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La produzione additiva sta cambiando il modo in cui ricercatori e industriali progettano e producono dispositivi chimici per soddisfare le loro esigenze specifiche.In questo documento, riportiamo il primo esempio di un reattore a flusso formato dalla laminazione di fabbricazione additiva ad ultrasuoni (UAM) di una lamiera solida con parti catalitiche integrate direttamente ed elementi di rilevamento.La tecnologia UAM non solo supera molti dei limiti attualmente associati alla produzione additiva di reattori chimici, ma espande anche notevolmente le capacità di tali dispositivi.Un certo numero di composti 1,2,3-triazolici 1,4-disostituiti biologicamente importanti sono stati sintetizzati e ottimizzati con successo da una reazione di cicloaddizione di Huisgen 1,3-dipolare mediata da Cu utilizzando la struttura chimica UAM.Utilizzando le proprietà uniche di UAM e l'elaborazione a flusso continuo, il dispositivo è in grado di catalizzare reazioni in corso e fornire feedback in tempo reale per monitorare e ottimizzare le reazioni.
Grazie ai suoi significativi vantaggi rispetto alla sua controparte sfusa, la chimica del flusso è un campo importante e in crescita sia in ambito accademico che industriale grazie alla sua capacità di aumentare la selettività e l'efficienza della sintesi chimica.Ciò si estende dalla formazione di semplici molecole organiche1 a composti farmaceutici2,3 e prodotti naturali4,5,6.Oltre il 50% delle reazioni nell'industria della chimica fine e farmaceutica può trarre vantaggio dal flusso continuo7.
Negli ultimi anni, c'è stata una crescente tendenza dei gruppi che cercano di sostituire la vetreria tradizionale o le attrezzature per la chimica a flusso con “reattori” chimici adattabili8.La progettazione iterativa, la produzione rapida e le funzionalità tridimensionali (3D) di questi metodi sono utili per coloro che desiderano personalizzare i propri dispositivi per un particolare insieme di reazioni, dispositivi o condizioni.Ad oggi, questo lavoro si è concentrato quasi esclusivamente sull'uso di tecniche di stampa 3D basate su polimeri come la stereolitografia (SL)9,10,11, la modellazione a deposizione fusa (FDM)8,12,13,14 e la stampa a getto d'inchiostro7,15., 16. La mancanza di affidabilità e capacità di tali dispositivi di eseguire un'ampia gamma di reazioni/analisi chimiche17, 18, 19, 20 è un importante fattore limitante per la più ampia applicazione della MA in questo campo17, 18, 19, 20.
A causa del crescente utilizzo della chimica di flusso e delle proprietà favorevoli associate all'AM, è necessario esplorare tecniche migliori che consentano agli utenti di fabbricare recipienti di reazione di flusso con migliori capacità chimiche e analitiche.Questi metodi dovrebbero consentire agli utenti di scegliere tra una gamma di materiali ad alta resistenza o funzionali in grado di operare in un'ampia gamma di condizioni di reazione, nonché facilitare varie forme di uscita analitica dal dispositivo per consentire il monitoraggio e il controllo della reazione.
