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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Fondazione Poliambulanza, Brescia, 2 Dipartimento di Cardiologia, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, Italia fenomeno rispetto al DES di prima generazione, permangono serie preoccupazioni circa le possibili complicanze tardive dell'impianto di stent, come la trombosi dello stent (ST) e la resezione dello stent.La stenosi (ISR). La ST è un evento potenzialmente catastrofico che è stato significativamente ridotto grazie all'ottimizzazione dello stent, a nuovi design di stent e alla doppia terapia antipiastrinica. L'esatto meccanismo che spiega la sua comparsa è in fase di studio e, in effetti, sono responsabili molteplici fattori. durante il follow-up a lungo termine, un fenomeno noto come fenomeno del "recupero tardivo". La percezione che l'ISR sia una condizione clinica relativamente benigna è stata recentemente messa in discussione dall'evidenza che i pazienti con ISR possono sviluppare sindromi coronariche acute.è spesso utilizzato per completare l'angiografia coronarica diagnostica e guidare le procedure interventistiche. La tomografia a coerenza ottica intracoronarica è attualmente considerata la tecnica di imaging più avanzata. Rispetto all'ecografia intravascolare, fornisce una migliore risoluzione (almeno > 10 volte), consentendo una caratterizzazione dettagliata della struttura superficiale della parete del vaso. è diventato il principale sospettato nella patogenesi del fallimento tardivo dello stent.Parole chiave: stent coronarico, trombosi dello stent, restenosi, neoaterosclerosi
L'intervento coronarico percutaneo (PCI) con impianto di stent è la procedura più utilizzata per il trattamento della malattia coronarica sintomatica e la tecnica continua ad evolversi.1 Sebbene gli stent a rilascio di farmaco (DES) riducano al minimo i limiti degli stent metallici nudi (BMS), con l'impianto di stent possono verificarsi complicanze tardive come la trombosi dello stent (ST) e la restenosi interna allo stent (ISR)., permangono serie preoccupazioni.2-5
Se la ST è un evento potenzialmente catastrofico, il riconoscimento che l'ISR è una malattia relativamente benigna è stato recentemente messo in discussione dall'evidenza di sindrome coronarica acuta (ACS) nei pazienti con ISR.4
Oggi, la tomografia a coerenza ottica intracoronarica (OCT)6-9 è considerata l'attuale tecnica di imaging all'avanguardia, offrendo una migliore risoluzione rispetto all'ecografia intravascolare (IVUS). Gli studi di imaging "in vivo",10-12 coerenti con i risultati istologici, mostrano un "nuovo" meccanismo di risposta vascolare dopo l'impianto di stent, con "neoaterosclerosi" de novo all'interno di BMS e DES.
Nel 1964, Charles Theodore Dotter e Melvin P Judkins descrissero la prima angioplastica. Nel 1978, Andreas Gruntzig eseguì la prima angioplastica con palloncino (semplice vecchia angioplastica con palloncino);si trattava di un trattamento rivoluzionario ma presentava gli svantaggi della chiusura acuta del vaso e della restenosi.13 Ciò guidò la scoperta degli stent coronarici: Puel e Sigwart introdussero il primo stent coronarico nel 1986, fornendo uno stent per prevenire la chiusura acuta del vaso e la retrazione sistolica tardiva. ent Restenosis Study 16, ha sostenuto la sicurezza dello stent con doppia terapia antipiastrinica (DAPT) e/o tecniche di implementazione appropriate.17,18 Dopo questi studi, si è verificato un aumento significativo nel numero di PCI eseguiti.
Tuttavia, il problema dell'iperplasia neointimale iatrogena dello stent in seguito al posizionamento del BMS è stato rapidamente identificato, con conseguente ISR nel 20%-30% delle lesioni trattate. Nel 2001 è stato introdotto il DES19 per ridurre al minimo la necessità di restenosi e reintervento. Lo 0% di tutti i PCI era accompagnato da DES.
