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積層造形は、研究者や実業家が特定のニーズを満たすために化学デバイスを設計および製造する方法を変えています。この論文では、直接統合された触媒部品と検出素子を備えた固体金属シートの超音波積層造形 (UAM) 積層によって形成されたフロー リアクターの最初の例を報告します。UAM テクノロジーは、現在化学反応器の積層造形に関連する制限の多くを克服するだけでなく、そのようなデバイスの機能も大幅に拡張します。多くの生物学的に重要な 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾール化合物は、UAM 化学施設を使用した Cu 媒介 1,3-双極子 Huisgen 付加環化反応によって合成および最適化に成功しました。UAM と連続フロー処理の独自の特性を使用して、このデバイスは進行中の反応を触媒することができるだけでなく、反応を監視および最適化するためのリアルタイムのフィードバックを提供することができます。
フローケミストリーは、バルクの対応物に比べて大きな利点があるため、化学合成の選択性と効率を高めることができるため、学術および産業の両方の現場で重要かつ成長している分野です。これは、単純な有機分子 1 の形成から、医薬品化合物 2、3 および天然物 4、5、6 にまで及びます。ファインケミカルおよび製薬産業における反応の 50% 以上は、連続フローの恩恵を受けることができます7。
近年、従来のガラス器具やフローケミストリー装置を適応可能な化学「反応器」に置き換えようとするグループの傾向が高まっています8。これらの方法の反復設計、迅速製造、および 3 次元 (3D) 機能は、特定の一連の反応、デバイス、または条件に合わせてデバイスをカスタマイズしたい場合に役立ちます。現在まで、この研究は、ステレオリソグラフィー (SL)9、10、11、熱溶融堆積モデリング (FDM)8、12、13、14、インクジェット印刷 7、15 などのポリマーベースの 3D 印刷技術の使用にほぼ専ら焦点を当ててきました。, 16. このようなデバイスの信頼性と幅広い化学反応/分析を実行する能力の欠如17, 18, 19, 20は、この分野でのAMの広範な応用にとって大きな制限要因となっています17, 18, 19, 20。
フローケミストリーの使用の増加とAMに関連する有利な特性により、ユーザーが改善された化学能力と分析能力を備えたフロー反応容器を製造できるようにする、より優れた技術を探索する必要があります。これらの方法により、ユーザーは幅広い反応条件下で動作可能な高強度または機能性材料を幅広い範囲から選択できるようになり、また、反応の監視と制御を可能にするデバイスからのさまざまな形式の分析出力が容易になります。
カスタム化学反応器の開発に使用できる積層造形プロセスの 1 つは、超音波積層造形 (UAM) です。このソリッドステートシート積層法は、薄い金属箔に超音波振動を加え、最小限の体積加熱と高度な塑性流動で層ごとに接合します21、22、23。他のほとんどのAM技術とは異なり、UAMはハイブリッド製造プロセスとして知られるサブトラクティブ生産と直接統合でき、定期的な現場数値制御（CNC）フライス加工またはレーザー加工により接合材料層の最終形状が決定されます24、25。これは、ユーザーが限定されないことを意味します。粉末および液体システム AM26、27、28 でよく起こる、小さな液体チャネルからの残留元の建築材料の除去に関連する問題。この設計の自由度は、利用可能な材料の選択にも及びます。UAM は、熱的に類似した材料と異なる材料の組み合わせを 1 つのプロセス ステップで接着できます。溶融プロセスを超えて材料の組み合わせを選択することは、特定の用途の機械的および化学的要件をより適切に満たせることを意味します。固体結合に加えて、超音波結合で発生するもう 1 つの現象は、比較的低温でのプラスチック材料の高い流動性です 29、30、31、32、33。UAM のこのユニークな機能により、機械/熱要素を損傷することなく金属層の間に配置できます。組み込み UAM センサーは、統合された分析を通じてデバイスからユーザーへのリアルタイム情報の配信を容易にします。
著者らによる以前の研究 32 では、センシング機能が組み込まれた金属 3D マイクロ流体構造を作成する UAM プロセスの能力が実証されています。このデバイスは監視のみを目的としています。この記事では、UAM によって製造されたマイクロ流体化学反応器の最初の例を紹介します。これは、構造的に統合された触媒材料を使用して化学合成を制御するだけでなく、化学合成を誘導する能動装置です。このデバイスは、3D 化学デバイスの製造における UAM テクノロジーに関連するいくつかの利点を組み合わせています。たとえば、完全な 3D 設計をコンピュータ支援設計 (CAD) モデルから製品に直接変換する機能です。高熱伝導率と触媒材料を組み合わせたマルチマテリアルの製造や、反応温度の正確な制御と管理のために反応物の流れの間に直接埋め込まれた熱センサー。反応器の機能を実証するために、薬学的に重要な 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾール化合物のライブラリーを銅触媒 1,3-双極子ヒュスゲン付加環化反応によって合成しました。この研究は、材料科学とコンピュータ支援設計の利用が、学際的な研究を通じて化学の新たな可能性と機会をどのように切り開くことができるかを強調しています。
