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La produzione additiva sta cambiando il modo in cui ricercatori e industriali progettano e producono dispositivi chimici per soddisfare le loro specifiche esigenze. In questo articolo, riportiamo il primo esempio di reattore a flusso ottenuto mediante laminazione tramite produzione additiva a ultrasuoni (UAM) di una lamiera metallica solida con componenti catalitici ed elementi di rilevamento integrati direttamente. La tecnologia UAM non solo supera molte delle limitazioni attualmente associate alla produzione additiva di reattori chimici, ma amplia anche notevolmente le capacità di tali dispositivi. Diversi composti 1,2,3-triazoli 1,4-disostituiti di importanza biologica sono stati sintetizzati e ottimizzati con successo mediante una reazione di cicloaddizione di Huisgen 1,3-dipolare mediata da Cu utilizzando l'impianto chimico UAM. Grazie alle proprietà uniche della UAM e del processo a flusso continuo, il dispositivo è in grado di catalizzare reazioni in corso e di fornire feedback in tempo reale per monitorare e ottimizzare le reazioni.
Grazie ai suoi significativi vantaggi rispetto alla sua controparte in massa, la chimica a flusso continuo è un campo importante e in crescita sia in ambito accademico che industriale, grazie alla sua capacità di aumentare la selettività e l'efficienza della sintesi chimica. Questo si estende dalla formazione di semplici molecole organiche1 ai composti farmaceutici2,3 e ai prodotti naturali4,5,6. Oltre il 50% delle reazioni nell'industria chimica fine e farmaceutica può beneficiare del flusso continuo7.
Negli ultimi anni, si è assistito a una crescente tendenza da parte di gruppi di ricerca a sostituire la tradizionale vetreria o le apparecchiature per la chimica a flusso con "reattori" chimici adattabili8. La progettazione iterativa, la produzione rapida e le capacità tridimensionali (3D) di questi metodi sono utili per coloro che desiderano personalizzare i propri dispositivi per un particolare insieme di reazioni, dispositivi o condizioni. Ad oggi, questo lavoro si è concentrato quasi esclusivamente sull'uso di tecniche di stampa 3D basate su polimeri come la stereolitografia (SL)9,10,11, la modellazione a deposizione fusa (FDM)8,12,13,14 e la stampa a getto d'inchiostro7,15, 16. La mancanza di affidabilità e la scarsa capacità di tali dispositivi di eseguire un'ampia gamma di reazioni/analisi chimiche17, 18, 19, 20 rappresentano un importante fattore limitante per una più ampia applicazione della manifattura additiva in questo campo17, 18, 19, 20.
A causa del crescente utilizzo della chimica di flusso e delle proprietà favorevoli associate alla fabbricazione additiva, è necessario esplorare tecniche migliori che consentano agli utenti di realizzare recipienti di reazione a flusso con capacità chimiche e analitiche migliorate. Questi metodi dovrebbero consentire agli utenti di scegliere tra una gamma di materiali ad alta resistenza o funzionali in grado di operare in un'ampia gamma di condizioni di reazione, oltre a facilitare varie forme di output analitico dal dispositivo per consentire il monitoraggio e il controllo della reazione.
