תודה שביקרתם באתר Nature.com. גרסת הדפדפן בה אתם משתמשים כוללת תמיכה מוגבלת ב-CSS. לחוויית המשתמש הטובה ביותר, אנו ממליצים להשתמש בדפדפן מעודכן (או להשבית את מצב התאימות ב-Internet Explorer). בינתיים, כדי להבטיח תמיכה מתמשכת, נציג את האתר ללא סגנונות ו-JavaScript.
מחקרים פרה-קליניים שונים של סטנט לחצוצרה האוסטאכיאנית (ET) שפותח נמצאים כעת בעיצומם, אך הוא טרם נמצא בשימוש קליני. במחקרים פרה-קליניים, פיגומי ET הוגבלו להתפשטות רקמות הנגרמת על ידי פיגומים. יעילותו של סטנט משחרר קובלט-כרום סירולימוס (SES) בעיכוב התפשטות רקמות הנגרמת על ידי סטנט לאחר הצבת סטנט נחקרה במודל ET חזירי. ששת החזירים חולקו לשתי קבוצות (כלומר קבוצת ביקורת וקבוצת SES) עם שלושה חזירים בכל קבוצה. קבוצת הביקורת קיבלה סטנט קובלט-כרום לא מצופה (n = 6), וקבוצת SES קיבלה סטנט קובלט-כרום עם ציפוי משחרר סירולימוס (n = 6). כל הקבוצות הוקרבו 4 שבועות לאחר הצבת הסטנט. הצבת הסטנט הייתה מוצלחת בכל ה-ETs ללא סיבוכים הקשורים לניתוח. אף אחד מהסטנטים לא הצליח לשמור על צורתו העגולה המקורית, ונצפתה הצטברות ריר בתוך וסביב הסטנטים בשתי הקבוצות. ניתוח היסטולוגי הראה כי שטח התפשטות הרקמות ועובי הפיברוזיס התת-רירי בקבוצת SES היו נמוכים משמעותית מאשר בקבוצת הביקורת. נראה כי SES יעיל בעיכוב התפשטות רקמות הנגרמת על ידי פיגומים בחזירי ET. עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים כדי לאשר את החומרים האופטימליים עבור סטנטים ותרופות נוגדות התפשטות.
לחצוצרה העצבית (ET) תפקידים חשובים באוזן התיכונה (למשל, אוורור, מניעת העברת פתוגנים והפרשות לאף ולוע). כמו כן, היא כוללת הגנה מפני רעשים מהאף והליכה. הצינור בדרך כלל סגור, אך נפתח בבליעה, פיהוק או לעיסה. עם זאת, תפקוד לקוי של הצינור העצבי יכול להתרחש אם הצינור אינו נפתח או נסגר כראוי. תפקוד לקוי מורחב (חסימתי) של הצינור העצבי מדכא את תפקוד הצינור העצבי, ואם תפקודים אלה אינם נשמרים, הוא עלול להתפתח לדלקת אוזניים תיכונה חריפה או כרונית, אחת המחלות הנפוצות ביותר ברפואת אף אוזן גרון. טיפולים נוכחיים לתפקוד לקוי של הצינור העצבי (למשל, ניתוח באף, החדרת צינור אוורור ותרופות) משמשים בחולים. עם זאת, לטיפולים אלה יעילות מוגבלת והם עלולים להוביל לחסימת הצינור העצבי, זיהום וניקוב בלתי הפיך של קרום התוף. אנגיופלסטיה באמצעות בלון של צינור העצבי הוצגה כטיפול חלופי לתפקוד לקוי של הצינור העצבי 8 מורחב. למרות שמספר מחקרים מאז 2010 הראו כי תיקון בלון בחצוצרה אוסטאכיאנית עדיף על טיפול קונבנציונלי לתפקוד לקוי של צינור האוסטכיאן, חלק מהמטופלים אינם מגיבים להרחבה8,9,10,11. לכן, החדרת תומכן עשויה להיות אפשרות טיפול יעילה12,13. למרות מחקרים פרה-קליניים רבים המתמשכים הבוחנים את היתכנות הטכנית ותגובת הרקמות לאחר הצבת תומכן בחצוצרה אוסטאכיאנית, היפרפלזיה של רקמות הנגרמת על ידי תומכן עקב נזק מכני נותרה סיבוך משמעותי לאחר ניתוח14,15,16,17,18,19. תיקון בלון בחצוצרה אוסטאכיאנית, עמוס בחומרים נוגדי התרבות, משפר מצב זה.
סטנטים משחררי תרופות שימשו לעיכוב היצרות רזסטנוזיס בתוך סטנט הנגרמת על ידי היפרפלזיה של רקמות וניאואינטימליות לאחר הצבת סטנט. בדרך כלל, פיגומים או בטנות של סטנט מצופים בתרופות (למשל, אוורולימוס, פקליטקסל וסירולימוס)20,23,24. סירולימוס היא תרופה אנטי-פרוליפרטיבית טיפוסית המעכבת מספר שלבים במפל היצרות רזסטנוזיס (למשל, דלקת, היפרפלזיה של ניאואינטימליות וסינתזת קולגן)25. לכן, מחקר זה שיער שסטנטים מצופים בסירולימוס יכולים למנוע היפרפלזיה של רקמות הנגרמת על ידי סטנט בחזירים מזדקנים (איור 1). מטרת מחקר זה הייתה לחקור את יעילותם של סטנטים משחררי סירולימוס (SES) בעיכוב התפשטות רקמות הנגרמת על ידי סטנט לאחר הצבת סטנט במודל חזיר מזדקנים.