すべての溶媒および試薬は、Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、TCI、または Fischer Scientific から購入し、事前に精製せずに使用しました。それぞれ 400 および 100 MHz で記録された 1H および 13C NMR スペクトルは、溶媒として CDCl3 または (CD3)2SO を使用して、JEOL ECS-400 400 MHz 分光計または Bruker Avance II 400 MHz 分光計で得られました。すべての反応は、Uniqsis FlowSyn フローケミストリー プラットフォームを使用して実行されました。
この研究ではすべてのデバイスの製造に UAM が使用されました。この技術は 1999 年に発明され、その技術的詳細、動作パラメータ、発明以降の発展については、以下の公開資料 34、35、36、37 を使用して調べることができます。このデバイス (図 1) は、耐久性の高い 9 kW SonicLayer 4000® UAM システム (Fabrisonic、オハイオ州、米国) を使用して実装されました。フローデバイス用に選択された材料は、Cu-110 と Al 6061 でした。Cu-110 は銅含有量が高く (最低 99.9% 銅)、銅触媒反応の優れた候補となるため、マイクロリアクター内の「活性層」として使用されます。Al 6061 O は「バルク」材料として使用されます。、および分析に使用されるインターカレーション層。補助合金成分のインターカレーションとCu-110層との組み合わせによる焼き鈍し状態。この研究で使用した試薬に対して化学的に安定であることが判明しました。Cu-110 と組み合わせた Al 6061 O も UAM に適合する材料の組み合わせであると考えられているため、この研究に適した材料です 38,42。これらのデバイスを以下の表 1 に示します。
リアクターの作製手順 (1) 6061 アルミニウム合金基板 (2) 銅箔からの下部チャネルの作製 (3) 層間の熱電対の挿入 (4) 上部チャネル (5) 入口と出口 (6) モノリシック リアクター。
流体チャネルの設計哲学は、扱いやすいチップ サイズを維持しながら、曲がりくねった経路を使用してチップ内の流体の移動距離を増やすことです。この距離の増加は、触媒と反応物の接触時間を増加させ、優れた生成物収率を提供するために望ましい。チップは直線経路の端で 90 度の屈曲を使用して、デバイス内で乱流混合を誘発し 44、液体と表面 (触媒) の接触時間を増加させます。達成可能な混合をさらに強化するために、反応器の設計には、混合コイルセクションに入る前に Y 字接続で結合された 2 つの反応物質入口が含まれています。3 番目の入口は、その滞留途中で流れを横切るもので、将来の多段階合成反応の計画に含まれています。
すべてのチャネルは正方形のプロファイル (テーパー角なし) を持っています。これは、チャネルの形状を作成するために使用される定期的な CNC フライス加工の結果です。チャネルの寸法は、(マイクロリアクターの場合) 高い体積収率を提供するように選択されますが、チャネルに含まれるほとんどの液体の表面 (触媒) との相互作用を促進するのに十分な大きさに設計されています。適切なサイズは、著者らの金属液体反応装置に関する過去の経験に基づいています。最終チャネルの内部寸法は 750 μm x 750 μm で、リアクターの総容積は 1 ml でした。内蔵コネクタ (1/4 インチ-28 UNF ネジ) が設計に含まれており、市販のフローケミストリー装置とデバイスを簡単に接続できます。チャネルのサイズは、フォイル材料の厚さ、その機械的特性、および超音波で使用される結合パラメータによって制限されます。特定の材料の特定の幅では、材料は作成されたチャネル内に「垂れ下がり」ます。現時点では、この計算のための特定のモデルは存在しないため、特定の材料と設計の最大チャネル幅は実験的に決定されます。この場合、750 μm の幅ではたるみが発生しません。
