ómskoðunartitring á þunnar málmþynnur til að binda þær saman lag fyrir lag með lágmarks rúmmálshita og mikilli plastflæði 21, 22, 23. Ólíkt flestum öðrum AM-tækni er hægt að samþætta UAM beint við frádráttarframleiðslu, þekkt sem blendingsframleiðsluferli, þar sem reglubundin CNC-fræsun eða leysigeislavinnsla ákvarðar nettóform lagsins af bundnu efni 24, 25. Þetta þýðir að notandinn er ekki takmarkaður við vandamálin sem tengjast því að fjarlægja leifar af upprunalegu byggingarefni úr litlum vökvarásum, sem er oft raunin í duft- og vökvakerfum AM26,27,28. Þetta hönnunarfrelsi nær einnig til vals á tiltækum efnum - UAM getur bundið samsetningar af varmafræðilega svipuðum og ólíkum efnum í einu ferlisþrepi. Val á efnissamsetningum umfram bræðsluferlið þýðir að hægt er að uppfylla betur vélrænar og efnafræðilegar kröfur tiltekinna notkunar. Auk fastrar límingar er annað fyrirbæri sem kemur fram við ómskoðunarlímingu mikil fljótandi hæfni plastefna við tiltölulega lágt hitastig29,30,31,32,33. Þessi einstaki eiginleiki UAM gerir kleift að setja vélræna/varmaþætti á milli málmlaga án þess að skemmast. Innbyggðir UAM skynjarar geta auðveldað afhendingu rauntímaupplýsinga frá tækinu til notandans með samþættri greiningu.
Fyrri vinna höfundanna32 sýndi fram á getu UAM-ferlisins til að búa til þrívíddar örvökvabyggingar úr málmi með innbyggðum skynjunarmöguleikum. Þetta tæki er eingöngu ætlað til eftirlits. Þessi grein kynnir fyrsta dæmið um örvökvaefnahvarf sem framleitt er af UAM, virkt tæki sem ekki aðeins stýrir heldur einnig örvar efnasmíði með byggingarlega samþættum hvataefnum. Tækið sameinar nokkra kosti sem tengjast UAM-tækni við framleiðslu þrívíddarefnatækja, svo sem: getu til að umbreyta heildar þrívíddarhönnun beint úr tölvustýrðri hönnunarlíkani (CAD) í vöru; fjölefnaframleiðslu fyrir blöndu af mikilli varmaleiðni og hvataefnum, sem og hitaskynjurum sem eru innbyggðir beint á milli hvarfefnastraumanna fyrir nákvæma stjórnun og stjórnun á hvarfhitastigi. Til að sýna fram á virkni hvarfefnisins var safn af lyfjafræðilega mikilvægum 1,4-tvískiptum 1,2,3-tríasól efnasamböndum myndað með kopar-hvötuðum 1,3-tvípólar Huisgen hringviðbót. Þessi vinna varpar ljósi á hvernig notkun efnisfræði og tölvustýrðrar hönnunar getur opnað nýja möguleika og tækifæri fyrir efnafræði í gegnum þverfaglega rannsóknir.
Öll leysiefni og hvarfefni voru keypt frá Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI eða Fischer Scientific og notuð án undangenginnar hreinsunar. 1H og 13C NMR litróf skráð við 400 og 100 MHz, talið í sömu röð, voru fengin með JEOL ECS-400 400 MHz litrófsmæli eða Bruker Avance II 400 MHz litrófsmæli með CDCl3 eða (CD3)2SO3 sem leysi. Öll efnahvörf voru framkvæmd með því að nota Uniqsis FlowSyn flæðiefnafræðipallinn.
UAM var notað til að framleiða öll tækin í þessari rannsókn. Tæknin var fundin upp árið 1999 og tæknilegar upplýsingar hennar, rekstrarbreytur og þróun frá því að hún var fundin upp má rannsaka með því að nota eftirfarandi birt efni34,35,36,37. Tækið (Mynd 1) var útfært með öflugu 9 kW SonicLayer 4000® UAM kerfi (Fabrisonic, Ohio, Bandaríkjunum). Efnin sem valin voru fyrir flæðitækið voru Cu-110 og Al 6061. Cu-110 hefur hátt koparinnihald (lágmark 99,9% kopar), sem gerir það að góðum frambjóðanda fyrir koparhvataðar efnahvarfa og er því notað sem „virkt lag“ inni í örhvarfefninu. Al 6061O er notað sem „lausn“-efni, sem og millilag sem notað er til greiningar; millilag hjálparefna og glóðað ástand í samsetningu við Cu-110 lagið. reyndist efnafræðilega stöðugt með hvarfefnunum sem notuð voru í þessari vinnu. Al 6061O í samsetningu við Cu-110 er einnig talið vera samhæf efnissamsetning fyrir UAM og er því hentugt efni fyrir þessa rannsókn38,42. Þessi tæki eru talin upp í töflu 1 hér að neðan.
