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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Fondazione Poliambulanza, Brescia, 2 Dipartimento di Cardiologia, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, Italia Abstract: Gli stent a rilascio di farmaco (DES) riducono al minimo le limitazioni degli stent metallici nudi (BMS) dopo intervento coronarico percutaneo. Tuttavia, sebbene l'introduzione dei DES di seconda generazione sembri aver moderato questo fenomeno rispetto ai DES di prima generazione, permangono serie preoccupazioni circa le possibili complicanze tardive dell'impianto dello stent, come la trombosi dello stent (ST) e la resezione dello stent. Stenosi (ISR). La ST è un evento potenzialmente catastrofico che è stato significativamente ridotto grazie all'ottimizzazione dello stent, a nuovi design di stent e alla doppia terapia antipiastrinica. Il meccanismo esatto che ne spiega l'insorgenza è in fase di studio e, in effetti, sono molteplici i fattori responsabili. In precedenza, la ISR nella BMS era considerata uno stato stazionario con un picco precoce di iperplasia intimale (a 6 mesi) seguito da un periodo di regressione di oltre 1 anno. Al contrario, sia gli studi clinici che quelli istologici sui DES hanno dimostrato prove di una crescita neointimale persistente durante il follow-up a lungo termine, un fenomeno noto come fenomeno di "recupero tardivo". La percezione che la ISR sia una condizione clinica relativamente benigna è stata recentemente messa in discussione dalle prove che i pazienti con ISR possono sviluppare sindromi coronariche acute. L'imaging intracoronarico è una tecnica invasiva in grado di identificare placche aterosclerotiche stent e caratteristiche della guarigione dei vasi post-stent; Viene spesso utilizzato per completare l'angiografia coronarica diagnostica e guidare le procedure interventistiche. La tomografia a coerenza ottica intracoronarica è attualmente considerata la tecnica di imaging più avanzata. Rispetto all'ecografia intravascolare, offre una migliore risoluzione (almeno >10 volte), consentendo una caratterizzazione dettagliata della struttura superficiale della parete del vaso. Studi di imaging "in vivo" coerenti con i risultati istologici suggeriscono che l'infiammazione cronica e/o la disfunzione endoteliale possono indurre neoaterosclerosi in fase avanzata all'interno di BMS e DES. Pertanto, la neoaterosclerosi è diventata il principale sospettato nella patogenesi dell'insufficienza tardiva dello stent. Parole chiave: stent coronarico, trombosi dello stent, restenosi, neoaterosclerosi
L'intervento coronarico percutaneo (PCI) con impianto di stent è la procedura più ampiamente utilizzata per il trattamento della malattia coronarica sintomatica e la tecnica continua a evolversi.1 Sebbene gli stent a rilascio di farmaco (DES) riducano al minimo le limitazioni degli stent metallici nudi (BMS), possono verificarsi complicazioni tardive come la trombosi dello stent (ST) e la restenosi intra-stent (ISR) con l'impianto di stent. , permangono serie preoccupazioni.2-5
Se la ST è un evento potenzialmente catastrofico, il riconoscimento che l'ISR sia una malattia relativamente benigna è stato recentemente messo in discussione dall'evidenza di sindrome coronarica acuta (SCA) nei pazienti con ISR.4
Oggigiorno, la tomografia ottica a coerenza di fase intracoronarica (OCT)6-9 è considerata la tecnica di imaging più all'avanguardia, offrendo una risoluzione migliore rispetto all'ecografia intravascolare (IVUS). Studi di imaging "in vivo",10-12 coerenti con i risultati istologici, mostrano un "nuovo" meccanismo di risposta vascolare dopo l'impianto di stent, con "neoaterosclerosi" de novo all'interno di BMS e DES.