流路の形状（正方形）は正方形カッターを使用して決定されます。さまざまな切削工具を使用して CNC 機械でチャネルの形状とサイズを変更し、さまざまな流量と特性を得ることができます。125 µm ツールを使用して湾曲したチャネルを作成する例は、Monaghan45 にあります。ホイル層が平らに適用される場合、チャネルへのホイル材料の適用は平らな（正方形の）表面を有することになる。この作業では、チャネルの対称性を維持するために正方形の輪郭が使用されました。
生産中のプログラムされた一時停止中に、熱電対温度センサー (タイプ K) がデバイスの上部チャネル グループと下部チャネル グループの間に直接組み込まれます (図 1 – ステージ 3)。これらの熱電対は、-200 ～ 1350 °C の温度変化を制御できます。
金属蒸着プロセスは、幅 25.4 mm、厚さ 150 ミクロンの金属箔を使用して UAM ホーンによって実行されます。これらのフォイル層は一連の隣接するストリップに接続され、ビルド領域全体をカバーします。減算プロセスにより最終的なきれいな形状が作成されるため、堆積された材料のサイズは最終製品よりも大きくなります。CNC 加工は、機器の外部輪郭と内部輪郭を加工するために使用され、その結果、選択したツールと CNC プロセス パラメータ (この例では約 1.6 µm Ra) に対応する機器とチャネルの表面仕上げが得られます。寸法精度が維持され、完成品が CNC 精密フライス加工精度レベルを満たしていることを保証するために、デバイスの製造プロセス全体で継続的な超音波材料スプレーと機械加工サイクルが使用されます。このデバイスに使用されるチャネルの幅は、流体チャネル内でフォイル材料が「垂れ下がる」ことがないように十分に小さいため、チャネルの断面は正方形です。フォイル材料の可能なギャップと UAM プロセスのパラメーターは、製造パートナー (Fabrisonic LLC、米国) によって実験的に決定されました。
研究によると、UAM 化合物の界面 46、47 では、追加の熱処理を行わないと元素の拡散がほとんどないことが示されているため、この研究のデバイスでは、Cu-110 層は Al 6061 層とは異なるままであり、劇的に変化します。
反応器の下流に 250 psi (1724 kPa) で事前に校正された背圧調整器 (BPR) を取り付け、水を 0.1 ～ 1 ml min-1 の速度で反応器に送り込みます。反応器の圧力は、システムに組み込まれた FlowSyn 圧力トランスデューサーを使用して監視され、システムが一定の安定した圧力を維持できることを確認しました。フローリアクター内の潜在的な温度勾配は、リアクターに組み込まれた熱電対と FlowSyn チップの加熱プレートに組み込まれた熱電対の間の違いを探すことによってテストされました。これは、プログラムされたホットプレートの温度を 100 ～ 150 °C の間で 25 °C 刻みで変更し、プログラムされた温度と記録された温度の差を監視することによって実現されます。これは、tc-08 データ ロガー (PicoTech、ケンブリッジ、英国) と付属の PicoLog ソフトウェアを使用して実現されました。
フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化反応の条件が最適化されます (スキーム 1-フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化、スキーム 1-フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化)。この最適化は、アルキン:アジド比を 1:2 に固定しながら、温度と滞留時間を変数として使用する完全要因実験計画法 (DOE) アプローチを使用して実行されました。
アジ化ナトリウム (0.25 M、4:1 DMF:H2O)、ヨードエタン (0.25 M、DMF)、およびフェニルアセチレン (0.125 M、DMF) の別々の溶液を調製しました。各溶液の１．５ｍｌアリコートを混合し、所望の流量および温度で反応器にポンプで送り込んだ。モデルの応答は、フェニルアセチレンの出発物質に対するトリアゾール生成物のピーク面積の比として取得され、高速液体クロマトグラフィー (HPLC) を使用して決定されました。分析の一貫性を保つために、すべての反応は反応混合物が反応器から出た直後に採取されました。最適化のために選択されたパラメータ範囲を表 2 に示します。
すべてのサンプルは、クォータナリ ポンプ、カラム オーブン、可変波長 UV 検出器、およびオートサンプラーで構成される Chromaster HPLC システム (VWR、ペンシルベニア州、米国) を使用して分析されました。カラムは Equivalence 5 C18 (VWR、PA、USA)、4.6 x 100 mm、粒径 5 μm で、40℃に維持されました。溶媒は、定組成メタノール：水５０：５０で、流速１．５ｍｌ・分 -1 であった。注入量は5μlで、検出器の波長は254nmでした。DOE サンプルのピーク面積 (%) は、残留アルキンおよびトリアゾール生成物のピーク面積のみから計算されました。出発物質の導入により、対応するピークを特定することが可能になります。