Smíðaskref hvarfefnis (1) Undirlag úr 6061 álblöndu (2) Smíði neðri rásar úr koparþynnu (3) Innsetning hitaeininga milli laga (4) Efri rás (5) Inntak og úttak (6) Einhleypur hvarfefni.
Hönnunarheimspeki vökvarásanna er að nota krókótta leið til að auka vegalengdina sem vökvinn ferðast inni í örgjörvanum, en um leið viðhalda viðráðanlegri stærð örgjörvans. Þessi aukning á fjarlægð er æskileg til að auka snertitíma hvata og hvarfefnis og veita framúrskarandi afurðaafköst. Örgjörvarnir nota 90° beygjur í endum beinnar leiðar til að valda ókyrrðarblöndun inni í tækinu44 og auka snertitíma vökvans við yfirborðið (hvata). Til að auka enn frekar þá blöndun sem hægt er að ná fram, inniheldur hönnun hvarfefnisins tvö inntak fyrir hvarfefni sem eru sameinuð í Y-tengingu áður en þau fara inn í blöndunarspóluhlutann. Þriðja inngangurinn, sem fer yfir flæðið á miðri dvöl sinni, er innifalinn í áætlun fyrir framtíðar fjölþrepa myndunarviðbrögð.
Allar rásir eru með ferkantað snið (engar keilulaga horn), sem er afleiðing af reglubundinni CNC-fræsingu sem notuð er til að búa til rásarformið. Stærð rásanna er valin til að veita háa (fyrir örhvarfefni) rúmmálsafköst, en samt nógu litla til að auðvelda víxlverkun við yfirborðið (hvata) fyrir flesta vökva sem það inniheldur. Viðeigandi stærð byggist á fyrri reynslu höfundanna af málm-vökva hvarfbúnaði. Innri stærð loka rásarinnar var 750 µm x 750 µm og heildarrúmmál hvarfefnisins var 1 ml. Innbyggður tengibúnaður (1/4″-28 UNF þráður) er innifalinn í hönnuninni til að auðvelda tengingu tækisins við viðskiptaflæðisefnafræðibúnað. Stærð rásarinnar er takmörkuð af þykkt filmuefnisins, vélrænum eiginleikum þess og tengibreytum sem notaðir eru með ómskoðun. Við ákveðna breidd fyrir tiltekið efni mun efnið „sigga“ inn í rásina sem myndast. Það er engin sérstök líkan til fyrir þessa útreikninga sem stendur, þannig að hámarksbreidd rásar fyrir tiltekið efni og hönnun er ákvörðuð með tilraunum, en í því tilfelli mun 750 µm breidd ekki valda sigi.
Lögun (ferningur) rásarinnar er ákvörðuð með ferköntuðum skurðartæki. Hægt er að breyta lögun og stærð rásanna á CNC-vélum með því að nota mismunandi skurðarverkfæri til að fá mismunandi rennslishraða og eiginleika. Dæmi um að búa til sveigða rás með 125 µm tóli er að finna í Monaghan45. Þegar filmulagið er borið á flatt, mun uppsetning filmuefnisins á rásirnar hafa flatt (ferkantað) yfirborð. Í þessu verki var ferköntuð útlína notuð til að varðveita samhverfu rásarinnar.
Meðan á forritaðri framleiðsluhlé stendur eru hitaskynjarar (gerð K) innbyggðir beint í tækið á milli efri og neðri rásahópsins (Mynd 1 – stig 3). Þessir hitaskynjarar geta stjórnað hitabreytingum frá -200 til 1350 °C.