Nel 1964, Charles Theodore Dotter e Melvin P Judkins descrissero la prima angioplastica. Nel 1978, Andreas Gruntzig eseguì la prima angioplastica con palloncino (la classica angioplastica con palloncino); si trattò di un trattamento rivoluzionario, ma presentava gli svantaggi della chiusura acuta del vaso e della restenosi.13 Ciò determinò la scoperta degli stent coronarici: Puel e Sigwart posizionarono il primo stent coronarico nel 1986, fornendo uno stent per prevenire la chiusura acuta del vaso e la retrazione sistolica tardiva.14 Sebbene questi stent iniziali impedissero la chiusura improvvisa del vaso, causarono gravi danni endoteliali e infiammazione. Successivamente, due studi fondamentali, lo studio belga-olandese sugli stent 15 e lo studio sulla restenosi dello stent 16, sostennero la sicurezza dello stent con doppia terapia antipiastrinica (DAPT) e/o tecniche di posizionamento appropriate.17,18 Dopo questi studi, si verificò un aumento significativo del numero di PCI eseguite.
Tuttavia, il problema dell'iperplasia neointimale iatrogena intra-stent in seguito al posizionamento di BMS è stato rapidamente identificato, con conseguente ISR nel 20%-30% delle lesioni trattate. Nel 2001, è stato introdotto il DES19 per ridurre al minimo la necessità di restenosi e reintervento. I DES hanno aumentato la fiducia dei cardiologi, consentendo il trattamento di un numero crescente di lesioni complesse che in precedenza si pensava potessero essere risolte con un bypass aorto-coronarico. Nel 2005, l'80%-90% di tutti gli interventi di PCI erano accompagnati da DES.
Ogni cosa ha i suoi svantaggi e, dal 2005, sono aumentate le preoccupazioni sulla sicurezza dei DES di “prima generazione”, e sono stati sviluppati e introdotti stent di nuova generazione come il 20,21.22 Da allora, gli sforzi per migliorare le prestazioni degli stent sono cresciuti rapidamente e nuove e sorprendenti tecnologie hanno continuato a essere scoperte e immesse rapidamente sul mercato.
Il BMS è un tubo di filo sottile a maglie. Dopo le prime esperienze con il montaggio a "parete", il montaggio Gianturco-Roubin e il montaggio Palmaz-Schatz, ora sono disponibili molti BMS diversi.
Sono possibili tre diversi design: bobina, maglia tubolare e tubo scanalato. I design a bobina sono caratterizzati da fili o strisce metalliche sagomate in una forma circolare; i design a maglia tubolare sono caratterizzati da fili avvolti insieme in una maglia per formare un tubo; i design a tubo scanalato sono costituiti da tubi metallici tagliati al laser. Questi dispositivi variano per composizione (acciaio inossidabile, nicromo, cromo-cobalto), design strutturale (diversi modelli e larghezze dei montanti, diametri e lunghezze, resistenza radiale, radiopacità) e sistemi di erogazione (autoespandibili o espandibili tramite palloncino).
In generale, il nuovo BMS è costituito da una lega di cobalto-cromo, che consente di realizzare montanti più sottili con una migliore navigabilità, mantenendo la resistenza meccanica.
Sono costituiti da una piattaforma stent metallica (solitamente in acciaio inossidabile) rivestita con un polimero che rilascia sostanze terapeutiche antiproliferative e/o antinfiammatorie.
Il sirolimus (noto anche come rapamicina) è stato originariamente concepito come agente antimicotico. Il suo meccanismo d'azione deriva dal blocco della progressione del ciclo cellulare bloccando la transizione dalla fase G1 alla fase S e inibendo la formazione della neointima. Nel 2001, l'esperienza "first-in-human" con SES ha mostrato risultati promettenti, portando allo sviluppo dello stent Cypher.23 Ampi studi hanno dimostrato la sua efficacia nel prevenire l'ISR.24
Il paclitaxel è stato originariamente approvato per il cancro ovarico, ma le sue potenti proprietà citostatiche (il farmaco stabilizza i microtubuli durante la mitosi, provoca l'arresto del ciclo cellulare e inibisce la formazione neointimale) lo rendono il composto per Taxus Express PES. Gli studi TAXUS V e VI hanno dimostrato l'efficacia a lungo termine del PES nella malattia coronarica complessa ad alto rischio.25,26 Il successivo TAXUS Liberté presentava una piattaforma in acciaio inossidabile per una somministrazione più semplice.