Un processo di produzione additiva che può essere utilizzato per sviluppare reattori chimici personalizzati è la produzione additiva ad ultrasuoni (UAM).Questo metodo di laminazione di lastre a stato solido applica vibrazioni ultrasoniche a sottili lamine metalliche per unirle insieme strato per strato con un riscaldamento volumetrico minimo e un elevato grado di flusso di plastica 21, 22, 23. A differenza della maggior parte delle altre tecnologie AM, l'UAM può essere integrato direttamente con la produzione sottrattiva, nota come processo di produzione ibrido, in cui la fresatura periodica in situ a controllo numerico (CNC) o l'elaborazione laser determina la forma netta dello strato di materiale accoppiato 24, 25. Ciò significa che l'utente non è limitato ai problemi associata alla rimozione di materiale da costruzione originale residuo da piccoli canali di liquido, come spesso accade nei sistemi a polvere e liquidi AM26,27,28.Questa libertà di progettazione si estende anche alla scelta dei materiali disponibili: UAM può unire combinazioni di materiali termicamente simili e dissimili in un'unica fase del processo.La scelta di combinazioni di materiali al di là del processo di fusione consente di soddisfare meglio i requisiti meccanici e chimici di applicazioni specifiche.Oltre all'incollaggio solido, un altro fenomeno che si verifica con l'incollaggio a ultrasuoni è l'elevata fluidità dei materiali plastici a temperature relativamente basse29,30,31,32,33.Questa caratteristica unica di UAM consente di posizionare elementi meccanici/termici tra strati di metallo senza danni.I sensori UAM integrati possono facilitare la consegna di informazioni in tempo reale dal dispositivo all'utente attraverso l'analisi integrata.
Il lavoro precedente degli autori32 ha dimostrato la capacità del processo UAM di creare strutture microfluidiche metalliche 3D con capacità di rilevamento incorporate.Questo dispositivo è solo a scopo di monitoraggio.Questo articolo presenta il primo esempio di reattore chimico microfluidico prodotto da UAM, un dispositivo attivo che non solo controlla ma induce anche la sintesi chimica con materiali catalitici strutturalmente integrati.Il dispositivo combina diversi vantaggi associati alla tecnologia UAM nella produzione di dispositivi chimici 3D, come: la capacità di convertire un progetto 3D completo direttamente da un modello di progettazione assistita da computer (CAD) in un prodotto;fabbricazione multi-materiale per una combinazione di alta conducibilità termica e materiali catalitici, nonché sensori termici incorporati direttamente tra i flussi di reagenti per un controllo e una gestione precisi della temperatura di reazione.Per dimostrare la funzionalità del reattore, una libreria di composti 1,4-disostituiti 1,2,3-triazolo farmaceuticamente importanti è stata sintetizzata mediante cicloaddizione di Huisgen 1,3-dipolare catalizzata dal rame.Questo lavoro evidenzia come l'uso della scienza dei materiali e della progettazione assistita da computer possa aprire nuove possibilità e opportunità per la chimica attraverso la ricerca interdisciplinare.
Tutti i solventi e i reagenti sono stati acquistati da Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific e utilizzati senza previa purificazione.Gli spettri 1H e 13C NMR registrati a 400 e 100 MHz, rispettivamente, sono stati ottenuti su uno spettrometro JEOL ECS-400 400 MHz o uno spettrometro Bruker Avance II 400 MHz con CDCl3 o (CD3)2SO come solvente.Tutte le reazioni sono state eseguite utilizzando la piattaforma di chimica a flusso Uniqsis FlowSyn.
UAM è stato utilizzato per fabbricare tutti i dispositivi in ​​questo studio.La tecnologia è stata inventata nel 1999 e i suoi dettagli tecnici, i parametri operativi e gli sviluppi dalla sua invenzione possono essere studiati utilizzando i seguenti materiali pubblicati34,35,36,37.Il dispositivo (Fig. 1) è stato implementato utilizzando un sistema UAM SonicLayer 4000® per impieghi gravosi da 9 kW (Fabrisonic, Ohio, USA).I materiali scelti per il dispositivo di flusso sono stati Cu-110 e Al 6061. Il Cu-110 ha un alto contenuto di rame (minimo 99,9% di rame), che lo rende un buon candidato per le reazioni catalizzate dal rame ed è quindi utilizzato come "strato attivo all'interno del microreattore".Al 6061 O viene utilizzato come materiale "sfuso"., così come lo strato di intercalazione utilizzato per l'analisi;intercalazione di componenti ausiliari in lega e stato ricotto in combinazione con strato Cu-110.trovato chimicamente stabile con i reagenti utilizzati in questo lavoro.Anche Al 6061 O in combinazione con Cu-110 è considerata una combinazione di materiali compatibile per UAM ed è quindi un materiale adatto per questo studio38,42.Questi dispositivi sono elencati nella Tabella 1 di seguito.