Málmútfellingarferlið er framkvæmt með UAM-horni með því að nota málmþynnu sem er 25,4 mm breið og 150 míkron þykk. Þessi þynnulög eru tengd saman í röð af aðliggjandi ræmum til að þekja allt smíðasvæðið; stærð útfellda efnisins er stærri en lokaafurðin þar sem frádráttarferlið býr til loka hreina lögun. CNC-vinnsla er notuð til að vinna ytri og innri útlínur búnaðarins, sem leiðir til yfirborðsáferðar búnaðarins og rásanna sem samsvarar völdu verkfæri og CNC-ferlisbreytum (í þessu dæmi um 1,6 µm Ra). Stöðugir, samfelldir ómskoðunarsprautun og vinnslulotur eru notaðar í öllu framleiðsluferli tækisins til að tryggja að víddarnákvæmni sé viðhaldið og að fullunninn hlutinn uppfylli nákvæmni CNC-fínfræsingar. Breidd rásarinnar sem notuð er fyrir þetta tæki er nógu lítil til að tryggja að þynnuefnið „sigi“ ekki í vökvarásinni, þannig að rásin hefur ferkantað þversnið. Möguleg eyður í þynnuefninu og breytur UAM-ferlisins voru ákvarðaðar tilraunakennt af framleiðsluaðilanum (Fabrisonic LLC, Bandaríkjunum).
Rannsóknir hafa sýnt að á snertifletinum 46, 47 á UAM efnasambandinu er lítil dreifing frumefna án viðbótarhitameðferðar, þannig að fyrir tækin í þessari vinnu helst Cu-110 lagið frábrugðið Al 6061 laginu og breytist verulega.
Setjið upp forstilltan bakþrýstingsstilli (BPR) við 250 psi (1724 kPa) niðurstreymis frá hvarfefninu og dælið vatni í gegnum hvarfefnið á hraðanum 0,1 til 1 ml á mínútu. Þrýstingurinn í hvarfefninu var mældur með því að nota FlowSyn þrýstiskynjarann ​​sem er innbyggður í kerfið til að tryggja að kerfið gæti viðhaldið stöðugum, stöðugum þrýstingi. Mögulegir hitastigshalla í flæðishvarfefninu voru prófaðir með því að leita að mismun á hitaeiningunum sem eru innbyggðir í hvarfefnið og hitaeiningunum sem eru innbyggðir í hitunarplötu FlowSyn örgjörvans. Þetta er gert með því að breyta forrituðu hitastigi hitaplötunnar á milli 100 og 150 °C í 25 °C þrepum og fylgjast með mismun á forrituðu og skráðu hitastigi. Þetta var gert með því að nota tc-08 gagnaskráningartækið (PicoTech, Cambridge, Bretlandi) og meðfylgjandi PicoLog hugbúnað.
Skilyrðin fyrir hringviðbrögð fenýlasetýlens og joðóetans eru fínstillt (Skýringarmynd 1 - Hringviðbrögð fenýlasetýlens og joðóetans, Skýringarmynd 1 - Hringviðbrögð fenýlasetýlens og joðóetans). Þessi fínstilling var framkvæmd með því að nota heildarþáttahönnun tilrauna (DOE) aðferð, þar sem hitastig og dvalartími voru notaðir sem breytur en alkín:asíð hlutfallið var fastsett á 1:2.
Aðskildar lausnir af natríumazíði (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), joðetani (0,25 M, DMF) og fenýlasetýleni (0,125 M, DMF) voru útbúnar. 1,5 ml skammtur af hvorri lausn var blandaður saman og dæltur í gegnum hvarfefnið við tilætlaðan rennslishraða og hitastig. Svörun líkansins var tekin sem hlutfall tindflatarmáls tríasólafurðarinnar og upphafsefnisins fenýlasetýlens og ákvörðuð með háafköstum vökvaskiljun (HPLC). Til að tryggja samræmi í greiningunni voru öll viðbrögð tekin strax eftir að viðbragðsblandan fór úr hvarfefninu. Breytusviðin sem valin voru til hagræðingar eru sýnd í töflu 2.