איור סכמטי של סטנט משחרר סירולימוס (SES) קובלט-כרום לטיפול בתפקוד לקוי של צינור האוסטכיאן, המראה כי התומכן משחרר הסירולימוס מעכב התפשטות רקמות הנגרמת על ידי סטנט.
סטנטים מסגסוגת קובלט-כרום (Co-Cr) יוצרו על ידי חיתוך לייזר של צינורות סגסוגת Co-Cr (Genoss Co., Ltd., סוואן, קוריאה). פלטפורמת התומכן משתמשת בקשר כפול פתוח עם ארכיטקטורה מאוחדת לגמישות גבוהה עם כוח רדיאלי אופטימלי, קיצור וגמישות. לתומכן היה קוטר של 3 מ"מ, אורך של 18 מ"מ ועובי תמוכה של 78 מיקרומטר (איור 2א). מידות שלדת סגסוגת Co-Cr נקבעו על סמך המחקר הקודם שלנו.
סטנט מסגסוגת קובלט-כרום (Co-Cr) ונדדת הנחיה ממתכת להצבת סטנט בחצוצרה האוסטאכיאנית. התמונות מראות (א) סטנט מסגסוגת Co-Cr ו-(ב) צנתר בלון המחובר לתומכן. (ג) צנתר הבלון והתומכן פרוסים במלואם. (ד) פותחה נרתיק הנחיה ממתכת עבור דגם חצוצרה האוסטאכיאנית של חזיר.
סירולימוס הונח על פני השטח של התומכן באמצעות טכנולוגיית ריסוס אולטרסאונד. SES נועד לשחרר כמעט 70% מעומס התרופה המקורי (1.15 מיקרוגרם/מ"מ²) בתוך 30 הימים הראשונים לאחר ההצבה. ציפוי דק במיוחד של 3 מיקרומטר מוחל רק על הצד הפרוקסימלי של התומכן כדי להשיג את פרופיל שחרור התרופה הרצוי ולמזער את כמות הפולימר; ציפוי מתכלה זה מכיל קופולימר של חומצות לקטיות וגליקוליות ותערובת קניינית של חומצה פולית(1)-לקטית)26,27. סטנטים מסגסוגת Co-Cr הודבקו על צנתרים בלוניים בקוטר 3 מ"מ ובאורך 28 מ"מ (Genoss Co., Ltd.; איור 2b). סטנטים אלה זמינים בדרום קוריאה לטיפול במחלת לב כלילית.
מעטפת ההנחיה המתכתית החדשה שפותחה עבור דגם ה-ET של החזיר הייתה עשויה מפלדת אל-חלד (איור 2c). הקוטר הפנימי והחיצוני של המעטפת הם 2 מ"מ ו-2.5 מ"מ, בהתאמה, האורך הכולל הוא 250 מ"מ. המעטפת הדיסטלית באורך 30 מ"מ כופפה לצורת J בזווית של 15° לציר כדי לאפשר גישה נוחה מהאף לפתח האף והלוע של ה-ET בדגם החזיר.
מחקר זה אושר על ידי הוועדה המוסדית לטיפול ושימוש בבעלי חיים של מכון אסאן למדעי החיים (סיאול, דרום קוריאה) והוא עומד בהנחיות המכונים הלאומיים לבריאות לטיפול הומאני בבעלי חיים במעבדה (IACUC-2020-12-189). המחקר נערך בהתאם להנחיות ARRIVE. מחקר זה השתמש ב-12 תוספי מעבדה (ETs) ב-6 חזירים במשקל 33.8-36.4 ק"ג בגיל 3 חודשים. ששת החזירים חולקו לשתי קבוצות (קבוצת ביקורת וקבוצת SES) עם שלושה חזירים בכל קבוצה. קבוצת הביקורת קיבלה סטנט מסגסוגת Co-Cr ללא ציפוי, בעוד שקבוצת SES קיבלה סטנט מסגסוגת Co-Cr המפלט סירולימוס. לכל החזירים הייתה גישה חופשית למים ולמזון והם הוחזקו בטמפרטורה של 24°C ± 2°C למשך מחזור יום-לילה של 12 שעות. לאחר מכן, כל החזירים הוקרבו 4 שבועות לאחר הצבת התומכן.
כל החזירים קיבלו תערובת של 50 מ"ג/ק"ג זולאזפאם, 50 מ"ג/ק"ג טלטמיד (Zoletil 50; Virbac, Carros, צרפת) ו-10 מ"ג/ק"ג קסילזין (Rompun; Bayer HealthCare, Les Varkouzins, גרמניה). לאחר מכן, הוחדר צינור הקנה באמצעות שאיפה של 0.5-2% איזופלראן (Ifran®; Hana Pharm. Co., סיאול, קוריאה) וחמצן ביחס של 1:1 (510 מ"ל/ק"ג/דקה) לצורך הרדמה. החזירים הונחו על גבו ובוצעה אנדוסקופיה בסיסית (VISERA 4K UHD רינולרינגוסקופ; Olympus, טוקיו, יפן) לבדיקת פתח האף והלוע של ה-ET. מעטפת מובילה מתכתית הועברה דרך הנחיר לפתח האף והלוע של ה-ET תחת פיקוח אנדוסקופי (איור 3א', ב'). צנתר בלון, סטנט גלי, מוחדר דרך המציג לתוך ה-ET עד שקצהו פוגש התנגדות במצר האוסטאוכונדרלי של ה-ET (איור 3ג). צנתר הבלון נופח במלואו בתמיסת מלח ל-9 אטמוספרות, כפי שנקבע על ידי מד הלחץ (איור 3ד). צנתר הבלון הוסר לאחר הצבת הסטנט (איור 3ו), ופתח האף והלוע נבדק בקפידה באנדוסקופיה לאיתור סיבוכים כירורגיים (איור 3ו). כל החזירים עברו אנדוסקופיה לפני ומיד לאחר הצבת הסטנט, וכן 4 שבועות לאחר הצבת הסטנט, כדי להעריך את פתיחות אתר הסטנט וההפרשות הסובבות אותו.