Fasi di fabbricazione del reattore (1) Substrato in lega di alluminio 6061 (2) Fabbricazione del canale inferiore da lamina di rame (3) Inserimento di termocoppie tra gli strati (4) Canale superiore (5) Ingresso e uscita (6) Reattore monolitico.
La filosofia di progettazione del canale del fluido consiste nell'utilizzare un percorso tortuoso per aumentare la distanza percorsa dal fluido all'interno del chip pur mantenendo una dimensione gestibile del chip.Questo aumento della distanza è desiderabile per aumentare il tempo di contatto catalizzatore-reagente e fornire rese di prodotto eccellenti.I chip utilizzano curve a 90° alle estremità di un percorso rettilineo per indurre una miscelazione turbolenta all'interno del dispositivo44 e aumentare il tempo di contatto del liquido con la superficie (catalizzatore).Per migliorare ulteriormente la miscelazione ottenibile, il design del reattore include due ingressi dei reagenti combinati in una connessione a Y prima di entrare nella sezione della serpentina di miscelazione.Il terzo ingresso, che attraversa il flusso a metà della sua residenza, è incluso nel piano per le future reazioni di sintesi a più stadi.
Tutti i canali hanno un profilo quadrato (senza angoli di conicità), che è il risultato della periodica fresatura CNC utilizzata per creare la geometria del canale.Le dimensioni del canale sono scelte per fornire una resa volumetrica elevata (per un microreattore), ma sufficientemente piccola da facilitare l'interazione con la superficie (catalizzatori) per la maggior parte dei liquidi in esso contenuti.La dimensione appropriata si basa sull'esperienza passata degli autori con i dispositivi di reazione metallo-liquido.Le dimensioni interne del canale finale erano 750 µm x 750 µm e il volume totale del reattore era 1 ml.Un connettore integrato (filettatura 1/4″-28 UNF) è incluso nel design per consentire un facile interfacciamento del dispositivo con le apparecchiature commerciali per chimica a flusso.La dimensione del canale è limitata dallo spessore del materiale del foglio, dalle sue proprietà meccaniche e dai parametri di incollaggio utilizzati con gli ultrasuoni.Ad una certa larghezza per un dato materiale, il materiale si "abbasserà" nel canale creato.Attualmente non esiste un modello specifico per questo calcolo, quindi la larghezza massima del canale per un dato materiale e design è determinata sperimentalmente, nel qual caso una larghezza di 750 µm non causerà abbassamento.
La forma (quadrata) del canale viene determinata utilizzando una taglierina quadrata.La forma e le dimensioni dei canali possono essere modificate su macchine CNC utilizzando diversi utensili da taglio per ottenere portate e caratteristiche diverse.Un esempio di creazione di un canale curvo con uno strumento da 125 µm può essere trovato in Monaghan45.Quando lo strato di lamina viene applicato piatto, l'applicazione del materiale di lamina ai canali avrà una superficie piana (quadrata).In questo lavoro è stato utilizzato un contorno quadrato per preservare la simmetria del canale.
Durante una pausa programmata della produzione, i sensori di temperatura a termocoppia (tipo K) sono integrati direttamente nel dispositivo tra i gruppi di canali superiore e inferiore (Fig. 1 – fase 3).Queste termocoppie possono controllare variazioni di temperatura da -200 a 1350 °C.