反応器分析の結果を MODDE DOE ソフトウェア (Umetrics、マルメ、スウェーデン) と組み合わせることで、結果の徹底的な傾向分析とこの付加環化の最適な反応条件の決定が可能になりました。組み込みのオプティマイザーを実行し、重要なモデル項をすべて選択すると、アセチレン原料のピーク面積を減少させながら、生成物のピーク面積を最大化するように設計された一連の反応条件が作成されます。
触媒反応チャンバー内の銅表面の酸化は、各トリアゾール化合物の合成前に、反応チャンバーを流れる過酸化水素溶液 (36%) を使用して達成されました (流速 = 0.4 ml min-1、滞留時間 = 2.5 分)。図書館。
最適な条件セットが決定されると、それらの条件をさまざまなアセチレンおよびハロアルカン誘導体に適用して小規模な合成ライブラリーを作成できるようになり、これらの条件をより広範囲の潜在的な試薬に適用できる可能性が確立されました (図 1)。2)。
アジ化ナトリウム (0.25 M、4:1 DMF:H2O)、ハロアルカン (0.25 M、DMF)、およびアルキン (0.125 M、DMF) の別々の溶液を調製します。各溶液の３ｍｌのアリコートを混合し、７５μｌ／分の速度および１５０℃の温度で反応器にポンプで通した。全量をバイアルに集め、10mlの酢酸エチルで希釈した。サンプル溶液を３×１０ｍｌの水で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル１０mlで抽出し、次いで有機層を合わせ、ブライン３×１０mlで洗浄し、MgSO 4 で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。サンプルを、HPLC、1H NMR、13C NMRおよび高分解能質量分析法(HR-MS)の組み合わせによる分析の前に、酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
すべてのスペクトルは、イオン化源として ESI を備えた Thermofischer Precision Orbitrap 質量分析計を使用して取得されました。すべてのサンプルは、溶媒としてアセトニトリルを使用して調製されました。
TLC分析は、アルミニウム基板を備えたシリカプレート上で実施した。プレートをUV光(254nm)またはバニリン染色および加熱により視覚化した。
すべてのサンプルは、オートサンプラー、カラムオーブン付きバイナリポンプ、および単一波長検出器を備えた VWR Chromaster システム (VWR International Ltd.、英国レイトン バザード) を使用して分析されました。ACE Equivalence 5 C18 カラム (150 x 4.6 mm、Advanced Chromatography Technologies Ltd.、アバディーン、スコットランド) を使用しました。
希釈した粗反応混合物 (1:10 希釈) から直接注入 (5 μl) を行い、水:メタノール (50:50 または 70:30) で分析しました。ただし、一部のサンプルは 70:30 の溶媒系 (星番号 で示されています) を使用し、流速 1.5 ml/min で分析しました。カラムを40℃に保った。検出器の波長は 254 nm です。
サンプルのピーク面積%は、トリアゾール生成物のみの残留アルキンのピーク面積から計算され、出発物質の導入により、対応するピークを特定することが可能になりました。
すべてのサンプルは Thermo iCAP 6000 ICP-OES を使用して分析されました。すべての校正標準は、2% 硝酸中の 1000 ppm Cu 標準溶液 (SPEX Certi Prep) を使用して調製されました。すべての標準は 5% DMF および 2% HNO3 の溶液で調製され、すべてのサンプルは DMF-HNO3 のサンプル溶液で 20 倍に希釈されました。
UAM は、最終アセンブリの作成に使用される金属箔を接合する方法として超音波金属溶接を使用します。超音波金属溶接では、振動する金属ツール（ホーンまたは超音波ホーンと呼ばれます）を使用して、材料を振動させることによって、接合対象の箔/事前に固化された層に圧力を加えます。連続操作のために、ソノトロードは円筒形をしており、材料の表面上を転がり、領域全体を接着します。圧力や振動が加わると、材料表面の酸化物に亀裂が入ることがあります。一定の圧力と振動は、材料３６の粗さを破壊する可能性がある。局所的な熱と圧力が密接に接触すると、材料の界面に固相結合が生じます。また、表面エネルギーを変化させることで凝集を促進することもできます48。この接合メカニズムの性質により、他の積層造形技術で言及されている可変溶融温度と高温の影響に関連する問題の多くが克服されます。これにより、異なる材料のいくつかの層を直接接続して (つまり、表面改質、充填剤、接着剤なしで) 単一の統合構造が可能になります。