שלבים טכניים להכנסת סטנט לחצוצרה האוסטאכיאנית (ET) של חזיר תחת פיקוח אנדוסקופי. (א) תמונה אנדוסקופית המציגה את פתח האף והלוע (חץ) ואת מעטפת ההנחיה המתכתית המוכנסת (חץ). (ב) החדרת מעטפת מתכת (חץ) לפתח האף והלוע. (ג) צנתר בלון מהודק לתומכן (חץ) מוחדר לתוך החצוצרה האוסטאכיאנית דרך מעטפת (חץ). (ד) צנתר הבלון (חץ) מנופח במלואו. (ה) הקצה הפרוקסימלי של התומכן בולט מפתח החצוצרה האוסטאכיאנית של האף והלוע. (ו) תמונה אנדוסקופית המציגה את פתיחות לומן התומכן.
כל החזירים הורדמו על ידי מתן 75 מ"ג/ק"ג אשלגן כלורי באמצעות הזרקה לווריד האוזן. חתכים סגיטליים חציוניים של ראש החזיר בוצעו באמצעות מסור שרשרת, ולאחר מכן נערכו חילוץ זהיר של דגימות רקמה של פיגום ET לבדיקה היסטולוגית (איור משלים 1א',ב'). דגימות רקמת ET קובעו בפורמלין ניטרלי 10% למשך 24 שעות.
דגימות רקמת ET עברו מיובשות ברצף עם אלכוהול בריכוזים שונים. הדגימות הונחו בבלוקים של שרף על ידי הסננה עם אתילן גליקול מתאקרילט (Technovit 7200® VLC; Heraus Kulzer GMBH, ורטהיים, גרמניה). חתכים ציריים בוצעו על דגימות רקמת ET משובצות בחתכים הפרוקסימליים והדיסטליים (איור משלים 1c). לאחר מכן, בלוקי הפולימר הורכבו על שקופיות זכוכית אקריליות. שקופיות בלוקי השרף עברו טחינה מיקרוסקופית וליטוש בנייר סיליקון קרביד בעוביים שונים עד לעובי של 20 מיקרומטר באמצעות מערכת רשת (Apparatebau GMBH, המבורג, גרמניה). כל השקופיות עברו הערכה היסטולוגית עם צביעת המטוקסילין ואאוזין.
בוצעה הערכה היסטולוגית כדי להעריך את אחוז התפשטות הרקמות, את עובי הפיברוזיס התת-רירי ואת מידת חדירת התאים הדלקתיים. אחוז ההיפרפלזיה של הרקמות עם שטח חתך צר של ET חושב על ידי פתרון המשוואה:
עובי הפיברוזיס התת-רירי נמדד אנכית מתומכי התומכן ועד תת-רירית. מידת חדירת תאי הדלקת נשפטה באופן סובייקטיבי על פי פיזור וצפיפות תאי הדלקת, דהיינו: דרגה ראשונה (קלה) - חדירת לויקוציטים בודדים; דרגה שנייה (קלה עד בינונית) - חדירת לויקוציטים מוקדית; דרגה שלישית (בינונית) - משולב, כאשר לויקוציטים אינם מסוגלים להבחין בין לוקוסים בודדים; לויקוציטים דרגה 4 (בינונית עד חמורה) שחודרים באופן מפושט לכל התת-רירית, וחדירה מפושטת דרגה 5 (חמורה) עם מוקדים מרובים של נמק. עובי הפיברוזיס התת-רירי ומידת חדירת תאי הדלקת התקבלו על ידי חישוב ממוצע של שמונה נקודות סביב ההיקף. ניתוח היסטולוגי של ה-ET בוצע באמצעות מיקרוסקופ (BX51; Olympus, Tokyo, Japan). המדידות התקבלו באמצעות תוכנת CaseViewer (CaseViewer; 3D HISTECH Ltd., Budapest, Hungary). ניתוח הנתונים ההיסטולוגיים התבסס על קונצנזוס של שלושה משקיפים שלא השתתפו במחקר.
מבחן מאן-ויטני U שימש לניתוח ההבדלים בין הקבוצות לפי הצורך. p < 0.05 נחשב מובהק סטטיסטית. p < 0.05 נחשב מובהק סטטיסטית. Значение p < 0,05 считалось статистически значимым. ערך p < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית. p < 0.05 被认为具有统计学意义。 p < 0.05 p < 0,05 считали статистически значимым. p < 0.05 נחשב למשמעותי סטטיסטית. מבחן Mann-Whitney U מתוקן לפי בונפרוני בוצע עבור ערכי p < 0.05 כדי לזהות הבדלים בין קבוצות (p < 0.008 כמשמעותי סטטיסטית). מבחן Mann-Whitney U מתוקן לפי בונפרוני בוצע עבור ערכי p < 0.05 כדי לזהות הבדלים בין קבוצות (p < 0.008 כמשמעותי סטטיסטית). U-критерий Манна-Уитни с поправкой на Бонферрони был выполнен для значений p <0,05 для выявления групповых групповых <8,00 статистически значимое). מבחן מאן-ויטני U מותאם לבונפרוני בוצע עבור ערכי p <0.05 כדי לזהות הבדלים בין קבוצות (p <0.008 כמשמעותי סטטיסטית).对p 值< 0.05 进行Bonferroni 校正的Mann-Whitney U 检验以检测组差异（p < 0.008 具有统计孂对p 值< 0.05 进行Bonferroni 校正的מאן-וויטני U U-критерий Манна-Уитни с поправкой на Бонферрони был выполнен для значений p < 0,05 для выявления групових располних 0,05 статистически значимым). מבחן מאן-ויטני U מותאם לבונפרוני בוצע עבור p < 0.05 כדי לזהות הבדלים בין קבוצות (p < 0.008 היה מובהק סטטיסטית).ניתוח סטטיסטי בוצע באמצעות תוכנת SPSS (גרסה 27.0; SPSS, IBM, שיקגו, אילינוי, ארה"ב).