Il processo di deposizione del metallo viene eseguito dal corno UAM utilizzando un foglio di metallo largo 25,4 mm e spesso 150 micron.Questi strati di lamina sono collegati in una serie di strisce adiacenti per coprire l'intera area di costruzione;la dimensione del materiale depositato è maggiore del prodotto finale poiché il processo di sottrazione crea la forma finale pulita.La lavorazione CNC viene utilizzata per lavorare i contorni esterni ed interni dell'attrezzatura, ottenendo una finitura superficiale dell'attrezzatura e dei canali corrispondente all'utensile selezionato e ai parametri di processo CNC (in questo esempio, circa 1,6 µm Ra).Durante tutto il processo di produzione del dispositivo vengono utilizzati cicli continui e continui di spruzzatura e lavorazione del materiale a ultrasuoni per garantire il mantenimento dell'accuratezza dimensionale e la parte finita soddisfa i livelli di precisione della fresatura fine CNC.La larghezza del canale utilizzato per questo dispositivo è sufficientemente piccola da garantire che il materiale del foglio non si "incurvi" nel canale del fluido, quindi il canale ha una sezione trasversale quadrata.Eventuali lacune nel materiale del foglio e i parametri del processo UAM sono stati determinati sperimentalmente dal partner di produzione (Fabrisonic LLC, USA).
Gli studi hanno dimostrato che all'interfaccia 46, 47 del composto UAM c'è poca diffusione di elementi senza ulteriore trattamento termico, quindi per i dispositivi in ​​questo lavoro lo strato Cu-110 rimane diverso dallo strato Al 6061 e cambia radicalmente.
Installare un regolatore di contropressione precalibrato (BPR) a 250 psi (1724 kPa) a valle del reattore e pompare acqua attraverso il reattore a una velocità compresa tra 0,1 e 1 ml min-1.La pressione del reattore è stata monitorata utilizzando il trasduttore di pressione FlowSyn integrato nel sistema per garantire che il sistema potesse mantenere una pressione costante costante.I potenziali gradienti di temperatura nel reattore di flusso sono stati testati cercando eventuali differenze tra le termocoppie integrate nel reattore e le termocoppie integrate nella piastra riscaldante del chip FlowSyn.Ciò si ottiene modificando la temperatura della piastra riscaldante programmata tra 100 e 150 °C con incrementi di 25 °C e monitorando eventuali differenze tra la temperatura programmata e quella registrata.Ciò è stato ottenuto utilizzando il data logger tc-08 (PicoTech, Cambridge, Regno Unito) e il relativo software PicoLog.
Le condizioni per la reazione di cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano sono ottimizzate (Schema 1-cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano, Schema 1-cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano).Questa ottimizzazione è stata eseguita utilizzando un approccio DOE (Full Factorial Design of Experiments), utilizzando la temperatura e il tempo di permanenza come variabili mentre si fissa il rapporto alchino:azide a 1:2.
Sono state preparate soluzioni separate di sodio azide (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetano (0,25 M, DMF) e fenilacetilene (0,125 M, DMF).Un'aliquota di 1,5 mi di ciascuna soluzione è stata miscelata e pompata attraverso il reattore alla portata e alla temperatura desiderate.La risposta del modello è stata presa come rapporto tra l'area di picco del prodotto triazolico e il materiale di partenza del fenilacetilene ed è stata determinata mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC).Per coerenza di analisi, tutte le reazioni sono state prese immediatamente dopo che la miscela di reazione ha lasciato il reattore.Gli intervalli di parametri selezionati per l'ottimizzazione sono mostrati nella Tabella 2.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando un sistema HPLC Chromaster (VWR, PA, USA) costituito da una pompa quaternaria, un forno a colonna, un rivelatore UV a lunghezza d'onda variabile e un campionatore automatico.La colonna era una Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, granulometria 5 µm, mantenuta a 40°C.Il solvente era metanolo isocratico:acqua 50:50 ad una portata di 1,5 ml·min-1.Il volume di iniezione era di 5 μl e la lunghezza d'onda del rivelatore era di 254 nm.L'area di picco % per il campione DOE è stata calcolata dalle aree di picco dei soli prodotti residui di alchino e triazolo.L'introduzione del materiale di partenza permette di identificare i corrispondenti picchi.