Prove conclusive provenienti da due revisioni sistematiche e meta-analisi suggeriscono che SES ha un vantaggio su PES a causa di tassi più bassi di ISR ​​e rivascolarizzazione del vaso bersaglio (TVR), nonché una tendenza verso un aumento dell'infarto miocardico acuto (IMA) nella coorte PES. 27,28
I dispositivi di seconda generazione presentano uno spessore ridotto delle strutture, una flessibilità/distribuzione migliorate, profili di biocompatibilità dei polimeri/eluizione del farmaco migliorati ed eccellenti cinetiche di riendotelizzazione. Nella pratica odierna, rappresentano i modelli di DES più avanzati e i principali stent coronarici impiantati a livello globale.
Taxus Elements rappresenta un ulteriore progresso grazie a un polimero esclusivo progettato per massimizzare il rilascio precoce e a un nuovo sistema di montanti in platino-cromo che offre montanti più sottili e una radiopacità migliorata. Lo studio PERSEUS 29 ha rilevato risultati simili tra Element e Taxus Express fino a 12 mesi. Tuttavia, mancano studi che confrontino gli elementi di tasso con altri DES di seconda generazione.
Lo stent a rilascio di zotarolimus (ZES) Endeavor si basa su una piattaforma di stent in cobalto-cromo più resistente con maggiore flessibilità e dimensioni più piccole del montante dello stent. Lo zotarolimus è un analogo del sirolimus con effetti immunosoppressivi simili ma una lipofilia migliorata per migliorare la localizzazione della parete del vaso. Lo ZES utilizza un nuovo rivestimento polimerico di fosforilcolina progettato per massimizzare la biocompatibilità e ridurre al minimo l'infiammazione. La maggior parte dei farmaci viene eluita durante la fase iniziale della lesione, seguita dalla riparazione arteriosa. Dopo il primo studio ENDEAVOR, il successivo studio ENDEAVOR III ha confrontato lo ZES con lo SES, che ha mostrato una maggiore perdita di lume tardivo e ISR ma meno eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) rispetto allo SES.30 Lo studio ENDEAVOR IV, che ha confrontato lo ZES con il PES, ha nuovamente riscontrato un'incidenza maggiore di ISR, ma una minore incidenza di IMA, apparentemente da ST molto avanzato nel gruppo ZES.31 Tuttavia, lo studio PROTECT non è riuscito a dimostrare una differenza nei tassi di ST tra il Stent Endeavor e Cypher.32
Endeavor Resolute è una versione migliorata dello stent Endeavor con un nuovo polimero a tre strati. Il nuovo Resolute Integrity (talvolta definito DES di terza generazione) si basa su una nuova piattaforma con maggiori capacità di erogazione (la piattaforma Integrity BMS) e su un nuovo polimero a tre strati più biocompatibile, in grado di sopprimere la risposta infiammatoria iniziale ed eluire la maggior parte del farmaco nei successivi 60 giorni. Uno studio che ha confrontato Resolute con Xience V (stent a rilascio di everolimus [EES]) ha dimostrato la non inferiorità del sistema Resolute in termini di decesso e fallimento della lesione bersaglio.33,34
L'everolimus, un derivato del sirolimus, è anche un inibitore del ciclo cellulare utilizzato nello sviluppo di Xience (piattaforma Multi-link Vision BMS)/Promus (piattaforma Platinum Chromium) EES. Lo studio SPIRIT 35-37 ha dimostrato prestazioni migliori e MACE ridotti con Xience V rispetto a PES, mentre lo studio EXCELLENT ha dimostrato che EES non era inferiore a SES nella soppressione della perdita tardiva a 9 mesi e degli eventi clinici a 12 mesi.38 Infine, lo stent Xience ha dimostrato vantaggi rispetto a BMS nel contesto dell'infarto miocardico (IM) con sopraslivellamento del tratto ST.39