Öll sýni voru greind með Chromaster HPLC kerfi (VWR, PA, Bandaríkjunum) sem samanstóð af fjórgildri dælu, súluofni, útfjólubláum skynjara með breytilegri bylgjulengd og sjálfvirkum sýnatökubúnaði. Súlan var Equivalence 5 C18 (VWR, PA, Bandaríkjunum), 4,6 x 100 mm, 5 µm agnastærð, haldið við 40°C. Leysirinn var ísókratískt metanól:vatn 50:50 við rennslishraða 1,5 ml·mín-1. Inndælingarrúmmálið var 5 μl og bylgjulengd skynjarans var 254 nm. % tindaflatarmálið fyrir DOE sýnið var reiknað út frá tindaflatarmáli leifar af alkíni og tríasól afurðum. Innleiðing upphafsefnisins gerir það mögulegt að bera kennsl á samsvarandi tinda.
Með því að sameina niðurstöður hvarfgreiningarinnar við MODDE DOE hugbúnaðinn (Umetrics, Malmö, Svíþjóð) var hægt að framkvæma ítarlega þróunargreiningu á niðurstöðunum og ákvarða bestu hvarfskilyrði fyrir þessa hringviðbót. Með því að keyra innbyggða fínstillinguna og velja öll mikilvæg líkanliði er búið til safn hvarfskilyrða sem eru hönnuð til að hámarka tindaflatarmál vörunnar en minnka tindaflatarmál asetýlenhráefnisins.
Oxun koparyfirborðsins í hvataviðbragðsklefanum var náð með því að nota vetnisperoxíðlausn (36%) sem streymdi í gegnum viðbragðsklefann (rennslishraði = 0,4 ml á mínútu, dvalartími = 2,5 mínútur) áður en hvert tríasólefnasamband var myndað.
Þegar bestu skilyrðin höfðu verið ákvörðuð voru þau notuð á fjölbreytt asetýlen- og halóalkanafleiður til að gera kleift að safna saman litlu myndunarsafni og þannig skapa möguleikann á að beita þessum skilyrðum á fjölbreyttari hvarfefni (Mynd 1).
Útbúið aðskildar lausnir af natríumazíði (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halóalkönum (0,25 M, DMF) og alkýnum (0,125 M, DMF). 3 ml skammtar af hvorri lausn voru blandaðir saman og dælt í gegnum hvarfefnið með hraðanum 75 µl/mín. og við 150°C hitastig. Öllu rúmmálinu var safnað í hettuglas og þynnt með 10 ml af etýlasetati. Sýnislausnin var þvegin með 3 x 10 ml af vatni. Vatnskenndu lögin voru sameinuð og dregin út með 10 ml af etýlasetati, síðan voru lífrænu lögin sameinuð, þvegin með 3 × 10 ml af saltvatni, þurrkuð yfir MgSO4 og síuð, síðan var leysirinn fjarlægður í lofttæmi. Sýnin voru hreinsuð með kísilgelsúluskiljun með etýlasetati áður en þau voru greind með blöndu af HPLC, 1H NMR, 13C NMR og háskerpumassagreiningu (HR-MS).
Öll litróf voru fengin með Thermofischer Precision Orbitrap massagreini með ESI sem jónunargjafa. Öll sýni voru útbúin með asetónítríli sem leysi.
TLC greining var framkvæmd á kísilplötum með ál undirlagi. Plöturnar voru skoðaðar með útfjólubláu ljósi (254 nm) eða vanillínlitun og hitaðar.
Öll sýni voru greind með VWR Chromaster kerfi (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Bretlandi) sem var útbúið með sjálfvirkum sýnatökutæki, tvíundardælu með súluofni og skynjara með einni bylgjulengd. ACE Equivalence 5 C18 súla (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotlandi) var notuð.
Inndælingar (5 µl) voru gerðar beint úr þynntu hráefnahvarfsblöndunni (1:10 þynning) og greindar með vatni:metanóli (50:50 eða 70:30), nema fyrir sum sýni sem notuðu 70:30 leysiefnakerfi (táknað sem stjörnutala) við rennslishraða 1,5 ml/mín. Súlan var geymd við 40°C. Bylgjulengd skynjarans er 254 nm.
% tindflatarmál sýnisins var reiknað út frá tindflatarmáli leifar alkínsins, eingöngu tríasólafurðarinnar, og innleiðing upphafsefnisins gerði það mögulegt að bera kennsl á samsvarandi tinda.