Un processo di produzione additiva che può essere utilizzato per sviluppare reattori chimici personalizzati è la produzione additiva a ultrasuoni (UAM). Questo metodo di laminazione di fogli allo stato solido applica vibrazioni ultrasoniche a sottili lamine metalliche per unirle strato per strato con un riscaldamento volumetrico minimo e un elevato grado di flusso plastico 21, 22, 23. A differenza della maggior parte delle altre tecnologie di produzione additiva, la UAM può essere direttamente integrata con la produzione sottrattiva, nota come processo di produzione ibrido, in cui la fresatura periodica a controllo numerico (CNC) in situ o la lavorazione laser determinano la forma netta dello strato di materiale incollato 24, 25. Ciò significa che l'utente non è limitato ai problemi associati alla rimozione del materiale di costruzione originale residuo dai piccoli canali del liquido, che spesso si verifica nei sistemi a polvere e liquido AM26, 27, 28. Questa libertà di progettazione si estende anche alla scelta dei materiali disponibili: la UAM può unire combinazioni di materiali termicamente simili e diversi in un'unica fase di processo. La scelta di combinazioni di materiali che vanno oltre il processo di fusione consente di soddisfare al meglio i requisiti meccanici e chimici di applicazioni specifiche. Oltre alla saldatura solida, un altro fenomeno che si verifica con la saldatura a ultrasuoni è l'elevata fluidità dei materiali plastici a temperature relativamente basse29,30,31,32,33. Questa caratteristica unica della saldatura a ultrasuoni (UAM) consente di posizionare elementi meccanici/termici tra strati metallici senza danneggiarli. I sensori UAM integrati possono facilitare la trasmissione di informazioni in tempo reale dal dispositivo all'utente tramite analisi integrate.
Precedenti lavori degli autori32 hanno dimostrato la capacità del processo UAM di creare strutture microfluidiche 3D metalliche con capacità di rilevamento integrate. Questo dispositivo è destinato esclusivamente al monitoraggio. Questo articolo presenta il primo esempio di reattore chimico microfluidico prodotto da UAM, un dispositivo attivo che non solo controlla, ma induce anche la sintesi chimica con materiali catalitici strutturalmente integrati. Il dispositivo combina diversi vantaggi associati alla tecnologia UAM nella produzione di dispositivi chimici 3D, tra cui: la capacità di convertire un progetto 3D completo direttamente da un modello CAD (Computer-Aided Design) in un prodotto; la fabbricazione multimateriale per una combinazione di materiali ad alta conduttività termica e catalitici, nonché sensori termici integrati direttamente tra i flussi di reagenti per un controllo e una gestione precisi della temperatura di reazione. Per dimostrare la funzionalità del reattore, è stata sintetizzata una libreria di composti 1,2,3-triazoli 1,4-disostituiti di importanza farmaceutica mediante cicloaddizione di Huisgen 1,3-dipolare catalizzata da rame. Questo lavoro evidenzia come l'impiego della scienza dei materiali e della progettazione assistita da computer possa aprire nuove possibilità e opportunità per la chimica attraverso la ricerca interdisciplinare.
Tutti i solventi e i reagenti sono stati acquistati da Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific e utilizzati senza purificazione preventiva. Gli spettri NMR 1H e 13C, registrati rispettivamente a 400 e 100 MHz, sono stati ottenuti con uno spettrometro JEOL ECS-400 da 400 MHz o uno spettrometro Bruker Avance II da 400 MHz, utilizzando CDCl3 o (CD3)2SO come solvente. Tutte le reazioni sono state eseguite utilizzando la piattaforma di chimica a flusso Uniqsis FlowSyn.
La tecnologia UAM è stata utilizzata per realizzare tutti i dispositivi oggetto di questo studio. La tecnologia è stata inventata nel 1999 e i suoi dettagli tecnici, i parametri operativi e gli sviluppi successivi alla sua invenzione possono essere studiati utilizzando i seguenti materiali pubblicati34,35,36,37. Il dispositivo (Fig. 1) è stato implementato utilizzando un sistema UAM SonicLayer 4000® da 9 kW per impieghi gravosi (Fabrisonic, Ohio, USA). I materiali scelti per il dispositivo di flusso sono stati Cu-110 e Al 6061. Il Cu-110 ha un alto contenuto di rame (minimo 99,9% di rame), che lo rende un buon candidato per le reazioni catalizzate dal rame ed è quindi utilizzato come "strato attivo" all'interno del microreattore. L'Al 6061O è utilizzato come materiale "di massa", così come lo strato di intercalazione utilizzato per l'analisi; l'intercalazione di componenti di lega ausiliari e lo stato ricotto in combinazione con lo strato di Cu-110 si sono rivelati chimicamente stabili con i reagenti utilizzati in questo lavoro. Anche l'Al 6061O in combinazione con Cu-110 è considerato una combinazione di materiali compatibile per UAM ed è quindi un materiale adatto per questo studio38,42. Questi dispositivi sono elencati nella Tabella 1 di seguito.