Ogni cosa ha i suoi svantaggi e dal 2005 sono aumentate le preoccupazioni sulla sicurezza dei DES di "prima generazione" e sono stati sviluppati e introdotti stent di nuova generazione come 20,21.22 Da allora, gli sforzi per migliorare le prestazioni degli stent sono cresciuti rapidamente e nuove tecnologie sorprendenti hanno continuato a essere scoperte e portate rapidamente sul mercato.
BMS è un tubo di filo sottile a rete. Dopo la prima esperienza con la montatura “Wall”, la montatura Gianturco-Roubin e la montatura Palmaz-Schatz, sono ora disponibili molti diversi BMS.
Sono possibili tre diversi design: bobina, maglia tubolare e tubo scanalato. I design della bobina sono caratterizzati da fili o strisce di metallo formati in una forma circolare della bobina;i design a rete tubolare presentano fili avvolti insieme in una rete per formare un tubo;i modelli di tubi scanalati sono costituiti da tubi metallici tagliati al laser. Questi dispositivi variano in composizione (acciaio inossidabile, nicromo, cobalto-cromo), design strutturale (diversi modelli e larghezze dei montanti, diametri e lunghezze, resistenza radiale, radiopacità) e sistemi di erogazione (autoespandibili o espandibili con palloncino).
In generale, il nuovo BMS è costituito da una lega di cobalto-cromo, che si traduce in montanti più sottili con una migliore navigabilità, mantenendo la resistenza meccanica.
Sono costituiti da una piattaforma di stent in metallo (solitamente acciaio inossidabile) e rivestiti con un polimero che eluisce terapie antiproliferative e/o antinfiammatorie.
Sirolimus (noto anche come rapamicina) è stato originariamente progettato come agente antimicotico. Il suo meccanismo d'azione deriva dal blocco della progressione del ciclo cellulare bloccando la transizione dalla fase G1 alla fase S e inibendo la formazione di neointima. Nel 2001, l'esperienza "first-in-human" con SES ha mostrato risultati promettenti, portando allo sviluppo dello stent Cypher.
Il paclitaxel è stato originariamente approvato per il carcinoma ovarico, ma le sue potenti proprietà citostatiche (il farmaco stabilizza i microtubuli durante la mitosi, porta all'arresto del ciclo cellulare e inibisce la formazione neointimale) lo rendono il composto per Taxus Express PES. Gli studi TAXUS V e VI hanno dimostrato l'efficacia a lungo termine del PES nella malattia coronarica complessa ad alto rischio.
Prove conclusive da due revisioni sistematiche e meta-analisi suggeriscono che SES ha un vantaggio rispetto a PES a causa di tassi inferiori di ISR ​​e rivascolarizzazione del vaso bersaglio (TVR), nonché una tendenza verso un aumento dell'infarto miocardico acuto (AMI) nella coorte PES.27,28
I dispositivi di seconda generazione hanno uno spessore ridotto del puntone, una migliore flessibilità/consegnabilità, una migliore biocompatibilità del polimero/profili di eluizione del farmaco e un'eccellente cinetica di re-endotelizzazione. Nella pratica contemporanea, sono i design DES più avanzati e i principali stent coronarici impiantati a livello globale.
Taxus Elements è un ulteriore progresso con un polimero unico progettato per massimizzare il rilascio precoce e un nuovo sistema di montanti in platino-cromo che fornisce montanti più sottili e una migliore radiopacità. Lo studio PERSEUS 29 ha rilevato risultati simili tra Element e Taxus Express per un massimo di 12 mesi. Tuttavia, mancano prove che confrontino elementi di tasso con altri DES di seconda generazione.