Le EPC sono un sottoinsieme di cellule circolanti coinvolte nell'omeostasi vascolare e nella riparazione endoteliale. Il potenziamento delle EPC nel sito di lesione vascolare promuoverà una precoce riendotelizzazione, riducendo potenzialmente il rischio di ST. Il primo tentativo della biologia delle EPC nel campo della progettazione di stent è lo stent Genous rivestito con anticorpi CD34, in grado di legare le EPC circolanti attraverso i suoi marcatori emopoietici per migliorare la riendotelizzazione. Sebbene gli studi iniziali fossero incoraggianti, recenti evidenze indicano alti tassi di TVR.40
Considerati i potenziali effetti dannosi della guarigione ritardata indotta dai polimeri, associata al rischio di ST, i polimeri bioassorbibili offrono i vantaggi dei DES, evitando le preoccupazioni di lunga data sulla persistenza dei polimeri. Ad oggi sono stati approvati diversi sistemi bioassorbibili (ad esempio Nobori e Biomatrix, stent a rilascio di biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), ma la letteratura a supporto dei loro risultati a lungo termine è limitata.41
I materiali bioassorbibili hanno il vantaggio teorico di fornire inizialmente un supporto meccanico quando si considera il ritorno elastico e di ridurre i rischi a lungo termine associati ai montanti metallici esistenti. Nuove tecnologie hanno portato allo sviluppo di polimeri a base di acido lattico (acido poli-l-lattico [PLLA]), ma molti sistemi di stent sono in fase di sviluppo, sebbene determinare l'equilibrio ideale tra eluizione del farmaco e cinetica di degradazione rimanga una sfida. Lo studio ABSORB ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia degli stent in PLLA a rilascio di everolimus.43 La revisione dello stent Absorb di seconda generazione ha rappresentato un miglioramento rispetto alla precedente, con un buon follow-up di 2 anni.44 Lo studio ABSORB II in corso, il primo studio randomizzato che confronta lo stent Absorb con lo stent Xience Prime, dovrebbe fornire ulteriori dati e i primi risultati disponibili sono promettenti.45 Tuttavia, l'impostazione ideale, la tecnica di impianto ottimale e il profilo di sicurezza per le lesioni coronariche devono essere meglio chiariti.
La trombosi sia nel BMS che nel DES ha scarsi esiti clinici. In un registro di pazienti sottoposti a impianto di DES,47 il 24% dei casi di ST ha causato il decesso, il 60% un infarto miocardico non fatale e il 7% un'angina instabile. L'angioplastica coronarica (PCI) nell'angioplastica coronarica d'urgenza è solitamente subottimale, con recidiva nel 12% dei casi.48
L'ST avanzato ha esiti clinici potenzialmente avversi. Nello studio BASKET-LATE, da 6 a 18 mesi dopo il posizionamento dello stent, i tassi di mortalità cardiaca e di infarto miocardico non fatale erano più alti nel gruppo DES rispetto al gruppo BMS (rispettivamente 4,9% e 1,3%).20 Una meta-analisi di nove studi, in cui 5.261 pazienti sono stati randomizzati a SES, PES o BMS, ha riportato che a 4 anni di follow-up, SES (0,6% vs 0%, p=0,025) e PES (0,7%) hanno aumentato l'incidenza di ST molto tardivo rispetto a BMS dello 0,2%, p=0,028).49 Al contrario, in una meta-analisi che includeva 5.108 pazienti,21 è stato riportato un aumento relativo del 60% di decessi o infarto miocardico con SES rispetto a BMS (p=0,03), mentre PES è stato associato a un aumento non significativo del 15% (Follow-up da 9 mesi a 3 anni).