כל התקנות התומכים בחזירים עברו בהצלחה טכנית. נרתיק מתכת מוביל הוכנס בהצלחה לפתח האף והלוע של ה-ET תחת פיקוח אנדוסקופי, אם כי פגיעה ברירית עם דימום מגע נצפתה ב-4 מתוך 12 דגימות (33.3%) במהלך הכנסת נרתיק המתכת. לאחר 4 שבועות, הדימום המוחשי פסק באופן ספונטני. כל החזירים שרדו עד סוף המחקר ללא סיבוכים הקשורים לתומכן.
תוצאות האנדוסקופיה מוצגות באיור 4. במהלך תקופת המעקב של 4 שבועות, התומכנים נותרו במקומם בכל החזירים. הצטברות ריר בתוך וסביב התומכן המושתל נצפתה בכל (100%) התומכנים המושתלים בקבוצת הביקורת ובשלושה (50%) מתוך ששת התומכים המושתלים בקבוצת SES, ולא היה הבדל בשכיחות בין שתי הקבוצות (p = 0.182). אף אחד מהתומכנים המותקנים לא הצליח לשמור על צורה עגולה.
תמונות אנדוסקופיות של חצוצרת האוסטאכיאנית (ET) של חזיר בקבוצת הביקורת והקבוצה עם תומכן קובלט-כרום (CXS) המשחרר סירולימוס. (א) תמונה אנדוסקופית בסיסית שצולמה לפני הצבת התומכן ומציגה את פתח האף והלוע (חץ) של ה-ET. (ב) תמונה אנדוסקופית שצולמה מיד לאחר הצבת התומכן ומציגה את נקודת ה-ET של הצבת התומכן. נצפה דימום מגע עקב מעטפת ההנחיה המתכתית (חץ). (ג) תמונה אנדוסקופית שצולמה 4 שבועות לאחר הצבת התומכן מראה הצטברות ריר סביב התומכן (חץ). (ד) תמונה אנדוסקופית שמראה שהתומכן אינו יכול להישאר עגול (חץ).
ממצאים היסטולוגיים מוצגים באיור 5 ובאיור המשלים 2. התפשטות רקמות ופריווציה סיבית תת-רירית בין עמודי התומכן בלומן ה-ET של שתי הקבוצות. האחוז הממוצע של שטח היפרפלזיה של הרקמה היה גדול משמעותית בקבוצת הביקורת מאשר בקבוצת SES (79.48% ± 6.82% לעומת 48.36% ± 10.06%, p < 0.001). האחוז הממוצע של שטח היפרפלזיה של הרקמה היה גדול משמעותית בקבוצת הביקורת מאשר בקבוצת SES (79.48% ± 6.82% לעומת 48.36% ± 10.06%, p < 0.001). Средний процент площади гиперплазии тканей был значительно больше в контрольной группе, чем Св группе (±8,4Э9% против 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). אחוז השטח הממוצע של היפרפלזיה של רקמות היה גדול משמעותית בקבוצת הביקורת מאשר בקבוצת SES (79.48% ± 6.82% לעומת 48.36% ± 10.06%, p < 0.001).SES 组（79.48% ± 6.82% לעומת48.36% ± 10.06%, p < 0.001. 48.36% ± 10.06%, p < 0.001. Средний процент площади гиперплазии тканей в контрольной группе был значительно выше, чем Св группе 7,48% ±% против 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). אחוז השטח הממוצע של היפרפלזיה של רקמות בקבוצת הביקורת היה גבוה משמעותית מאשר בקבוצת SES (79.48% ± 6.82% לעומת 48.36% ± 10.06%, p < 0.001). יתר על כן, העובי הממוצע של הפיברוזיס התת-מוקוזלי היה גם הוא גבוה משמעותית בקבוצת הביקורת מאשר בקבוצת ה-SES (1.41 ± 0.25 לעומת 0.56 ± 0.20 מ"מ, p < 0.001). יתר על כן, העובי הממוצע של הפיברוזיס התת-מוקוזלי היה גם הוא גבוה משמעותית בקבוצת הביקורת מאשר בקבוצת ה-SES (1.41 ± 0.25 לעומת 0.56 ± 0.20 מ"מ, p < 0.001). Более того, средняя толщина подслизистого фиброза также была значительно выше в контрольной групе, (1,41 ± 0,25 против 0,56 ± 0,20 מ"מ, p < 0,001). יתר על כן, העובי הממוצע של הפיברוזיס התת-מוקוזלי היה גם הוא גבוה משמעותית בקבוצת הביקורת מאשר בקבוצת ה-SES (1.41 ± 0.25 לעומת 0.56 ± 0.20 מ"מ, p < 0.001).SES 组（1.41 ± 0.25 לעומת0.56 ± 0.20 מ"מ, p < 0.001. 0.56±0.20 מ"מ, p<0.001）. Кроме того, средняя толщина подслизистого фиброза в контрольной группе также была значительно врыше, (1,41 ± 0,25 против 0,56 ± 0,20 מ"מ, p < 0,001). בנוסף, העובי הממוצע של פיברוזיס תת-רירי בקבוצת הביקורת היה גם הוא גבוה משמעותית מאשר בקבוצת SES (1.41 ± 0.25 לעומת 0.56 ± 0.20 מ"מ, p < 0.001).עם זאת, לא נמצא הבדל משמעותי במידת חדירת תאי הדלקת בין שתי הקבוצות (קבוצת ביקורת [3.50 ± 0.55] לעומת קבוצת SES [3.00 ± 0.89], p = 0.270).