Lo stent a rilascio di zotarolimus (ZES) Endeavor si basa su una piattaforma di stent in cobalto-cromo più resistente con maggiore flessibilità e dimensioni inferiori dello stent. il primo studio ENDEAVOR, il successivo studio ENDEAVOR III ha confrontato ZES con SES, che ha mostrato una maggiore perdita tardiva del lume e ISR ma un minor numero di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) rispetto a SES. stent.32
Endeavor Resolute è una versione migliorata dello stent Endeavor con un nuovo polimero a tre strati. Il nuovo Resolute Integrity (a volte indicato come DES di terza generazione) si basa su una nuova piattaforma con capacità di rilascio più elevate (la piattaforma Integrity BMS) e un nuovo polimero a tre strati più biocompatibile, in grado di sopprimere la risposta infiammatoria iniziale ed eluire la maggior parte del farmaco nei successivi 60 giorni. stent [EES]) ha dimostrato la non inferiorità del sistema Resolute in termini di morte e fallimento della lesione target.33,34
Everolimus, un derivato del sirolimus, è anche un inibitore del ciclo cellulare utilizzato nello sviluppo di EES Xience (piattaforma Multi-link Vision BMS)/Promus (piattaforma Platinum Chromium). MS nel contesto di infarto del miocardio (IM) con sopraslivellamento del segmento ST.39
Le EPC sono un sottoinsieme di cellule circolanti coinvolte nell'omeostasi vascolare e nella riparazione endoteliale. Il potenziamento delle EPC nel sito della lesione vascolare promuoverà la ri-endotelizzazione precoce, riducendo potenzialmente il rischio di ST. gli studi iniziali erano incoraggianti, prove recenti indicano alti tassi di TVR.40
Considerando gli effetti potenzialmente dannosi della guarigione ritardata indotta dai polimeri, che è associata al rischio di ST, i polimeri bioassorbibili offrono i vantaggi del DES, evitando preoccupazioni di lunga data sulla persistenza del polimero. Ad oggi, sono stati approvati diversi sistemi bioriassorbibili (ad es. Nobori e Biomatrix, stent a rilascio di biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), ma la letteratura a sostegno dei loro risultati a lungo termine è limitata.41
I materiali bioriassorbibili hanno il vantaggio teorico di fornire inizialmente un supporto meccanico quando si considera il rinculo elastico e di ridurre i rischi a lungo termine associati alle strutture metalliche esistenti. Nuove tecnologie hanno portato allo sviluppo di polimeri a base di acido lattico (acido poli-l-lattico [PLLA]), ma molti sistemi di stent sono in fase di sviluppo, sebbene determinare l'equilibrio ideale tra eluizione del farmaco e cinetica di degradazione rimanga una sfida. Lo studio ABSORB ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia degli stent in PLLA a rilascio di everolimus.43 La revisione dello stent Absorb di nuova generazione è stata un miglioramento rispetto al precedente con un buon follow-up di 2 anni.44 Lo studio ABSORB II in corso, il primo studio randomizzato che confronta lo stent Absorb con lo stent Xience Prime, dovrebbe fornire ulteriori dati e i primi risultati disponibili sono promettenti.45 Tuttavia, l'impostazione ideale, la tecnica di impianto ottimale e il profilo di sicurezza per le lesioni coronariche devono essere meglio chiariti.
La trombosi sia nel BMS che nel DES ha esiti clinici scarsi. In un registro di pazienti sottoposti a impianto di DES, 47 il 24% dei casi di ST ha provocato morte, il 60% da infarto del miocardio non fatale e il 7% da angina instabile. PCI in emergenza ST è solitamente subottimale, con recidiva nel 12% dei casi. 48
ST avanzato ha esiti clinici potenzialmente avversi. Nello studio BASKET-LATE, da 6 a 18 mesi dopo il posizionamento dello stent, i tassi di mortalità cardiaca e IM non fatale erano più alti nel gruppo DES rispetto al gruppo BMS (4,9% e 1,3%, rispettivamente).20 Una meta-analisi di nove studi, in cui 5.261 pazienti sono stati randomizzati a SES, PES o BMS, ha riportato che a 4 anni di %, p=0,025) e PES (0,7%)) hanno aumentato l'incidenza di ST molto tardiva rispetto a BMS dello 0,2%, p=0,028). 3 anni).