Numerosi registri, studi randomizzati e metanalisi hanno indagato il rischio relativo di ST dopo l'impianto di BMS e DES e hanno riportato risultati contrastanti. In un registro di 6.906 pazienti trattati con BMS o DES, non sono state riscontrate differenze negli esiti clinici o nei tassi di ST durante il follow-up di 1 anno.48 In un altro registro di 8.146 pazienti, il rischio di eccesso persistente di ST è risultato essere dello 0,6%/anno rispetto a BMS.49 Una metanalisi di studi che confrontavano SES o PES con BMS ha mostrato un aumento del rischio di mortalità e infarto miocardico con DES di prima generazione rispetto a BMS,21 e un'altra metanalisi di 4.545 pazienti randomizzati a SES o Non vi è stata alcuna differenza nell'incidenza di ST tra PES e BMS a 4 anni di follow-up.50 Altri studi nel mondo reale hanno dimostrato un aumento del rischio di ST avanzato e infarto miocardico nei pazienti trattati con DES di prima generazione dopo l'interruzione della DAPT.51
Considerate le prove contrastanti, diverse analisi aggregate e metanalisi hanno determinato che DES e BMS di prima generazione non differivano significativamente nel rischio di morte o infarto miocardico, ma SES e PES presentavano un rischio aumentato di ST molto avanzato rispetto a BMS. Per esaminare le prove disponibili, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha nominato un gruppo di esperti53 che ha rilasciato una dichiarazione in cui riconosceva che i DES di prima generazione erano efficaci per le indicazioni indicate in etichetta e che il rischio di ST molto avanzato era limitato, ma comunque limitato. Un aumento significativo. Di conseguenza, la FDA e l'associazione raccomandano di estendere il periodo di doppia terapia antiaggregante piastrinica a 1 anno, sebbene vi siano pochi dati a supporto di questa affermazione.
Come accennato in precedenza, sono stati sviluppati DES di seconda generazione con caratteristiche di progettazione avanzate. I DES CoCr-EES sono stati sottoposti agli studi clinici più estesi. In una meta-analisi di Baber et al,54 che includeva 17.101 pazienti, i CoCr-EES hanno ridotto significativamente il ST e l'IM definiti/probabili rispetto a PES, SES e ZES dopo 21 mesi. Infine, Palmerini et al hanno dimostrato in una meta-analisi di 16.775 pazienti che i CoCr-EES avevano un ST definito precoce, tardivo, a 1 e 2 anni significativamente inferiore rispetto ad altri DES aggregati.55 Studi nel mondo reale hanno dimostrato una riduzione del rischio di ST con i CoCr-EES rispetto ai DES di prima generazione.56
Re-ZES è stato confrontato con CoCr-EES negli studi RESOLUTE-AC e TWENTE.33,57 Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nell'incidenza di mortalità, infarto del miocardio o ST definitivo tra i due stent.
In una meta-analisi di rete di 50.844 pazienti, inclusi 49 RCT,58CoCr-EES è stato associato a un'incidenza significativamente inferiore di ST definita rispetto a BMS, un risultato non osservato in altri DES; la riduzione non è stata significativa solo all'inizio e a 30 giorni (odds ratio [OR] 0,21, intervallo di confidenza al 95% [CI] 0,11-0,42) ma anche a 1 anno (OR 0,27, 95% CI 0,08-0,74) e 2 anni (OR 0,35, 95% CI 0,17-0,69). Rispetto a PES, SES e ZES, CoCr-EES è stato associato a una minore incidenza di ST a 1 anno.
La ST precoce è correlata a diversi fattori. La morfologia della placca sottostante e il carico trombotico sembrano influenzare i risultati dopo PCI; 59 Penetrazione più profonda del montante dovuta al prolasso del nucleo necrotico (NC), rotture mediali nelle lunghezze dello stent, dissezione secondaria con margini residui o restringimento significativo del margine Stent ottimale, apposizione incompleta ed espansione incompleta60 Il regime di trattamento con farmaci antipiastrinici non influisce in modo significativo sull'incidenza della ST precoce: incidenza di ST acuta e subacuta durante DAPT in uno studio randomizzato che confronta BMS con DES I tassi erano simili (<1%).61 Pertanto, la ST precoce sembra essere principalmente correlata alle lesioni terapeutiche sottostanti e ai fattori chirurgici.