Fasi di fabbricazione del reattore (1) Substrato in lega di alluminio 6061 (2) Fabbricazione del canale inferiore da un foglio di rame (3) Inserimento di termocoppie tra gli strati (4) Canale superiore (5) Ingresso e uscita (6) Reattore monolitico.
La filosofia di progettazione del canale del fluido prevede l'utilizzo di un percorso tortuoso per aumentare la distanza percorsa dal fluido all'interno del chip, mantenendo al contempo dimensioni gestibili. Questo aumento di distanza è auspicabile per aumentare il tempo di contatto catalizzatore-reagente e garantire rese di prodotto eccellenti. I chip utilizzano curve a 90° alle estremità di un percorso rettilineo per indurre una miscelazione turbolenta all'interno del dispositivo44 e aumentare il tempo di contatto del liquido con la superficie (catalizzatore). Per migliorare ulteriormente la miscelazione ottenibile, il design del reattore include due ingressi per il reagente combinati in un collegamento a Y prima di entrare nella sezione della serpentina di miscelazione. Il terzo ingresso, che attraversa il flusso a metà della sua residenza, è incluso nel piano per future reazioni di sintesi multistadio.
Tutti i canali hanno un profilo quadrato (senza angoli di rastremazione), risultato della fresatura CNC periodica utilizzata per creare la geometria del canale. Le dimensioni del canale sono scelte per fornire un'elevata resa volumetrica (per un microreattore), ma sufficientemente piccole da facilitare l'interazione con la superficie (catalizzatori) per la maggior parte dei liquidi in esso contenuti. Le dimensioni appropriate si basano sull'esperienza pregressa degli autori con dispositivi di reazione metallo-liquido. Le dimensioni interne del canale finale erano 750 µm x 750 µm e il volume totale del reattore era di 1 ml. Un connettore integrato (filettatura 1/4″-28 UNF) è incluso nel progetto per consentire un facile interfacciamento del dispositivo con apparecchiature commerciali per la chimica a flusso. Le dimensioni del canale sono limitate dallo spessore del materiale del foglio, dalle sue proprietà meccaniche e dai parametri di legame utilizzati con gli ultrasuoni. A una certa larghezza per un dato materiale, il materiale "si incurverà" nel canale creato. Attualmente non esiste un modello specifico per questo calcolo, quindi la larghezza massima del canale per un dato materiale e design viene determinata sperimentalmente, nel qual caso una larghezza di 750 µm non causerà flessioni.
La forma (quadrata) del canale viene determinata utilizzando una fresa quadrata. La forma e le dimensioni dei canali possono essere modificate su macchine CNC utilizzando diversi utensili da taglio per ottenere portate e caratteristiche diverse. Un esempio di creazione di un canale curvo con un utensile da 125 µm è disponibile in Monaghan45. Quando lo strato di lamina viene applicato in piano, l'applicazione del materiale ai canali avrà una superficie piana (quadrata). In questo lavoro, è stato utilizzato un contorno quadrato per preservare la simmetria del canale.
Durante una pausa programmata della produzione, i sensori di temperatura a termocoppia (tipo K) sono integrati direttamente nel dispositivo tra i gruppi di canali superiore e inferiore (Fig. 1 – fase 3). Queste termocoppie possono controllare variazioni di temperatura da -200 a 1350 °C.