Numerosi registri, studi randomizzati e meta-analisi hanno studiato il rischio relativo di ST dopo l'impianto di BMS e DES e hanno riportato risultati contrastanti. SES o PES con BMS hanno mostrato un aumento del rischio di mortalità e IM con DES di prima generazione rispetto a BMS, 21 e un'altra meta-analisi di 4.545 pazienti randomizzati a SES o Non c'era alcuna differenza nell'incidenza di ST tra PES e BMS a 4 anni di follow-up.
Date le prove contrastanti, diverse analisi e meta-analisi combinate insieme hanno determinato che DES e BMS di prima generazione non differivano in modo significativo nel rischio di morte o IM, ma SES e PES avevano un rischio aumentato di ST molto avanzato rispetto a BMS.Per esaminare le prove disponibili, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha nominato un gruppo di esperti53 che ha rilasciato una dichiarazione in cui riconosceva che i DES di prima generazione erano efficaci per le indicazioni riportate in etichetta e che il rischio di ST molto avanzato era piccolo ma piccolo.Un aumento significativo. Di conseguenza, la FDA e l'associazione raccomandano di estendere il periodo DAPT a 1 anno, sebbene ci siano pochi dati a sostegno di questa affermazione.
Come accennato in precedenza, sono stati sviluppati DES di seconda generazione con caratteristiche di progettazione avanzate. I CoCr-EES sono stati sottoposti agli studi clinici più approfonditi. L'EES presentava un ST definito precoce, tardivo, a 1 e 2 anni significativamente inferiore rispetto ad altri DES raggruppati.55 Studi reali hanno dimostrato una riduzione del rischio di ST con CoCr-EES rispetto ai DES di prima generazione.56
Re-ZES è stato confrontato con CoCr-EES negli studi RESOLUTE-AC e TWENTE.33,57 Non è stata rilevata alcuna differenza significativa nell'incidenza di mortalità, infarto del miocardio o ST definito tra i due stent.
In una rete di meta-analisi di 50.844 pazienti inclusi 49 RCT,58CoCr-EES è stato associato a un'incidenza significativamente inferiore di ST definito rispetto a BMS, un risultato non osservato in altri DES;la riduzione non è stata solo in Significativo precoce e a 30 giorni (odds ratio [OR] 0,21, intervallo di confidenza 95% [CI] 0,11-0,42) e anche a 1 anno (OR 0,27, 95% CI 0,08-0,74) e 2 anni (OR 0,35, 95% CI 0,17-0,69). Rispetto a PES, SES e ZES, CoCr-EES è stato associato a una minore incidenza di ST a 1 anno.
La ST precoce è correlata a diversi fattori. La morfologia sottostante della placca e il carico di trombi sembrano influenzare gli esiti dopo PCI;59 Penetrazione più profonda del puntone a causa di prolasso del nucleo necrotico (NC), rotture mediali nelle lunghezze dello stent, dissezione secondaria con margini residui o restringimento significativo dei margini Stent ottimale, apposizione incompleta ed espansione incompleta60 lesioni terapeutiche sottostanti e fattori chirurgici.
Oggi, un focus particolare è sulla ST tardiva/molto tardiva. Se i fattori procedurali e tecnici sembrano svolgere un ruolo importante nello sviluppo della ST acuta e subacuta, il meccanismo degli eventi trombotici ritardati appare più complesso. , biforcazioni, malattie polivascolari, calcificazioni, occlusione totale, stent lunghi, sembrano essere associati al rischio di ST avanzato.62,63 Una risposta insufficiente alla terapia antipiastrinica è un importante fattore di rischio per la trombosi di DES avanzata51. L'endotelio intatto separa la parete del vaso trombizzato e i montanti dello stent dal flusso sanguigno e secerne sostanze antitrombotiche e vasodilatatorie. 65 Studi patologici suggeriscono che i polimeri durevoli del DES di prima generazione possono contribuire all'infiammazione cronica, alla deposizione cronica di fibrina, alla scarsa guarigione endoteliale e al conseguente aumento del rischio di trombosi.3 L'ipersensibilità tardiva al DES sembra essere un altro meccanismo che porta alla ST. Virmani et al.questi risultati possono riflettere l'influenza dei polimeri non erodibili.67 Il malposizionamento dello stent può essere dovuto a un'espansione subottimale dello stent o verificarsi mesi dopo PCI. Sebbene il malposizionamento procedurale sia un fattore di rischio per ST acuto e subacuto, il significato clinico del malposizionamento acquisito dello stent può dipendere da un rimodellamento arterioso aggressivo o da una guarigione ritardata indotta da farmaci, ma il suo significato clinico è controverso.68
Gli effetti protettivi del DES di seconda generazione possono includere un'endotelizzazione più rapida e intatta, nonché differenze nella lega e nella struttura dello stent, nello spessore del puntone, nelle proprietà del polimero e nel tipo, nella dose e nella cinetica del farmaco antiproliferativo.