Oggi, un'attenzione particolare è rivolta alla ST tardiva/molto tardiva. Se i fattori procedurali e tecnici sembrano svolgere un ruolo importante nello sviluppo di ST acuta e subacuta, il meccanismo degli eventi trombotici ritardati sembra essere più complesso. È stato suggerito che alcune caratteristiche del paziente possano essere fattori di rischio per ST avanzata e molto avanzata: diabete mellito, SCA durante l'intervento chirurgico iniziale, insufficienza renale, età avanzata, frazione di eiezione ridotta, eventi cardiaci avversi maggiori entro 30 giorni dall'intervento chirurgico iniziale. Per BMS e DES, variabili procedurali, come piccole dimensioni dei vasi, biforcazioni, malattia polivascolare, calcificazione, occlusione totale, stent lunghi, sembrano essere associate al rischio di ST avanzata.62,63 Una risposta insufficiente alla terapia antipiastrinica è un importante fattore di rischio per la trombosi avanzata del DES 51 . Questa risposta può essere dovuta alla non aderenza del paziente, al sottodosaggio, alle interazioni farmacologiche, alle comorbilità che influenzano la risposta al farmaco, ai polimorfismi genetici a livello del recettore (in particolare alla resistenza al clopidogrel) e alla sovraregolazione di altri Vie di attivazione piastrinica. La neoaterosclerosi intra-stent è considerata un importante meccanismo di fallimento tardivo dello stent, incluso il ST64 tardivo (sezione "Neoaterosclerosi intra-stent"). L'endotelio intatto separa la parete del vaso trombizzato e le strutture dello stent dal flusso sanguigno e secerne sostanze antitrombotiche e vasodilatatorie. Il DES espone la parete del vaso a farmaci antiproliferativi e a una piattaforma a rilascio di farmaci con effetti differenziali sulla guarigione e sulla funzione endoteliale, con un rischio di trombosi tardiva.65 Studi patologici suggeriscono che i polimeri durevoli del DES di prima generazione possono contribuire all'infiammazione cronica, alla deposizione cronica di fibrina, alla scarsa guarigione endoteliale e a un conseguente aumento del rischio di trombosi.3 L'ipersensibilità tardiva al DES sembra essere un altro meccanismo che porta al ST. Virmani et al66 hanno riportato reperti post-ST post-mortem che mostrano l'espansione dell'aneurisma nel segmento dello stent con reazioni di ipersensibilità locale composte dei linfociti T e degli eosinofili; questi risultati possono riflettere l'influenza dei polimeri non erodibili.67 La malapposizione dello stent può essere dovuta a un'espansione subottimale dello stent o verificarsi mesi dopo il PCI. Sebbene la malapposizione procedurale sia un fattore di rischio per ST acuto e subacuto, il significato clinico della malapposizione dello stent acquisita può dipendere dal rimodellamento arterioso aggressivo o dalla guarigione ritardata indotta da farmaci, ma il suo significato clinico è controverso.68
Gli effetti protettivi del DES di seconda generazione possono comprendere un'endotelizzazione più rapida e intatta, nonché differenze nella lega e nella struttura dello stent, nello spessore del montante, nelle proprietà del polimero e nel tipo, nella dose e nella cinetica del farmaco antiproliferativo.
Rispetto al CoCr-EES, le sottili strutture dello stent in cobalto-cromo (81 µm), i fluoropolimeri antitrombotici, il basso contenuto di polimeri e il carico di farmaci possono contribuire a una minore incidenza di ST. Studi sperimentali hanno dimostrato che la trombosi e la deposizione piastrinica degli stent rivestiti in fluoropolimeri sono significativamente inferiori a quelle degli stent in metallo nudo.69 Merita ulteriori studi se altri DES di seconda generazione abbiano proprietà simili.