La combinazione dei risultati dell'analisi del reattore con il software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Svezia) ha consentito un'analisi approfondita dell'andamento dei risultati e la determinazione delle condizioni di reazione ottimali per questa cicloaddizione.L'esecuzione dell'ottimizzatore integrato e la selezione di tutti i termini del modello importanti crea una serie di condizioni di reazione progettate per massimizzare l'area di picco del prodotto riducendo al contempo l'area di picco per la materia prima dell'acetilene.
L'ossidazione della superficie di rame nella camera di reazione catalitica è stata ottenuta utilizzando una soluzione di perossido di idrogeno (36%) che scorre attraverso la camera di reazione (portata = 0,4 ml min-1, tempo di permanenza = 2,5 min) prima della sintesi di ciascun composto triazolico.biblioteca.
Una volta determinato l'insieme ottimale di condizioni, queste sono state applicate a una gamma di derivati ​​dell'acetilene e dell'aloalcano per consentire la compilazione di una piccola libreria di sintesi, stabilendo così la possibilità di applicare queste condizioni a una gamma più ampia di potenziali reagenti (Fig. 1).2).
Preparare soluzioni separate di sodio azide (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanes (0,25 M, DMF) e alchini (0,125 M, DMF).Aliquote di 3 ml di ciascuna soluzione sono state miscelate e pompate attraverso il reattore ad una velocità di 75 µl/min e ad una temperatura di 150°C.L'intero volume è stato raccolto in una fiala e diluito con 10 ml di acetato di etile.La soluzione campione è stata lavata con 3 x 10 ml di acqua.Gli strati acquosi sono stati combinati ed estratti con 10 ml di acetato di etile, quindi gli strati organici sono stati combinati, lavati con 3 x 10 ml di salamoia, essiccati su MgSO ₄ e filtrati, quindi il solvente è stato rimosso sotto vuoto.I campioni sono stati purificati mediante cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando acetato di etile prima dell'analisi mediante una combinazione di HPLC, 1H NMR, 13C NMR e spettrometria di massa ad alta risoluzione (HR-MS).
Tutti gli spettri sono stati ottenuti utilizzando uno spettrometro di massa Thermofischer Precision Orbitrap con ESI come sorgente di ionizzazione.Tutti i campioni sono stati preparati utilizzando acetonitrile come solvente.
L'analisi TLC è stata effettuata su lastre di silice con un substrato di alluminio.Le piastre sono state visualizzate con luce UV (254 nm) o colorazione con vanillina e riscaldamento.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Regno Unito) dotato di un campionatore automatico, una pompa binaria con un forno a colonna e un rivelatore a singola lunghezza d'onda.È stata utilizzata una colonna ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scozia).
Le iniezioni (5 µl) sono state effettuate direttamente dalla miscela di reazione grezza diluita (diluizione 1:10) e analizzate con acqua:metanolo (50:50 o 70:30), ad eccezione di alcuni campioni che utilizzano un sistema di solventi 70:30 (indicato come numero di stelle) a una velocità di flusso di 1,5 ml/min.La colonna è stata mantenuta a 40°C.La lunghezza d'onda del rivelatore è di 254 nm.
L'area di picco % del campione è stata calcolata dall'area di picco dell'alchino residuo, il solo prodotto triazolico, e l'introduzione del materiale di partenza ha permesso di identificare i picchi corrispondenti.
Tutti i campioni sono stati analizzati utilizzando Thermo iCAP 6000 ICP-OES.Tutti gli standard di calibrazione sono stati preparati utilizzando una soluzione standard da 1000 ppm Cu in acido nitrico al 2% (SPEX Certi Prep).Tutti gli standard sono stati preparati in una soluzione di DMF al 5% e HNO3 al 2% e tutti i campioni sono stati diluiti 20 volte con una soluzione campione di DMF-HNO3.