Il processo di deposizione del metallo viene eseguito dal corno UAM utilizzando una lamina metallica larga 25,4 mm e spessa 150 micron. Questi strati di lamina sono collegati in una serie di strisce adiacenti per coprire l'intera area di costruzione; la dimensione del materiale depositato è maggiore del prodotto finale, poiché il processo di sottrazione crea la forma finale pulita. La lavorazione CNC viene utilizzata per lavorare i contorni esterni e interni dell'attrezzatura, ottenendo una finitura superficiale dell'attrezzatura e dei canali corrispondente all'utensile selezionato e ai parametri di processo CNC (in questo esempio, circa 1,6 µm Ra). Cicli continui di spruzzatura e lavorazione del materiale a ultrasuoni vengono utilizzati durante l'intero processo di produzione del dispositivo per garantire il mantenimento della precisione dimensionale e il raggiungimento dei livelli di precisione di fresatura fine CNC del pezzo finito. La larghezza del canale utilizzato per questo dispositivo è sufficientemente ridotta da garantire che il materiale della lamina non si "abbassi" nel canale del fluido, quindi il canale presenta una sezione trasversale quadrata. Eventuali fessure nel materiale della lamina e i parametri del processo UAM sono stati determinati sperimentalmente dal partner di produzione (Fabrisonic LLC, USA).
Gli studi hanno dimostrato che all'interfaccia 46, 47 del composto UAM si verifica una scarsa diffusione degli elementi senza un ulteriore trattamento termico, quindi per i dispositivi in ​​questo lavoro lo strato Cu-110 rimane diverso dallo strato Al 6061 e cambia radicalmente.
Installare un regolatore di contropressione (BPR) precalibrato a 250 psi (1724 kPa) a valle del reattore e pompare acqua attraverso il reattore a una portata compresa tra 0,1 e 1 ml min-1. La pressione del reattore è stata monitorata utilizzando il trasduttore di pressione FlowSyn integrato nel sistema per garantire che il sistema potesse mantenere una pressione costante. I potenziali gradienti di temperatura nel reattore a flusso sono stati testati rilevando eventuali differenze tra le termocoppie integrate nel reattore e quelle integrate nella piastra riscaldante del chip FlowSyn. Ciò si ottiene modificando la temperatura programmata della piastra riscaldante tra 100 e 150 °C con incrementi di 25 °C e monitorando eventuali differenze tra le temperature programmate e quelle registrate. Ciò è stato ottenuto utilizzando il data logger tc-08 (PicoTech, Cambridge, Regno Unito) e il software PicoLog in dotazione.
Le condizioni per la reazione di cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano sono ottimizzate (Schema 1 - Cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano, Schema 1 - Cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano). Questa ottimizzazione è stata eseguita utilizzando un approccio di progettazione sperimentale (DOE) fattoriale completo, utilizzando temperatura e tempo di residenza come variabili, fissando il rapporto alchino:azide a 1:2.
Sono state preparate soluzioni separate di sodio azide (0,25 M, DMF:H₂O 4:1), iodoetano (0,25 M, DMF) e fenilacetilene (0,125 M, DMF). Un'aliquota di 1,5 ml di ciascuna soluzione è stata miscelata e pompata attraverso il reattore alla portata e alla temperatura desiderate. La risposta del modello è stata espressa come rapporto tra l'area del picco del prodotto triazolico e quella del prodotto di partenza, il fenilacetilene, ed è stata determinata mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC). Per garantire la coerenza delle analisi, tutte le reazioni sono state eseguite immediatamente dopo l'uscita della miscela di reazione dal reattore. Gli intervalli dei parametri selezionati per l'ottimizzazione sono riportati nella Tabella 2.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando un sistema HPLC Chromaster (VWR, PA, USA) composto da una pompa quaternaria, un forno per colonna, un rivelatore UV a lunghezza d'onda variabile e un autocampionatore. La colonna era una Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, granulometria 5 µm, mantenuta a 40 °C. Il solvente era metanolo isocratico:acqua 50:50 a una portata di 1,5 ml·min-1. Il volume di iniezione era di 5 µl e la lunghezza d'onda del rivelatore era di 254 nm. L'area di picco % per il campione DOE è stata calcolata a partire dalle aree di picco dei soli prodotti alchinici e triazolici residui. L'introduzione del materiale di partenza consente l'identificazione dei picchi corrispondenti.