Rispetto a CoCr-EES, sottili (81 µm) stent in cobalto-cromo, fluoropolimeri antitrombotici, basso polimero e carico di farmaci possono contribuire a una minore incidenza di ST. Studi sperimentali hanno dimostrato che la trombosi e la deposizione di piastrine degli stent rivestiti di fluoropolimero sono significativamente inferiori a quelle degli stent di metallo nudo.69 Se altri DES di seconda generazione hanno proprietà simili merita ulteriori studi.
Gli stent coronarici migliorano il tasso di successo chirurgico degli interventi coronarici rispetto alla tradizionale angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA), che presenta complicanze meccaniche (occlusione vascolare, dissezione, ecc.) e alti tassi di restenosi (fino al 40-50% dei casi).Alla fine degli anni '90, quasi il 70% dei PCI veniva eseguito con impianto di BMS.70
Tuttavia, nonostante i progressi nella tecnologia, nelle tecniche e nei trattamenti medici, il rischio di restenosi dopo l'impianto di BMS è di circa il 20%, con >40% in sottogruppi specifici.71 Complessivamente, gli studi clinici hanno dimostrato che la restenosi dopo l'impianto di BMS, simile a quella osservata con PTCA convenzionale, raggiunge il picco a 3-6 mesi e si risolve dopo 1 anno.72
Il DES riduce ulteriormente l'incidenza di ISR,73 sebbene questa riduzione dipenda dall'angiografia e dal contesto clinico. Il rivestimento polimerico del DES rilascia agenti antinfiammatori e anti-proliferativi, inibisce la formazione della neointima e ritarda il processo di riparazione vascolare per mesi o anni.74 Negli studi clinici e istologici è stata osservata una crescita neointimale persistente durante il follow-up a lungo termine dopo l'impianto del DES, un fenomeno noto come "recupero tardivo".75
La lesione vascolare durante PCI produce un complesso processo di infiammazione e riparazione in un periodo di tempo relativamente breve (da settimane a mesi), portando all'endotelizzazione e alla copertura neointimale. Secondo le osservazioni istopatologiche, l'iperplasia neointimale (BMS e DES) dopo l'impianto di stent era composta principalmente da cellule muscolari lisce proliferative in una matrice extracellulare ricca di proteoglicani.70
Pertanto, l'iperplasia neointimale rappresenta un processo di riparazione che coinvolge la coagulazione e i fattori infiammatori, nonché le cellule che inducono la proliferazione delle cellule muscolari lisce e la formazione della matrice extracellulare. Immediatamente dopo il PCI, le piastrine e la fibrina si depositano sulla parete del vaso e reclutano i leucociti attraverso una serie di molecole di adesione cellulare. alla glicoproteina piastrinica IIb/IIIa.76,77
Secondo dati emergenti, le cellule progenitrici derivate dal midollo osseo sono coinvolte nelle risposte vascolari e nei processi di riparazione. La mobilizzazione delle EPC dal midollo osseo al sangue periferico promuove la rigenerazione endoteliale e la neovascolarizzazione postnatale.ulteriori studi hanno dimostrato che l'antigene di superficie CD34 riconosce effettivamente le cellule staminali indifferenziate del midollo osseo con la capacità di differenziarsi in EPC e SMPC. La transdifferenziazione delle cellule CD34-positive al lignaggio EPC o SMPC dipende dall'ambiente locale;le condizioni ischemiche inducono la differenziazione verso il fenotipo EPC per promuovere la ri-endotelizzazione, mentre le condizioni infiammatorie inducono la differenziazione verso il fenotipo SMPC per promuovere la proliferazione neointimale.79
Il diabete aumenta il rischio di ISR ​​del 30%-50% dopo l'impianto di BMS,80 e la maggiore incidenza di restenosi nei pazienti diabetici rispetto ai pazienti non diabetici persisteva anche nell'era del DES. I meccanismi alla base di questa osservazione sono probabilmente multifattoriali, coinvolgendo fattori sistemici (ad es.