ניתוח הבדיקה ההיסטולוגית של שתי קבוצות של סטנטים שהוכנסו בלומן אוסטאכיוס. (א, ב) שטח ההיפרפלזיה של הרקמה (1 מתוך א' ו-ב') ועובי הפיברוזיס התת-רירי (2 מתוך א' ו-ב'; חצים כפולים) היו גדולים משמעותית בקבוצת הביקורת מאשר בקבוצת SES עם סטנט strut (נקודות שחורות), שטח לומן מצומצם (צהוב) ושטח סטנט מקורי (אדום). מידת חדירת תאי דלקת (3 מתוך א' ו-ב'; חצים) לא הייתה שונה משמעותית בין שתי הקבוצות. (ג) תוצאות היסטולוגיות של אחוז שטח ההיפרפלזיה של הרקמה, (ד) עובי הפיברוזיס התת-רירי, ו-(ה) מידת חדירת תאי דלקת 4 שבועות לאחר הצבת הסטנט בשתי הקבוצות. SES, סטנט משחרר קובלט-כרום סירולימוס.
סטנטים משחררי תרופות מסייעים בשיפור פתיחות התומכן ומניעת היצרות מחדש של התומכן20,21,22,23,24. היצרויות הנגרמות על ידי סטנט נובעות מהיווצרות רקמת גרנולציה ושינויים ברקמה סיבית באיברים שונים שאינם וסקולריים, כולל הוושט, קנה הנשימה, הקיבה והתריסריון וצינורות המרה. תרופות כגון דקסמתזון, פקליטקסל, גמציטבין, EW-7197 וסירולימוס מורחות על פני רשת התיל או ציפוי התומכן כדי למנוע או לטפל בהיפרפלזיה של רקמות לאחר הצבת סטנט29,30,34,35,36. חידושים אחרונים בתחום סטנטים רב-תכליתיים המשתמשים בטכנולוגיית היתוך נחקרים באופן פעיל לטיפול במחלות חסימה שאינן וסקולריות37,38,39. במחקר קודם במודל ET של חזיר, נצפתה התפשטות רקמות הנגרמת על ידי פיגומים. למרות שהתפתחות סטנט ב-ET אינה מובנת היטב, נמצא כי תגובת הרקמה לאחר הצבת סטנט דומה לזו של איברים לומינליים אחרים שאינם וסקולריים19. במחקר הנוכחי, SES שימש לעיכוב התפשטות רקמות המושרה על ידי פיגומים במודל ET חזירי. סירולימוס רעיל לאיי לבלב ולקווי תאי בטא, מפחית את כדאיות התאים ומשפר אפופטוזיס40,41. השפעה זו עשויה לסייע בעיכוב היווצרות התפשטות רקמות על ידי עידוד מוות תאי. המחקר שלנו הראה כי השימוש הראשון בתומכנים משחררי תרופות ב-ET עיכב ביעילות התפשטות רקמות המושרה על ידי תומכנים ב-ET.
סטנט מסגסוגת Co-Cr הניתן להרחבה באמצעות בלון, ששימש במחקר זה, זמין בקלות, שכן הוא משמש בדרך כלל לטיפול במחלת עורקים כליליים 42. בנוסף, לסגסוגות Co-Cr תכונות מכניות (לדוגמה, חוזק רדיאלי גבוה וכוחות לא אלסטיים) 43. על פי האנדוסקופיה של המחקר הנוכחי, סטנט מסגסוגת Co-Cr המשמש להרחבת אוזן גרון של חזירים אינו יכול לשמור על צורה עגולה בכל החזירים עקב גמישות לא מספקת ואין לו את היכולת להתרחב מעצמו. צורת התומכן המוחדר יכולה להשתנות גם על ידי תנועה סביב האוזן הגס של בעל חיים חי (למשל, לעיסה ובליעה). התכונות המכניות של סטנטים מסגסוגת Co-Cr הפכו לחיסרון בהצבת סטנטים מסגסוגת Co-Cr של חזירים. בנוסף, הצבת סטנט במצר האוזן עלולה לגרום לאוזן גרון פתוחה לצמיתות. אוזן גרון פתוחה או מורחב מתמשכת מאפשרת לדיבור ולצלילים מהאף והלוע, ריפלוקס במערכת העיכול ופתוגנים לנדוד לאוזן התיכונה, ולגרום לגירוי וזיהום ברירית. לכן, יש להימנע מפתחי אף והלוע קבועים. לכן, בהתחשב במבנה של סחוס ET, פיגומים עשויים רצוי מסגסוגות זיכרון צורה בעלות תכונות סופר-אלסטיות, כגון ניטינול. באופן כללי, נמצאו הפרשות כבדות בתוך וסביב פתח האף והלוע של התומכן. מכיוון שהתנועה הרירית הרגילה של ריר חסומה, צפוי שההפרשה תצטבר בפיגומים הבולטים מפתח האף והלוע. מניעת דלקת אוזן תיכונה עולה היא אחת המטרות העיקריות של ET, ויש להימנע מהצבת סטנטים הבולטים מעבר ל-ET, מכיוון שמגע ישיר של סטנטים עם פלורת החיידקים האף והלוע עלול להוביל לעלייה בזיהומים עולים.