Öll sýni voru greind með Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Allir kvörðunarstaðlar voru útbúnir með 1000 ppm Cu staðlaðri lausn í 2% saltpéturssýru (SPEX Certi Prep). Allir staðlar voru útbúnir í lausn af 5% DMF og 2% HNO3 og öll sýni voru þynnt 20 sinnum með sýnislausn af DMF-HNO3.
UAM notar ómsuðu með málmi sem aðferð til að sameina málmþynnuna sem notuð er til að búa til lokasamsetninguna. Ómsuðu með málmi notar titrandi málmtól (kallað horn eða ómshorn) til að beita þrýstingi á þynnuna/áður samþjappað lag sem á að binda/áður samþjappað með því að titra efnið. Fyrir samfellda notkun er sónótróðin sívalningslaga og rúllar yfir yfirborð efnisins og límir allt svæðið. Þegar þrýstingur og titringur er beitt geta oxíð á yfirborði efnisins sprungið. Stöðugur þrýstingur og titringur getur leitt til eyðileggingar á grófleika efnisins 36. Náið samband við staðbundinn hita og þrýsting leiðir síðan til fastfasatengis á efnisviðmótum; það getur einnig stuðlað að samloðun með því að breyta yfirborðsorkunni 48. Eðli tengibúnaðarins sigrast á mörgum af þeim vandamálum sem tengjast breytilegu bræðsluhitastigi og háum hitaáhrifum sem nefnd eru í öðrum tækniframleiðslutækni. Þetta gerir kleift að tengja saman (þ.e. án yfirborðsbreytinga, fylliefna eða límefna) nokkurra laga af mismunandi efnum í eina samþjappaða uppbyggingu.
Annar hagstæður þáttur fyrir CAM er mikið magn af plastflæði sem sést í málmefnum jafnvel við lágt hitastig, þ.e. vel undir bræðslumarki málmefna. Samsetning ómskoðunar titrings og þrýstings veldur mikilli staðbundinni kornamörkaflutningi og endurkristöllun án þeirrar verulegu hitastigshækkunar sem hefðbundið er tengd við lausu efni. Við gerð lokasamsetningarinnar er hægt að nota þetta fyrirbæri til að fella virka og óvirka íhluti inn á milli laga af málmþynnu, lag fyrir lag. Þættir eins og ljósleiðari 49, styrking 46, rafeindabúnaður 50 og hitaeiningar (þetta verk) hafa verið samþættir með góðum árangri í UAM mannvirki til að búa til virkar og óvirkar samsetningar.
Í þessari vinnu voru bæði mismunandi efnisbindingargetu og innlimunargeta UAM notaðar til að búa til kjörinn örhvarfefni fyrir hvatastýringu á hita.
Í samanburði við palladíum (Pd) og aðra algengt notaða málmhvata hefur Cu-hvötun nokkra kosti: (i) Efnahagslega er Cu ódýrara en margir aðrir málmar sem notaðir eru í hvötun og er því aðlaðandi kostur fyrir efnaiðnaðinn (ii) úrval Cu-hvataðra krosstengingarviðbragða er að stækka og virðist vera nokkuð viðbót við Pd51, 52, 53-byggðar aðferðir (iii) Cu-hvötuð viðbrögð virka vel í fjarveru annarra bindla. Þessir bindlar eru oft byggingarlega einfaldir og ódýrir ef þess er óskað, en þeir sem notaðir eru í Pd-efnafræði eru oft flóknir, dýrir og loftnæmir (iv) Cu, sérstaklega þekkt fyrir getu sína til að binda alkýn í myndun, svo sem tvímálmhvataða tengingu Sonogashira og hringviðbót við azíð (smellefnafræði) (v) Cu getur einnig stuðlað að arýleringu sumra núkleófíla í Ullmann-gerð viðbrögðum.
Nýlega hafa verið sýnd dæmi um ólíkmyndun allra þessara efnahvarfa í viðurvist Cu(0). Þetta er að miklu leyti vegna lyfjaiðnaðarins og vaxandi áherslu á að endurheimta og endurnýta málmhvata55,56.
1,3-tvípólar hringviðbótarviðbrögðin milli asetýlens og asíðs við 1,2,3-tríasól, sem Huisgen lagði fyrst til á sjöunda áratugnum57, eru talin vera samverkandi sýniviðbrögð. 1,2,3 tríasólbrotin sem myndast eru sérstaklega áhugaverð sem lyfjafræðilegt efni í lyfjaþróun vegna líffræðilegra nota þeirra og notkunar í ýmsum meðferðarefnum58.