UAM utilizza la saldatura ad ultrasuoni del metallo come metodo per unire la lamina metallica utilizzata per creare l'assemblaggio finale.La saldatura a ultrasuoni del metallo utilizza uno strumento metallico vibrante (chiamato corno o corno ultrasonico) per applicare pressione alla lamina/strato precedentemente consolidato da unire/precedentemente consolidato facendo vibrare il materiale.Per il funzionamento continuo, il sonotrodo ha una forma cilindrica e rotola sulla superficie del materiale, incollando l'intera area.Quando vengono applicate pressione e vibrazioni, gli ossidi sulla superficie del materiale possono rompersi.La pressione e la vibrazione costanti possono portare alla distruzione della rugosità del materiale 36 .Lo stretto contatto con il calore e la pressione localizzati porta quindi a un legame in fase solida alle interfacce del materiale;può anche promuovere la coesione modificando l'energia superficiale48.La natura del meccanismo di legame supera molti dei problemi associati alla temperatura di fusione variabile e agli effetti delle alte temperature menzionati in altre tecnologie di produzione additiva.Ciò consente il collegamento diretto (ovvero senza modifiche superficiali, stucchi o adesivi) di diversi strati di materiali diversi in un'unica struttura consolidata.
Il secondo fattore favorevole per CAM è l'alto grado di flusso plastico osservato nei materiali metallici anche a basse temperature, cioè ben al di sotto del punto di fusione dei materiali metallici.La combinazione di vibrazioni ultrasoniche e pressione provoca un elevato livello di migrazione e ricristallizzazione del bordo di grano locale senza il significativo aumento di temperatura tradizionalmente associato ai materiali sfusi.Durante la creazione dell'assieme finale, questo fenomeno può essere utilizzato per incorporare componenti attivi e passivi tra strati di lamina metallica, strato dopo strato.Elementi come la fibra ottica 49, il rinforzo 46, l'elettronica 50 e le termocoppie (questo lavoro) sono stati integrati con successo nelle strutture UAM per creare assiemi compositi attivi e passivi.
In questo lavoro, sono state utilizzate sia diverse capacità di legame del materiale che capacità di intercalazione UAM per creare un microreattore ideale per il controllo catalitico della temperatura.
Rispetto al palladio (Pd) e ad altri catalizzatori metallici comunemente usati, la catalisi del Cu presenta diversi vantaggi: (i) Economicamente, il Cu è più economico di molti altri metalli utilizzati nella catalisi ed è quindi un'opzione interessante per l'industria chimica (ii) la gamma di reazioni di cross-coupling catalizzate dal Cu si sta espandendo e sembra essere in qualche modo complementare alle metodologie basate sul Pd51, 52, 53 (iii) Le reazioni catalizzate dal Cu funzionano bene in assenza di altri ligandi.Questi ligandi sono spesso strutturalmente semplici e poco costosi.se lo si desidera, mentre quelli usati nella chimica del Pd sono spesso complessi, costosi e sensibili all'aria (iv) Cu, particolarmente noto per la sua capacità di legare gli alchini nella sintesi, come l'accoppiamento catalizzato bimetallico di Sonogashira e la cicloaddizione con azidi (chimica del clic) (v) Cu può anche promuovere l'arilazione di alcuni nucleofili nelle reazioni di tipo Ullmann.
Recentemente sono stati dimostrati esempi di eterogeneizzazione di tutte queste reazioni in presenza di Cu(0).Ciò è in gran parte dovuto all'industria farmaceutica e alla crescente attenzione al recupero e al riutilizzo dei catalizzatori metallici55,56.
La reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare tra acetilene e azide a 1,2,3-triazolo, proposta per la prima volta da Huisgen negli anni '6057, è considerata una reazione dimostrativa sinergica.I frammenti 1,2,3 triazolici risultanti sono di particolare interesse come farmacoforo nella scoperta di farmaci a causa delle loro applicazioni biologiche e del loro uso in vari agenti terapeutici58.