תיקון בלון בחצוצרה אוסטאכיאנית דרך פתח האף והלוע הוא טיפול זעיר פולשני חדש לתפקוד לקוי של צינור האוסטאכיאנית שמטרתו לפתוח ולהרחיב את החלק הסחוסי של צינור האוסטאכיאנית8,9,10,46. עם זאת, המנגנון הטיפולי הבסיסי לא זוהה47 ​​ותוצאותיו ארוכות הטווח עשויות להיות לא אופטימליות8,9,11,46. בתנאים אלה, החדרת סטנטים זמניים ממתכת עשויה להיות אפשרות טיפול יעילה עבור חולים שאינם מגיבים לתיקון בלון בחצוצרה אוסטאכיאנית, והיתכנות החדרת סטנטים זמניים באמצעות צינור האוסטאכיאנית הודגמה במחקרים פרה-קליניים רבים. פיגומים של פולי-l-לקטיד הושתלו דרך קרום התוף בצ'ינצ'ילות וארנבות כדי להעריך סבילות ופירוק in vivo17,18. בנוסף, נוצר מודל כבשים כדי להעריך את הפרופיל של סטנטים הניתנים להרחבה מבלון מתכת in vivo. במחקר הקודם שלנו, פותח מודל ET של חזיר כדי לחקור את ההיתכנות הטכנית ולהעריך את הסיבוכים הנגרמים על ידי סטנט,19 המספק בסיס איתן למחקר זה לחקירת יעילות ה-SES באמצעות שיטות שהוקמו בעבר. במחקר זה, SES אוחז בהצלחה בסחוס ועיכב ביעילות את התפשטות הרקמות. לא היו סיבוכים הקשורים לתומכן, אך הייתה פגיעה ברירית שנגרמה על ידי מעטפת ההנחיה המתכתית עם דימום מגע שחלף באופן ספונטני תוך 4 שבועות. בהתחשב בסיבוכים הפוטנציאליים של מעטפות מתכת, שיפור מערכת ההובלה של SES הוא דחוף וקריטי.
למחקר זה מספר מגבלות. למרות שהממצאים ההיסטולוגיים השתנו באופן משמעותי בין הקבוצות, מספר החיות במחקר זה היה קטן מדי לניתוח סטטיסטי אמין. למרות ששלושה משקיפים היו עיוורים כדי להעריך את השונות הבין-משקיפים, מידת חדירת תאי דלקת תת-רירית נקבעה באופן סובייקטיבי על סמך פיזור וצפיפות תאי הדלקת עקב הקושי בספירת תאי דלקת. מכיוון שהמחקר שלנו נערך באמצעות מספר מוגבל של בעלי חיים גדולים, נעשה שימוש במינון יחיד של התרופה, לא נערכו מחקרים פרמקוקינטיים in vivo. יש צורך במחקרים נוספים כדי לאשר את המינון האופטימלי של התרופה ואת בטיחות הסירולימוס ב-ET. לבסוף, תקופת המעקב של 4 שבועות היא גם מגבלה של המחקר, ולכן יש צורך במחקרים על היעילות ארוכת הטווח של SES.
תוצאות מחקר זה מראות כי SES יכול לעכב ביעילות התפשטות רקמות הנגרמת על ידי פגיעה מכנית לאחר הצבת פיגומים מסגסוגת Co-Cr הניתנים להרחבה באמצעות בלון במודל ET חזירי. ארבעה שבועות לאחר הצבת סטנט, משתנים הקשורים להתפשטות רקמות הנגרמת על ידי סטנט (כולל שטח התפשטות הרקמה ועובי הפיברוזיס התת-רירי) היו נמוכים משמעותית בקבוצת SES בהשוואה לקבוצת הביקורת. נראה כי SES יעיל בעיכוב התפשטות רקמות הנגרמת על ידי פיגומים בחזירי ET. למרות שדרוש מחקר נוסף כדי לבחון את חומרי התומכן והמינונים האופטימליים של תרופות פוטנציאליות, ל-SES פוטנציאל טיפולי מקומי במניעת היפרפלזיה של רקמת ET לאחר הצבת סטנט.
די מרטינו, בדיקת תפקוד צינור האוסטאכיאן EF: עדכון. חומצה חנקתית 61, 467–476. https://doi.org/10.1007/s00106-013-2692-5 (2013).
אדיל, א. ופו, ד. מהו מגוון הטיפולים הרפואיים והכירורגיים הקיימים לחולים עם תפקוד לקוי של צינור האוסטאכיאן?. אדיל, א. ופו, ד. מהו מגוון הטיפולים הרפואיים והכירורגיים הקיימים לחולים עם תפקוד לקוי של צינור האוסטאכיאן?.אדיל, א. ופו, ד. מהו מגוון הטיפולים הרפואיים והכירורגיים הקיימים לחולים עם תפקוד לקוי של צינור האוסטאכיאן? Adil, E. & Poe, D. 咽鼓管功能障碍患者可使用的全方位内科和外科治疗方法是什么 אדיל, א. ופו, ד.אדיל, א. ופו, ד. מהו מגוון הטיפולים הרפואיים והכירורגיים הקיימים לחולים עם תפקוד לקוי של צינור האוסטאכיאן?עדכני. דעה. אוֹטוֹלָרִינְגוֹלוֹגְיָה. כירורגיה של הראש והצוואר. 22:8-15. https://doi.org/10.1097/moo.0000000000000020 (2014).