Þessi viðbrögð fengu nýja athygli þegar Sharpless og fleiri kynntu hugtakið „smellefnafræði“59. Hugtakið „smellefnafræði“ er notað til að lýsa öflugu og sértæku safni viðbragða fyrir hraða myndun nýrra efnasambanda og samsettra bókasafna með því að nota heteróatómtengi (CXC)60. Tilbúningsáhrif þessara viðbragða eru vegna mikillar afkasta sem fylgja þeim. Skilyrðin eru einföld, viðnám gegn súrefni og vatni og aðskilnaður afurða er einfaldur61.
Klassíska 1,3-tvípól Huisgen hringviðbótin fellur ekki undir flokkinn „smellyfjafræði“. Hins vegar sýndu Medal og Sharpless fram á að þessi azíð-alkín tenging gengst undir 107–108 í viðurvist Cu(I) samanborið við verulega hröðun á hraða óhvataðrar 1,3-tvípól hringviðbótar 62,63. Þessi háþróaði hvarfaðferð krefst ekki verndarhópa eða erfiðra hvarfskilyrða og veitir næstum fullkomna umbreytingu og sértækni í 1,4-tvískipt 1,2,3-tríasól (and-1,2,3-tríasól) með tímanum (Mynd 3).
Ísómetrískar niðurstöður hefðbundinna og koparhvataðra Huisgen hringviðbóta. Cu(I)-hvataðar Huisgen hringviðbótir gefa aðeins 1,4-tvískipt 1,2,3-tríasól, en hitauppörvaðar Huisgen hringviðbótir gefa yfirleitt 1,4- og 1,5-tríasól í 1:1 blöndu af azólstereóísómerum.
Flestar aðferðir fela í sér afoxun stöðugra Cu(II)-gjafa, svo sem afoxun CuSO4 eða Cu(II)/Cu(0)-efnasambandsins í samsetningu við natríumsölt. Í samanburði við önnur málmhvatað efnahvörf hefur notkun Cu(I) þann helsta kost að vera ódýr og auðveld í meðförum.
Hreyfifræðilegar og samsætufræðilegar rannsóknir eftir Worrell o.fl. 65 hafa sýnt að í tilviki endaalkýna taka tvö jafngildi af kopar þátt í að virkja hvarfgirni hverrar sameindar gagnvart asíði. Tillögugerðin fer fram í gegnum sexliða koparmálmhring sem myndast við samhæfingu asíðs við σ-tengt koparasetýlíð með π-bundnum kopar sem stöðugum gjafabindi. Kopartríasólýlafleiður myndast við samdrátt hringsins og síðan niðurbrot róteinda til að mynda tríasólafurðir og loka hvataferlinu.
Þótt ávinningur af flæðiefnafræðitækjum sé vel skjalfestur hefur verið löngun til að samþætta greiningartól í þessi kerfi til að fylgjast með ferlum í rauntíma á staðnum66,67. Einnota efnafræðigreining (UAM) hefur reynst hentug aðferð til að hanna og framleiða mjög flókna þrívíddarflæðishvarfa úr hvatavirkum, varmaleiðandi efnum með beint innbyggðum skynjaraeiningum (Mynd 4).
Ál-kopar flæðihvarfefni framleitt með ómskoðunaraukefnisframleiðslu (UAM) með flókinni innri rásarbyggingu, innbyggðum hitaeiningum og hvataviðbragðsklefa. Til að sjá fyrir sér innri vökvaleiðirnar er einnig sýnd gegnsæ frumgerð gerð með stereolítógrafíu.
Til að tryggja að hvarfar séu hannaðar fyrir framtíðar lífrænar efnahvarfa verður að hita leysiefni á öruggan hátt yfir suðumark þeirra; þau eru þrýsti- og hitaprófuð. Þrýstiprófunin sýndi að kerfið viðheldur stöðugum og stöðugum þrýstingi jafnvel við hækkaðan þrýsting í kerfinu (1,7 MPa). Vatnsstöðugleikaprófanir voru framkvæmdar við stofuhita með H2O sem vökva.