Questa reazione ha ricevuto una rinnovata attenzione quando Sharpless e altri hanno introdotto il concetto di “click chemistry”59.Il termine "click chemistry" è usato per descrivere un insieme robusto e selettivo di reazioni per la sintesi rapida di nuovi composti e librerie combinatorie utilizzando il legame eteroatomico (CXC)60.Il fascino sintetico di queste reazioni è dovuto agli alti rendimenti ad esse associati.le condizioni sono semplici, la resistenza all'ossigeno e all'acqua e la separazione del prodotto è semplice61.
La classica cicloaddizione di Huisgen a 1,3 dipoli non rientra nella categoria "click chemistry".Tuttavia, Medal e Sharpless hanno dimostrato che questo evento di accoppiamento azide-alchino subisce 107-108 in presenza di Cu(I) rispetto a un'accelerazione significativa nel tasso di cicloaddizione 1,3-dipolare non catalitica 62,63.Questo meccanismo di reazione avanzato non richiede gruppi protettivi o condizioni di reazione difficili e fornisce conversione e selettività pressoché complete a 1,2,3-triazoli 1,4-disostituiti (anti-1,2,3-triazoli) nel tempo (Fig. 3).
Risultati isometrici di cicloaddizioni di Huisgen convenzionali e catalizzate da rame.Le cicloaddizioni di Huisgen catalizzate da Cu (I) danno solo 1,4-disostituiti 1,2,3-triazoli, mentre le cicloaddizioni di Huisgen indotte termicamente danno tipicamente 1,4- e 1,5-triazoli una miscela 1:1 di stereoisomeri azolici.
La maggior parte dei protocolli prevede la riduzione di fonti stabili di Cu(II), come la riduzione di CuSO4 o il composto Cu(II)/Cu(0) in combinazione con sali di sodio.Rispetto ad altre reazioni catalizzate da metallo, l'uso di Cu(I) presenta i principali vantaggi di essere poco costoso e facile da maneggiare.
Studi cinetici e isotopici di Worrell et al.65 hanno dimostrato che nel caso degli alchini terminali, due equivalenti di rame sono coinvolti nell'attivazione della reattività di ciascuna molecola rispetto all'azide.Il meccanismo proposto procede attraverso un anello metallico di rame a sei membri formato dalla coordinazione di azide con acetiluro di rame legato σ con rame legato π come ligando donatore stabile.I derivati ​​​​del rame triazolilico si formano come risultato della contrazione dell'anello seguita dalla decomposizione del protone per formare prodotti triazolici e chiudere il ciclo catalitico.
Mentre i vantaggi dei dispositivi per la chimica a flusso sono ben documentati, c'è stato il desiderio di integrare strumenti analitici in questi sistemi per il monitoraggio dei processi in tempo reale in situ66,67.UAM ha dimostrato di essere un metodo adatto per progettare e produrre reattori a flusso 3D molto complessi da materiali cataliticamente attivi e termicamente conduttivi con elementi di rilevamento direttamente incorporati (Fig. 4).
Reattore a flusso in alluminio-rame prodotto mediante produzione additiva ad ultrasuoni (UAM) con una complessa struttura di canali interni, termocoppie integrate e una camera di reazione catalitica.Per visualizzare i percorsi fluidi interni, viene anche mostrato un prototipo trasparente realizzato utilizzando la stereolitografia.
Per garantire che i reattori siano realizzati per future reazioni organiche, i solventi devono essere riscaldati in modo sicuro al di sopra del loro punto di ebollizione;sono testati in pressione e temperatura.Il test di pressione ha dimostrato che il sistema mantiene una pressione stabile e costante anche a una pressione elevata nel sistema (1,7 MPa).I test idrostatici sono stati eseguiti a temperatura ambiente utilizzando H2O come liquido.