Gli stent coronarici migliorano il tasso di successo chirurgico degli interventi coronarici rispetto alla tradizionale angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA), che presenta complicanze meccaniche (occlusione vascolare, dissezione, ecc.) e alti tassi di restenosi (fino al 40-50% dei casi). Alla fine degli anni '90, quasi il 70% degli interventi coronarici percutanei (PCI) veniva eseguito con impianto di BMS.70
Tuttavia, nonostante i progressi nella tecnologia, nelle tecniche e nei trattamenti medici, il rischio di restenosi dopo l'impianto di BMS è di circa il 20%, con >40% in sottogruppi specifici.71 Nel complesso, gli studi clinici hanno dimostrato che la restenosi dopo l'impianto di BMS, simile a quella osservata con la PTCA convenzionale, raggiunge il picco tra 3 e 6 mesi e si risolve dopo 1 anno.72
Il DES riduce ulteriormente l'incidenza di ISR,73 sebbene questa riduzione dipenda dall'angiografia e dal contesto clinico. Il rivestimento polimerico del DES rilascia agenti antinfiammatori e antiproliferativi, inibisce la formazione di neointima e ritarda il processo di riparazione vascolare per mesi o anni.74 Una crescita neointimale persistente durante il follow-up a lungo termine dopo l'impianto del DES, un fenomeno noto come "recupero tardivo", è stata osservata in studi clinici e istologici.75
Il danno vascolare durante PCI produce un complesso processo di infiammazione e riparazione in un periodo di tempo relativamente breve (da settimane a mesi), portando all'endotelizzazione e alla copertura neointimale. Secondo le osservazioni istopatologiche, l'iperplasia neointimale (BMS e DES) dopo l'impianto dello stent era composta principalmente da cellule muscolari lisce proliferative in una matrice extracellulare ricca di proteoglicani.70
Pertanto, l'iperplasia neointimale rappresenta un processo di riparazione che coinvolge fattori di coagulazione e infiammatori, nonché cellule che inducono la proliferazione delle cellule muscolari lisce e la formazione della matrice extracellulare. Subito dopo l'angioplastica coronarica (PCI), piastrine e fibrina si depositano sulla parete del vaso e reclutano leucociti attraverso una serie di molecole di adesione cellulare. I leucociti rotolanti si attaccano alle piastrine aderenti attraverso l'interazione tra l'integrina leucocitaria Mac-1 (CD11b/CD18) e la glicoproteina piastrinica Ibα 53 o il fibrinogeno legato alla glicoproteina piastrinica IIb/IIIa.76,77
Secondo i dati emergenti, le cellule progenitrici derivate dal midollo osseo sono coinvolte nelle risposte vascolari e nei processi di riparazione. La mobilizzazione delle EPC dal midollo osseo nel sangue periferico promuove la rigenerazione endoteliale e la neovascolarizzazione postnatale. Sembra che le cellule progenitrici della muscolatura liscia del midollo osseo (SMPC) migrino verso il sito di lesione vascolare, portando alla proliferazione neointimale.78 In precedenza, le cellule CD34-positive erano considerate una popolazione fissa di EPC; ulteriori studi hanno dimostrato che l'antigene di superficie CD34 riconosce in realtà le cellule staminali indifferenziate del midollo osseo con la capacità di differenziarsi in EPC e SMPC. La transdifferenziazione delle cellule CD34-positive nel lignaggio EPC o SMPC dipende dall'ambiente locale; le condizioni ischemiche inducono la differenziazione verso il fenotipo EPC per promuovere la ri-endotelizzazione, mentre le condizioni infiammatorie inducono la differenziazione verso il fenotipo SMPC per promuovere la proliferazione neointimale.79
Il diabete aumenta il rischio di ISR ​​del 30%-50% dopo l'impianto di BMS,80 e la maggiore incidenza di restenosi nei pazienti diabetici rispetto ai pazienti non diabetici persisteva anche nell'era del DES. I meccanismi alla base di questa osservazione sono probabilmente multifattoriali e coinvolgono fattori sistemici (ad esempio, variabilità nella risposta infiammatoria) e anatomici (ad esempio, vasi di diametro inferiore, lesioni più lunghe, malattia diffusa, ecc.) che aumentano in modo indipendente il rischio di ISR.70
Il diametro dei vasi e la lunghezza della lesione hanno influenzato in modo indipendente l'incidenza dell'ISR, con lesioni di diametro più piccolo/più lunghe che hanno aumentato significativamente i tassi di restenosi rispetto a lesioni di diametro più grande/più corte.71
Le piattaforme di stent di prima generazione presentavano montanti più spessi e tassi ISR ​​più elevati rispetto alle piattaforme di stent di seconda generazione con montanti più sottili.