Tenging innbyggða hitaeiningarinnar (mynd 1) við hitamælinn sýndi að hitastig hitaeiningarinnar var 6 °C (± 1 °C) lægra en forritað hitastig í FlowSyn kerfinu. Venjulega tvöfaldar 10°C hækkun á hitastigi hvarfhraðann, þannig að aðeins nokkurra gráða hitamismunur getur breytt hvarfhraðanum verulega. Þessi munur stafar af hitatapi í öllu kælikerfinu vegna mikillar varmadreifingar efnanna sem notuð eru í framleiðsluferlinu. Þessi varmadrift er stöðug og því er hægt að taka tillit til þess við uppsetningu búnaðarins til að tryggja að nákvæmt hitastig náist og sé mælt meðan á hvarfinu stendur. Þannig auðveldar þetta neteftirlitstæki nákvæma stjórnun á hvarfhitanum og stuðlar að nákvæmari hagræðingu ferlisins og þróun bestu aðstæðna. Þessa skynjara er einnig hægt að nota til að greina hitauppstreymi og koma í veg fyrir óstöðug viðbrögð í stórum kerfum.
Hvarfefnið sem kynnt er í þessari grein er fyrsta dæmið um notkun UAM-tækni við framleiðslu efnahvarfa og fjallar um nokkrar helstu takmarkanir sem tengjast nú AM/3D prentun þessara tækja, svo sem: (i) Að vinna bug á þeim vandamálum sem greind eru í tengslum við vinnslu kopars eða áls (ii) bætt innri rásaupplausn samanborið við duftbeðsbræðsluaðferðir (PBF) eins og sértæka leysibræðslu (SLM)25,69 Lélegt efnisflæði og hrjúft yfirborð26 (iii) lægra vinnsluhitastig, sem auðveldar beina tengingu skynjara, sem er ekki mögulegt í duftbeðstækni, (v) að vinna bug á lélegum vélrænum eiginleikum og næmi fjölliðuefna fyrir ýmsum algengum lífrænum leysum17,19.
Virkni hvarfefnisins var sýnd fram á með röð koparhvataðra alkínazíð hringviðbótarviðbragða við samfellda flæðisskilyrði (Mynd 2). Ómskoðunarprentaða koparhvarfefnið sem sýnt er á mynd 4 var samþætt við hefðbundið flæðiskerfi og notað til að mynda azíðsafn af ýmsum 1,4-tvískiptum 1,2,3-tríasólum með því að nota hitastýrða viðbrögð asetýlens og alkýlhópahalíða í viðurvist natríumklóríðs (Mynd 3). Notkun samfelldrar flæðisaðferðar dregur úr öryggisvandamálum sem geta komið upp í lotuferlum, þar sem þessi viðbrögð framleiða mjög hvarfgjörn og hættuleg azíð milliefni [317], [318]. Upphaflega var viðbrögðin fínstillt fyrir hringviðbót fenýlasetýlens og joðóetans (Skýringarmynd 1 - Hringviðbót fenýlasetýlens og joðóetans) (sjá mynd 5).
(Efra vinstra megin) Skýringarmynd af uppsetningunni sem notuð var til að fella 3DP hvarfefni inn í flæðiskerfi (efst til hægri) sem fékkst úr fínstilltu (neðra) kerfi Huisgen 57 hringviðbótarkerfisins milli fenýlasetýlens og joðóetans til fínstillingar og sýnir fínstilltu umbreytingarhraðabreytur hvarfsins.
Með því að stjórna dvalartíma hvarfefnanna í hvatahluta hvarfefnisins og fylgjast vandlega með hvarfhitastiginu með beint innbyggðum hitamæli er hægt að fínstilla hvarfskilyrði fljótt og nákvæmlega með lágmarks tíma og efnisnotkun. Fljótt kom í ljós að hæsta umbreytingin náðist með 15 mínútna dvalartíma og 150°C hvarfhita. Af stuðulariti MODDE hugbúnaðarins má sjá að bæði dvalartími og hvarfhitastig eru talin mikilvæg skilyrði líkansins. Keyrsla innbyggða fínstillingarinnar með þessum völdum skilyrðum býr til safn hvarfskilyrða sem eru hönnuð til að hámarka flatarmál afurðartoppa en minnka flatarmál upphafsefnisins. Þessi fínstilling skilaði 53% umbreytingu tríasólafurðarinnar, sem samsvaraði nákvæmlega spá líkansins um 54%.