Il collegamento della termocoppia integrata (Figura 1) al data logger di temperatura ha mostrato che la temperatura della termocoppia era di 6 °C (± 1 °C) al di sotto della temperatura programmata nel sistema FlowSyn.Tipicamente, un aumento della temperatura di 10°C raddoppia la velocità di reazione, quindi una differenza di temperatura di pochi gradi può modificare significativamente la velocità di reazione.Questa differenza è dovuta alla perdita di temperatura in tutto l'RPV dovuta all'elevata diffusività termica dei materiali utilizzati nel processo di fabbricazione.Questa deriva termica è costante e può quindi essere presa in considerazione durante l'impostazione dell'apparecchiatura per garantire il raggiungimento e la misurazione accurata delle temperature durante la reazione.Pertanto, questo strumento di monitoraggio online facilita uno stretto controllo della temperatura di reazione e contribuisce a un'ottimizzazione più precisa del processo e allo sviluppo di condizioni ottimali.Questi sensori possono anche essere utilizzati per rilevare reazioni esotermiche e prevenire reazioni fuori controllo in sistemi su larga scala.
Il reattore presentato in questo documento è il primo esempio dell'applicazione della tecnologia UAM alla fabbricazione di reattori chimici e affronta diverse importanti limitazioni attualmente associate alla stampa AM/3D di questi dispositivi, come: (i) Superamento dei noti problemi associati alla lavorazione del rame o della lega di alluminio (ii) migliore risoluzione del canale interno rispetto ai metodi di fusione a letto di polvere (PBF) come la fusione laser selettiva (SLM)25,69 non è possibile nella tecnologia a letto di polvere, (v) superare le scarse proprietà meccaniche e la sensibilità dei componenti a base di polimeri a vari comuni solventi organici17,19.
La funzionalità del reattore è stata dimostrata da una serie di reazioni di cicloaddizione di alchinazide catalizzate da rame in condizioni di flusso continuo (Fig. 2).Il reattore in rame stampato ad ultrasuoni mostrato in fig.4 è stato integrato con un sistema di flusso commerciale e utilizzato per sintetizzare una libreria di azidi di vari 1,4-disostituiti 1,2,3-triazoli utilizzando una reazione a temperatura controllata di alogenuri di acetilene e gruppi alchilici in presenza di cloruro di sodio (Fig. 3).L'uso dell'approccio a flusso continuo riduce i problemi di sicurezza che possono sorgere nei processi batch, poiché questa reazione produce intermedi azidici altamente reattivi e pericolosi [317], [318].Inizialmente, la reazione è stata ottimizzata per la cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano (Schema 1 – Cicloaddizione di fenilacetilene e iodoetano) (vedi Fig. 5).
(In alto a sinistra) Schema della configurazione utilizzata per incorporare un reattore 3DP in un sistema di flusso (in alto a destra) ottenuto dallo schema ottimizzato (in basso) dello schema di cicloaddizione Huisgen 57 tra fenilacetilene e iodoetano per l'ottimizzazione e che mostra i parametri di velocità di conversione ottimizzati della reazione.
Controllando il tempo di permanenza dei reagenti nella sezione catalitica del reattore e monitorando attentamente la temperatura di reazione con un sensore a termocoppia direttamente integrato, le condizioni di reazione possono essere ottimizzate in modo rapido e accurato con un minimo di tempo e materiali.Si è scoperto rapidamente che la massima conversione è stata ottenuta utilizzando un tempo di permanenza di 15 minuti e una temperatura di reazione di 150°C.Si può vedere dal grafico dei coefficienti del software MODDE che sia il tempo di permanenza che la temperatura di reazione sono considerate condizioni importanti del modello.L'esecuzione dell'ottimizzatore integrato utilizzando queste condizioni selezionate crea una serie di condizioni di reazione progettate per massimizzare le aree di picco del prodotto riducendo al contempo le aree di picco del materiale iniziale.Questa ottimizzazione ha prodotto una conversione del 53% del prodotto triazolico, che corrispondeva esattamente alla previsione del modello del 54%.