Llewellyn, A. et al. התערבויות לתפקוד לקוי של צינור האוסטכיאן במבוגרים: סקירה שיטתית. טכנולוגיית בריאות. Evaluate. 18 (1-180), v-vi. https://doi.org/10.3310/hta18460 (2014).
Schilder, AG ואחרים. תפקוד לקוי של צינור האוסטאכיה: קונצנזוס על הגדרות, סוגים, ביטויים קליניים ואבחון. קליני. Otolaryngology. 40, 407–411. https://doi.org/10.1111/coa.12475 (2015).
בלוסטון, CD הפתוגנזה של דלקת אוזניים תיכונה: תפקידה של חצוצרה אוסטאכיאנית. רפואת ילדים. Infect. Dis. J. 15, 281–291. https://doi.org/10.1097/00006454-199604000-00002 (1996).
McCoul, ED, Singh, A., Anand, VK & Tabaee, A. הרחבת בלון של חצוצרת האוסטאכיאנית במודל גופה: שיקולים טכניים, עקומת למידה ומכשולים פוטנציאליים. McCoul, ED, Singh, A., Anand, VK & Tabaee, A. הרחבת בלון של חצוצרת האוסטאכיאנית במודל גופה: שיקולים טכניים, עקומת למידה ומכשולים פוטנציאליים.McCole, ED, Singh, A., Anand, VK and Tabai, A. הרחבת בלון של צינור האוסטאכיה במודל טרופובלסטי: שיקולים טכניים, עקומת למידה ומכשולים פוטנציאליים. McCoul, ED, Singh, A., Anand, VK & Tabaee, A. 尸体模型中咽鼓管的气球扩张：技术考虑、学习曲眢和 McCoul, ED, Singh, A., Anand, VK & Tabaee, A. 尸体model中少鼓管的气球הרחבה: שיקולים טכניים, עקומת למידה ומכשולים פוטנציאליים.McCole, ED, Singh, A., Anand, VK and Tabai, A. הרחבת בלון של צינור האוסטאכיה במודל טרופובלסטי: שיקולים טכניים, עקומת למידה ומכשולים פוטנציאליים.לרינגוסקופ 122, 718–723. https://doi.org/10.1002/lary.23181 (2012).
נורמן, ג' ואחרים. סקירה שיטתית של בסיס הראיות המוגבל לטיפול בתפקוד לקוי של צינור האוסטכיאן: הערכה טכנולוגית רפואית. קלינית. אף אוזן גרון. עמודים 39, 6-21. https://doi.org/10.1111/coa.12220 (2014).
אוקרמן, ט., ריינקה, א., אופילה, ט., אבמאייר, י. וסודהוף, HH הרחבת בלון של טובופלסטיה של אוסטאכיה: מחקר היתכנות. אוקרמן, ט., ריינקה, א., אופילה, ט., אבמאייר, י. וסודהוף, HH הרחבת בלון של טובופלסטיה של אוסטאכיה: מחקר היתכנות.Okkermann, T., Reineke, U., Upile, T., Ebmeyer, J. and Sudhoff, HH הרחבת בלון של טובופלסטיה של אוסטאכיה: מחקר היתכנות. Ockermann, T., Reineke, U., Upile, T., Ebmeyer, J. & Sudhoff, HH 球囊扩张咽鼓管成形术：可行性研究。 Ockermann, T., Reineke, U., Upile, T., Ebmeyer, J. & Sudhoff, HH.Okkermann T., Reineke U., Upile T., Ebmeyer J. and Sudhoff HH הרחבת בלון של אנגיופלסטיה של צינור האוסטאכיה: מחקר היתכנות.המחבר. נוירון. 31, 11:00–11:03. https://doi.org/10.1097/MAO.0b013e3181e8cc6d (2010).
Randrup, TS & Ovesen, T. ניתוח טובופלסטיה של אוסטאכיה באמצעות בלון: סקירה שיטתית. Randrup, TS & Ovesen, T. ניתוח טובופלסטיה של אוסטאכיה באמצעות בלון: סקירה שיטתית.רנדרופ, ט.ס. ואובסן, ט. בלון, ניתוח טובופלסטיה של אוסטאכיה: סקירה שיטתית. Randrup, TS & Ovesen, T. Balloon Eustachian tuboplasty：系统评价。 Randrup, TS & Ovesen, T. Balloon Eustachian tuboplasty：系统评价。רנדרופ, ט.ס. ואובסן, ט. בלון, ניתוח טובופלסטיה של אוסטאכיה: סקירה שיטתית.אוֹטוֹלַרִינְגוֹלוֹגְיָה. כירורגיה של הראש והצוואר. 152, 383–392. https://doi.org/10.1177/0194599814567105 (2015).
סונג, ה.י. ואחרים. הרחבת בלון פלואורסקופי באמצעות חוט מונח גמיש לתפקוד לקוי של חצוצרת האוסטאכיאנית. ג'. ואסקה. ראיון. קרינה. 30, 1562-1566. https://doi.org/10.1016/j.jvir.2019.04.041 (2019).