Inoltre, l'incidenza della restenosi era correlata alla lunghezza dello stent, con stent di lunghezza >35 mm quasi il doppio di quelli <20 mm. Anche il diametro minimo del lume finale dello stent ha svolto un ruolo importante: un diametro minimo del lume finale più piccolo prevedeva un rischio significativamente aumentato di restenosi.81,82
Tradizionalmente, l'iperplasia intimale successiva all'impianto di BMS è considerata stabile, con un picco precoce tra 6 mesi e 1 anno, seguito da un periodo di quiescenza tardivo. In precedenza era stato segnalato un picco precoce di crescita intimale, seguito da una regressione intimale con ingrandimento del lume diversi anni dopo l'impianto dello stent;71 la maturazione delle cellule muscolari lisce e le alterazioni nella matrice extracellulare sono state suggerite come possibili meccanismi per la regressione neointimale tardiva.83 Tuttavia, studi con follow-up a lungo termine più lungo hanno mostrato una risposta trifasica dopo il posizionamento di BMS, con restenosi precoce, regressione intermedia e restenosi tardiva del lume.84
Nell'era del DES, la crescita neointimale tardiva è stata inizialmente dimostrata a seguito dell'impianto di SES o PES nei modelli animali.85 Diversi studi IVUS hanno mostrato un'attenuazione precoce della crescita intimale seguita da un recupero tardivo nel tempo dopo l'impianto di SES o PES, probabilmente dovuto a un processo infiammatorio in corso.86
Nonostante la “stabilità” tradizionalmente attribuita all’ISR, circa un terzo dei pazienti con ISR BMS sviluppano SCA.4
Vi sono sempre più prove che l'infiammazione cronica e/o l'insufficienza endoteliale inducono neoaterosclerosi avanzata all'interno del BMS e del DES (principalmente DES di prima generazione), che può essere un meccanismo importante per l'ISR avanzato o lo ST avanzato. Inoue et al. 87 hanno riportato risultati istologici da campioni autoptici in seguito all'impianto di stent coronarici di Palmaz-Schatz, suggerendo che l'infiammazione peri-stent può accelerare nuovi cambiamenti aterosclerotici indolenti all'interno dello stent. Altri studi10 hanno dimostrato che il tessuto restenotico all'interno del BMS, in 5 anni, è costituito da aterosclerosi di nuova comparsa, con o senza infiammazione peri-stent; I campioni dei casi di SCA mostrano le tipiche placche vulnerabili nelle arterie coronarie native. Morfologia istologica del blocco con macrofagi schiumosi e cristalli di colesterolo. Inoltre, confrontando BMS e DES, è stata notata una differenza significativa nel tempo di sviluppo di nuova aterosclerosi.11,12 I primi cambiamenti aterosclerotici nell'infiltrazione di macrofagi schiumosi sono iniziati 4 mesi dopo l'impianto di SES, mentre gli stessi cambiamenti nelle lesioni di BMS si sono verificati 2 anni dopo e sono rimasti un reperto raro fino a 4 anni. Inoltre, lo stent DES per lesioni instabili come la fibroaterosclerosi a cappuccio sottile (TCFA) o la rottura intimale ha un tempo di sviluppo più breve rispetto a BMS. Pertanto, la neoaterosclerosi sembra essere più comune e si verifica prima nei DES di prima generazione rispetto a BMS, probabilmente a causa di una diversa patogenesi.
Resta da studiare l'impatto dei DES di seconda generazione o DES sullo sviluppo; sebbene alcune osservazioni esistenti sui DES di seconda generazione88 suggeriscano una minore infiammazione, l'incidenza della neoaterosclerosi è simile a quella dei DES di prima generazione, ma sono ancora necessarie ulteriori ricerche.