Combinando i risultati dell'analisi del reattore con il software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Svezia), è stato possibile effettuare un'analisi approfondita dell'andamento dei risultati e determinare le condizioni di reazione ottimali per questa cicloaddizione. L'esecuzione dell'ottimizzatore integrato e la selezione di tutti i termini importanti del modello creano un insieme di condizioni di reazione progettate per massimizzare l'area di picco del prodotto, riducendo al contempo l'area di picco della materia prima acetilene.
L'ossidazione della superficie del rame nella camera di reazione catalitica è stata ottenuta utilizzando una soluzione di perossido di idrogeno (36%) che scorreva attraverso la camera di reazione (portata = 0,4 ml min-1, tempo di residenza = 2,5 min) prima della sintesi di ciascun composto triazolico. libreria.
Una volta determinato il set ottimale di condizioni, queste sono state applicate a una gamma di derivati ​​dell'acetilene e dell'aloalcano per consentire la compilazione di una piccola libreria di sintesi, stabilendo così la possibilità di applicare queste condizioni a una gamma più ampia di potenziali reagenti (Fig. 1). 2).
Preparare soluzioni separate di sodio azide (0,25 M, DMF:H₂O 4:1), alogenoalcani (0,25 M, DMF) e alchini (0,125 M, DMF). Aliquote di 3 ml di ciascuna soluzione sono state miscelate e pompate attraverso il reattore a una velocità di 75 µl/min e a una temperatura di 150 °C. L'intero volume è stato raccolto in una fiala e diluito con 10 ml di acetato di etile. La soluzione campione è stata lavata con 3 x 10 ml di acqua. Le fasi acquose sono state riunite ed estratte con 10 ml di acetato di etile, quindi le fasi organiche sono state riunite, lavate con 3 x 10 ml di salamoia, essiccate su MgSO₂ e filtrate, quindi il solvente è stato rimosso sotto vuoto. I campioni sono stati purificati mediante cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando acetato di etile prima dell'analisi mediante una combinazione di HPLC, 1H NMR, 13C NMR e spettrometria di massa ad alta risoluzione (HR-MS).
Tutti gli spettri sono stati ottenuti utilizzando uno spettrometro di massa Thermofischer Precision Orbitrap con ESI come sorgente di ionizzazione. Tutti i campioni sono stati preparati utilizzando acetonitrile come solvente.
L'analisi TLC è stata effettuata su piastre di silice con substrato di alluminio. Le piastre sono state visualizzate con luce UV (254 nm) o colorazione con vanillina e riscaldamento.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Regno Unito) dotato di autocampionatore, pompa binaria con forno a colonna e rivelatore a singola lunghezza d'onda. È stata utilizzata una colonna ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scozia).
Le iniezioni (5 µl) sono state effettuate direttamente dalla miscela di reazione grezza diluita (diluizione 1:10) e analizzate con acqua:metanolo (50:50 o 70:30), ad eccezione di alcuni campioni che utilizzavano un sistema solvente 70:30 (indicato con il numero di stella) a una portata di 1,5 ml/min. La colonna è stata mantenuta a 40 °C. La lunghezza d'onda del rivelatore è di 254 nm.
L'area percentuale del picco del campione è stata calcolata solo dall'area del picco dell'alchino residuo, ovvero del prodotto triazolo, e l'introduzione del materiale di partenza ha permesso di identificare i picchi corrispondenti.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando il sistema Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Tutti gli standard di calibrazione sono stati preparati utilizzando una soluzione standard di Cu a 1000 ppm in acido nitrico al 2% (SPEX Certi Prep). Tutti gli standard sono stati preparati in una soluzione al 5% di DMF e al 2% di HNO3 e tutti i campioni sono stati diluiti 20 volte con una soluzione campione di DMF-HNO3.