Silvola, J., Kivekäs, I. & Poe, DS הרחבת החלק הסחוסי של חצוצרה אוסטאכיאנית באמצעות בלון. Silvola, J., Kivekäs, I. & Poe, DS הרחבת החלק הסחוסי של חצוצרה אוסטאכיאנית באמצעות בלון. Silvola, J., Kivekäs, I. & Poe, DS Баллонная дилатация хрящевой части евстахиевой трубы. Silvola, J., Kivekäs, I. & Poe, DS הרחבת בלון של החלק הסחוסי של צינור האוסטכיאן. Silvola, J., Kivekäs, I. & Poe, DS 咽鼓管软骨部分的气球扩张. Silvola, J., Kivekäs, I. & Poe, DS Silvola, J., Kivekäs, I. & Poe, DS Баллонная дилатация хрящевой части евстахиевой трубы. Silvola, J., Kivekäs, I. & Poe, DS הרחבת בלון של החלק הסחוסי של צינור האוסטכיאן.רפואת אף אוזן גרון. כתב העת לכירורגיה של שיאה. 151, 125–130. https://doi.org/10.1177/0194599814529538 (2014).
סונג, ה.י. ואחרים. סטנט מצופה ניטינול הניתן לשליפה: ניסיון בטיפול ב-108 חולים עם היצרות ממאירה בוושט. ג'. ווסק. ראיון. קרינה. 13, 285-293. https://doi.org/10.1016/s1051-0443(07)61722-9 (2002).
סונג, ה.י. ואחרים. סטנטים מתכתיים בעלי התרחבות עצמית בחולי היפרפלזיה שפירה של הערמונית בסיכון גבוה: מעקב ארוך טווח. רדיולוגיה 195, 655–660. https://doi.org/10.1148/radiology.195.3.7538681 (1995).
Schnabl, J. et al. כבשים כמודל חיה גדול עבור מכשירי שמיעה המושתלים באוזן התיכונה והפנימית: מחקר היתכנות של גופה. מחבר. neurons. 33, 481–489. https://doi.org/10.1097/MAO.0b013e318248ee3a (2012).
Pohl, F. et al. סטנט לחצוצרה בטיפול בדלקת אוזניים כרונית - מחקר היתכנות בכבשים. רפואת הראש והפנים. 14, 8. https://doi.org/10.1186/s13005-018-0165-5 (2018).
פארק, ג'יי.איי ואחרים. החדרת סטנטים מתכתיים הניתנים להרחבה באמצעות בלון באף: מחקר של חצוצרת האוסטאכיוס בגופה אנושית. ג'יי. ואסקה. ראיון. קרינה. 29, 1187-1193. https://doi.org/10.1016/j.jvir.2018.03.029 (2018).
ליטנר, ג'יי.איי ואחרים. סבילות ובטיחות של סטנטים של צינור אוסטאכיאן מפולי-ל-לקטיד באמצעות מודל חיה של צ'ינצ'ילה. J. Intern. Advanced. Author. 5, 290–293 (2009).
Presti, P., Linstrom, CJ, Silverman, CA & Litner, J. סטנט פולי-l-lactide לחצוצרה האוסטאכיאנית: סבילות, בטיחות וספיגה במודל ארנבת. Presti, P., Linstrom, CJ, Silverman, CA & Litner, J. סטנט פולי-l-lactide לחצוצרה האוסטאכיאנית: סבילות, בטיחות וספיגה במודל ארנבת. Presti, P., Linstrom, CJ, Silverman, CA & Litner, J. кролика. Presti, P., Linstrom, CJ, Silverman, CA & Litner, J. סטנט פולי-l-lactide לחצוצרה האוסטאכיאנית: סבילות, בטיחות וספיגה במודל ארנבת. Presti, P., Linstrom, CJ, Silverman, CA ו-Litner, J. Presti, P., Linstrom, CJ, Silverman, CA & Litner, J.Presti, P., Linstrom, SJ, Silverman, KA and Littner, J. סטנט פולי-1-לקטיד לחצוצרה אוסטאכיאנית: סבילות, בטיחות וספיגה במודל ארנבת.י. ביניהם. קדימה. המחבר. 7, 1-3 (2011).
קים, י. ואחרים. היתכנות טכנית וניתוח היסטולוגי של סטנטים מתכתיים הניתנים להרחבה באמצעות בלון המותקנים בחצוצרה האוסטאכיאנית של חזיר. הצהרה. המדע. 11, 1359 (2021).
שן, ג'יי.ה. ואחרים. היפרפלזיה של רקמות: מחקר פיילוט של סטנטים מצופים פקליטקסל בשופכה של כלב. רדיולוגיה 234, 438–444. https://doi.org/10.1148/radiol.2342040006 (2005).
Shen, JH ואחרים. השפעת שתלי סטנט מצופים דקסמתזון על תגובת רקמות: מחקר ניסיוני במודל סימפונות של כלב. EURO. קרינה. 15, 1241–1249. https://doi.org/10.1007/s00330-004-2564-1 (2005).
קים, אי.יו. סטנט מתכת מצופה IN-1233 מונע היפרפלזיה: מחקר ניסיוני במודל ושט של ארנבת. רדיולוגיה 267, 396–404. https://doi.org/10.1148/radiol.12120361 (2013).
בונגר, ק.מ. ואחרים. סטנטים של פולי-1-לקטיד משחררי סירולימוס מתכלים לשימוש בכלי דם היקפיים: מחקר ראשוני של עורקי התרדמה של חזירים. J. Surgical journal. storage tank. 139, 77-82. https://doi.org/10.1016/j.jss.2006.07.035 (2007).