Il diametro del vaso e la lunghezza della lesione influenzavano in modo indipendente l'incidenza di ISR, con lesioni di diametro inferiore/più lunghe che aumentavano significativamente i tassi di restenosi rispetto a lesioni di diametro maggiore/più corte.71
Le piattaforme di stent di prima generazione hanno mostrato montanti dello stent più spessi e tassi ISR ​​più elevati rispetto alle piattaforme di stent di seconda generazione con montanti più sottili.
Inoltre, l'incidenza della restenosi era correlata alla lunghezza dello stent, con lunghezze dello stent >35 mm lunghe quasi il doppio rispetto a quelle <20 mm. Anche il diametro minimo del lume finale dello stent giocava un ruolo importante: un diametro del lume minimo finale più piccolo prevedeva un rischio significativamente maggiore di restenosi.81,82
Tradizionalmente, l'iperplasia intimale dopo l'impianto di BMS è considerata stabile, con un picco iniziale tra 6 mesi e 1 anno, seguito da un periodo tardivo di quiescenza. In precedenza era stato riportato un picco precoce di crescita intimale, seguito da regressione intimale con ingrossamento del lume diversi anni dopo l'impianto di stent; posizionamento, con restenosi precoce, regressione intermedia e restenosi tardiva del lume.84
Nell'era DES, la crescita neointimale tardiva è stata inizialmente dimostrata dopo l'impianto di SES o PES in modelli animali.85 Diversi studi IVUS hanno mostrato un'attenuazione precoce della crescita intimale seguita da un recupero tardivo nel tempo dopo l'impianto di SES o PES, probabilmente a causa di un processo infiammatorio in corso.86
Nonostante la “stabilità” tradizionalmente attribuita all'ISR, circa un terzo dei pazienti con BMS ISR sviluppa SCA.4
Vi è una crescente evidenza che l'infiammazione cronica e/o l'insufficienza endoteliale induca una neoaterosclerosi avanzata all'interno di BMS e DES (principalmente DES di prima generazione), che può essere un meccanismo importante per ISR avanzato o ST avanzato. Inoue et al.87 hanno riportato risultati istologici da campioni autoptici dopo l'impianto di stent coronarici Palmaz-Schatz, suggerendo che l'infiammazione peri-stent può accelerare nuovi cambiamenti aterosclerotici indolenti all'interno dello stent.campioni di casi di ACS mostrano tipiche placche vulnerabili nelle arterie coronarie native Morfologia istologica del blocco con macrofagi schiumosi e cristalli di colesterolo. Inoltre, quando si confrontano BMS e DES, è stata notata una differenza significativa nel tempo allo sviluppo di una nuova aterosclerosi. inoltre, lo stenting DES per lesioni instabili come la fibroaterosclerosi a cappuccio sottile (TCFA) o la rottura dell'intima ha un tempo di sviluppo più breve rispetto al BMS. Pertanto, la neoaterosclerosi sembra essere più comune e si verifica prima nel DES di prima generazione rispetto al BMS, probabilmente a causa di una diversa patogenesi.
Resta da studiare l'impatto del DES o del DES di seconda generazione nello sviluppo;sebbene alcune osservazioni esistenti sui DES di seconda generazione88 suggeriscano una minore infiammazione, l'incidenza della neoaterosclerosi è simile a quella della prima generazione, ma sono ancora necessarie ulteriori ricerche.