La tecnologia UAM utilizza la saldatura a ultrasuoni per metalli come metodo per unire la lamina metallica utilizzata per creare l'assemblaggio finale. La saldatura a ultrasuoni per metalli utilizza uno strumento metallico vibrante (chiamato corno o corno ultrasonico) per applicare pressione alla lamina/strato precedentemente consolidato da incollare/precedentemente consolidato tramite vibrazione del materiale. Per il funzionamento continuo, il sonotrodo ha una forma cilindrica e rotola sulla superficie del materiale, incollando l'intera area. Quando vengono applicate pressione e vibrazione, gli ossidi sulla superficie del materiale possono rompersi. Pressione e vibrazione costanti possono portare alla distruzione della rugosità del materiale 36 . Il contatto ravvicinato con calore e pressione localizzati porta quindi a un legame di fase solida alle interfacce del materiale; può anche promuovere la coesione modificando l'energia superficiale 48 . La natura del meccanismo di legame supera molti dei problemi associati alla temperatura di fusione variabile e agli effetti delle alte temperature menzionati in altre tecnologie di produzione additiva. Ciò consente il collegamento diretto (ovvero senza modifiche superficiali, riempitivi o adesivi) di diversi strati di materiali diversi in un'unica struttura consolidata.
Il secondo fattore favorevole per la CAM è l'elevato grado di flusso plastico osservato nei materiali metallici anche a basse temperature, ovvero ben al di sotto del punto di fusione dei materiali metallici. La combinazione di vibrazioni ultrasoniche e pressione provoca un elevato livello di migrazione locale dei bordi dei grani e di ricristallizzazione, senza il significativo aumento di temperatura tradizionalmente associato ai materiali massivi. Durante la creazione dell'assemblaggio finale, questo fenomeno può essere utilizzato per incorporare componenti attivi e passivi tra strati di lamina metallica, strato per strato. Elementi come la fibra ottica 49, il rinforzo 46, l'elettronica 50 e le termocoppie (questo lavoro) sono stati integrati con successo nelle strutture UAM per creare assemblaggi compositi attivi e passivi.
In questo lavoro sono state utilizzate sia diverse capacità di legame dei materiali sia capacità di intercalazione UAM per creare un microreattore ideale per il controllo catalitico della temperatura.
Rispetto al palladio (Pd) e ad altri catalizzatori metallici comunemente usati, la catalisi con Cu presenta diversi vantaggi: (i) Economicamente, il Cu è più economico di molti altri metalli utilizzati in catalisi e rappresenta quindi un'opzione interessante per l'industria chimica (ii) la gamma di reazioni di cross-coupling catalizzate da Cu si sta ampliando e sembra essere in qualche modo complementare alle metodologie basate su Pd51, 52, 53 (iii) Le reazioni catalizzate da Cu funzionano bene in assenza di altri leganti. Questi leganti sono spesso strutturalmente semplici ed economici, se desiderato, mentre quelli utilizzati nella chimica del Pd sono spesso complessi, costosi e sensibili all'aria (iv) Cu, particolarmente noto per la sua capacità di legare alchini in sintesi, come l'accoppiamento catalizzato bimetallico di Sonogashira e la cicloaddizione con azidi (click chemistry) (v) Cu può anche promuovere l'arilazione di alcuni nucleofili nelle reazioni di tipo Ullmann.
Recentemente, sono stati dimostrati esempi di eterogeneizzazione di tutte queste reazioni in presenza di Cu(O). Ciò è dovuto in gran parte all'industria farmaceutica e alla crescente attenzione al recupero e al riutilizzo dei catalizzatori metallici55,56.
La reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare tra acetilene e azide a 1,2,3-triazolo, proposta per la prima volta da Huisgen negli anni '6057, è considerata una reazione dimostrativa sinergica. I frammenti di 1,2,3-triazolo risultanti sono di particolare interesse come farmacofori nella scoperta di farmaci, grazie alle loro applicazioni biologiche e al loro utilizzo in vari agenti terapeutici58.
Questa reazione ricevette nuova attenzione quando Sharpless e altri introdussero il concetto di "click chemistry"59. Il termine "click chemistry" viene utilizzato per descrivere un insieme robusto e selettivo di reazioni per la sintesi rapida di nuovi composti e librerie combinatorie utilizzando legami eteroatomici (CXC)60. L'interesse sintetico di queste reazioni è dovuto alle elevate rese ad esse associate. Le condizioni sono semplici, la resistenza all'ossigeno e all'acqua e la separazione dei prodotti è semplice61.
La classica cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen non rientra nella categoria della "click chemistry". Tuttavia, Medal e Sharpless hanno dimostrato che questo evento di accoppiamento azide-alchino subisce 107–108 in presenza di Cu(I), a fronte di una significativa accelerazione della velocità della cicloaddizione 1,3-dipolare non catalitica 62,63. Questo meccanismo di reazione avanzato non richiede gruppi protettivi o condizioni di reazione gravose e fornisce una conversione e una selettività pressoché complete in 1,2,3-triazoli 1,4-disostituiti (anti-1,2,3-triazoli) nel tempo (Fig. 3).
Risultati isometrici di cicloaddizioni di Huisgen convenzionali e catalizzate da rame. Le cicloaddizioni di Huisgen catalizzate da Cu(I) producono solo 1,2,3-triazoli 1,4-disostituiti, mentre le cicloaddizioni di Huisgen indotte termicamente producono tipicamente 1,4- e 1,5-triazoli, una miscela 1:1 di stereoisomeri azolici.
La maggior parte dei protocolli prevede la riduzione di fonti stabili di Cu(II), come la riduzione di CuSO4 o del composto Cu(II)/Cu(O) in combinazione con sali di sodio. Rispetto ad altre reazioni catalizzate da metalli, l'uso di Cu(I) presenta i principali vantaggi di essere poco costoso e facile da gestire.
Studi cinetici e isotopici condotti da Worrell et al. 65 hanno dimostrato che, nel caso degli alchini terminali, due equivalenti di rame sono coinvolti nell'attivazione della reattività di ciascuna molecola rispetto all'azide. Il meccanismo proposto avviene attraverso un anello metallico di rame a sei elementi formato dalla coordinazione dell'azide con un acetiluro di rame legato σ, con rame legato π come legante donatore stabile. I derivati ​​triazolilici del rame si formano a seguito della contrazione dell'anello seguita dalla decomposizione protonica per formare prodotti triazolici e chiudere il ciclo catalitico.
Sebbene i vantaggi dei dispositivi di chimica a flusso siano ben documentati, si è manifestata la necessità di integrare strumenti analitici in questi sistemi per il monitoraggio in tempo reale del processo in situ66,67. L'UAM si è dimostrato un metodo idoneo per la progettazione e la produzione di reattori a flusso 3D molto complessi, realizzati con materiali cataliticamente attivi e termicamente conduttivi, con elementi di rilevamento direttamente incorporati (Fig. 4).
Reattore a flusso in alluminio-rame prodotto mediante fabbricazione additiva a ultrasuoni (UAM) con una complessa struttura interna a canali, termocoppie integrate e una camera di reazione catalitica. Per visualizzare i percorsi interni del fluido, viene mostrato anche un prototipo trasparente realizzato mediante stereolitografia.
Per garantire che i reattori siano progettati per future reazioni organiche, i solventi devono essere riscaldati in sicurezza al di sopra del loro punto di ebollizione; vengono quindi testati a pressione e temperatura. I test di pressione hanno dimostrato che il sistema mantiene una pressione stabile e costante anche a pressioni elevate (1,7 MPa). I test idrostatici sono stati effettuati a temperatura ambiente utilizzando H₂O come liquido.
Collegando la termocoppia integrata (Figura 1) al data logger di temperatura, la temperatura della termocoppia era di 6 °C (± 1 °C) inferiore alla temperatura programmata nel sistema FlowSyn. In genere, un aumento di temperatura di 10 °C raddoppia la velocità di reazione, quindi una differenza di temperatura di pochi gradi può modificarla significativamente. Questa differenza è dovuta alla perdita di temperatura lungo l'RPV dovuta all'elevata diffusività termica dei materiali utilizzati nel processo di produzione. Questa deriva termica è costante e può quindi essere tenuta in considerazione durante la configurazione dell'apparecchiatura per garantire il raggiungimento e la misurazione di temperature precise durante la reazione. Pertanto, questo strumento di monitoraggio online facilita un controllo rigoroso della temperatura di reazione e contribuisce a un'ottimizzazione più precisa del processo e allo sviluppo di condizioni ottimali. Questi sensori possono essere utilizzati anche per rilevare reazioni esotermiche e prevenire reazioni incontrollabili in sistemi su larga scala.
Il reattore presentato in questo documento è il primo esempio di applicazione della tecnologia UAM alla fabbricazione di reattori chimici e affronta diverse importanti limitazioni attualmente associate alla stampa AM/3D di questi dispositivi, come: (i) superamento dei noti problemi associati alla lavorazione di leghe di rame o alluminio (ii) migliore risoluzione del canale interno rispetto ai metodi di fusione a letto di polvere (PBF) come la fusione laser selettiva (SLM)25,69 Scarso flusso del materiale e consistenza superficiale ruvida26 (iii) temperatura di lavorazione inferiore, che facilita il collegamento diretto dei sensori, cosa non possibile nella tecnologia a letto di polvere, (v) superamento delle scarse proprietà meccaniche e della sensibilità dei componenti a base di polimeri a vari solventi organici comuni17,19.
La funzionalità del reattore è stata dimostrata da una serie di reazioni di cicloaddizione di alchinazide catalizzate da rame in condizioni di flusso continuo (Fig. 2). Il reattore in rame stampato a ultrasuoni mostrato in Fig. 4 è stato integrato con un sistema di flusso commerciale e utilizzato per sintetizzare una libreria di azidi di vari 1,2,3-triazoli 1,4-disostituiti utilizzando una reazione a temperatura controllata di acetilene e alogenuri del gruppo alchilico in presenza di cloruro di sodio (Fig. 3). L'uso dell'approccio a flusso continuo riduce i problemi di sicurezza che possono sorgere nei processi batch, poiché questa reazione produce intermedi azidici altamente reattivi e pericolosi [317], [318]. Inizialmente, la reazione è stata ottimizzata per la cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano (Schema 1 - Cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano) (vedi Fig. 5).
(In alto a sinistra) Schema della configurazione utilizzata per incorporare un reattore 3DP in un sistema di flusso (in alto a destra) ottenuto dallo schema ottimizzato (in basso) dello schema di cicloaddizione Huisgen 57 tra fenilacetilene e iodoetano per l'ottimizzazione e che mostra i parametri di velocità di conversione ottimizzati della reazione.
Controllando il tempo di residenza dei reagenti nella sezione catalitica del reattore e monitorando attentamente la temperatura di reazione con un sensore a termocoppia integrato direttamente, le condizioni di reazione possono essere ottimizzate in modo rapido e preciso con un minimo dispendio di tempo e materiali. Si è rapidamente scoperto che la conversione più elevata è stata ottenuta utilizzando un tempo di residenza di 15 minuti e una temperatura di reazione di 150 °C. Dal grafico dei coefficienti del software MODDE si può osservare che sia il tempo di residenza che la temperatura di reazione sono considerati condizioni importanti del modello. L'esecuzione dell'ottimizzatore integrato utilizzando queste condizioni selezionate crea un insieme di condizioni di reazione progettate per massimizzare le aree dei picchi del prodotto finale, riducendo al contempo le aree dei picchi del materiale di partenza. Questa ottimizzazione ha prodotto una conversione del 53% del prodotto triazolico, che corrispondeva esattamente alla previsione del modello del 54%.