CAM に有利な 2 番目の要因は、低温、つまり金属材料の融点よりかなり低い温度でも金属材料で観察される高度の塑性流動です。超音波振動と圧力の組み合わせにより、従来のバルク材料に伴う大幅な温度上昇を伴うことなく、高レベルの局所的な粒界移動と再結晶化が引き起こされます。最終アセンブリの作成中に、この現象を利用して、金属箔の層の間に能動部品と受動部品を層ごとに埋め込むことができます。光ファイバー４９、補強材４６、電子機器５０および熱電対（この研究）などの要素は、能動および受動複合アセンブリを作成するためにＵＡＭ構造にうまく統合されている。
この研究では、異なる材料結合能力と UAM インターカレーション能力の両方を使用して、触媒温度制御のための理想的なマイクロリアクターを作成しました。
パラジウム (Pd) や他の一般的に使用される金属触媒と比較して、Cu 触媒にはいくつかの利点があります。 (i) Cu は触媒に使用される他の多くの金属よりも経済的に安価であるため、化学産業にとって魅力的な選択肢です (ii) Cu 触媒によるクロスカップリング反応の範囲は拡大しており、Pd51、52、53 ベースの方法論をある程度補完しているようです (iii) Cu 触媒反応は他の配位子が存在しない場合でもうまく機能しますs.これらのリガンドは多くの場合、構造が単純で安価です。(iv) Cu は、薗頭の二元金属触媒によるカップリングやアジドとの環化付加 (クリックケミストリー) など、合成時にアルキンを結合する能力で特に知られています (v) Cu は、ウルマン型反応における一部の求核試薬のアリール化も促進できます。
最近、Cu(0) の存在下でのこれらすべての反応の不均一化の例が実証されました。これは主に製薬業界と金属触媒の回収と再利用への注目の高まりによるものです55,56。
1960 年代に Huisgen によって最初に提案された、アセチレンとアジドとの 1,2,3-トリアゾールへの 1,3-双極子付加環化反応は、相乗的な実証反応であると考えられています。得られる 1,2,3 トリアゾール フラグメントは、生物学的応用やさまざまな治療薬での使用のため、創薬におけるファーマコフォアとして特に興味深いものです 58。
この反応は、Sharpless らが「クリックケミストリー」の概念を導入したときに再び注目を集めました 59。「クリックケミストリー」という用語は、ヘテロ原子結合 (CXC)60 を使用して新しい化合物やコンビナトリアルライブラリーを迅速に合成するための、堅牢かつ選択的な一連の反応を表すために使用されます。これらの反応の総合的な魅力は、それに伴う収率の高さによるものです。条件が簡単で、酸素や水に対する耐性があり、生成物の分離が簡単です61。
古典的な 1,3 双極子の Huisgen 付加環化は、「クリックケミストリー」のカテゴリーには分類されません。しかし、Medal と Sharpless は、このアジド-アルキンカップリング現象は、無触媒 1,3-双極子付加環化速度の大幅な加速と比較して、Cu(I) の存在下では 107-108 進行することを実証しました 62,63。この高度な反応機構は保護基や過酷な反応条件を必要とせず、時間の経過とともにほぼ完全な変換と 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾール (抗 1,2,3-トリアゾール) への選択性を提供します (図 3)。
従来のおよび銅触媒によるホイスゲン付加環化の等尺性結果。Cu(I) 触媒による Huisgen 環化付加では 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾールのみが得られますが、熱誘導による Huisgen 環化付加では通常、アゾール立体異性体の 1:1 混合物である 1,4- および 1,5-トリアゾールが得られます。
ほとんどのプロトコルには、CuSO4 またはナトリウム塩と組み合わせた Cu(II)/Cu(0) 化合物の還元など、安定した Cu(II) 源の還元が含まれます。他の金属触媒反応と比較して、Cu(I) の使用には、安価で取り扱いが簡単であるという主な利点があります。
Worrellらによる速度論的研究と同位体研究。65 人らは、末端アルキンの場合、アジドに対する各分子の反応性の活性化に 2 当量の銅が関与していることを示しています。提案された機構は、安定なドナー配位子としてπ結合銅を有するσ結合銅アセチリドへのアジドの配位によって形成される六員銅金属環を介して進行する。銅トリアゾリル誘導体は、環の収縮とそれに続くプロトンの分解によりトリアゾール生成物が形成され、触媒サイクルが終了します。
フローケミストリーデバイスの利点は十分に文書化されていますが、現場でのリアルタイムプロセスモニタリングのために分析ツールをこれらのシステムに統合することが望まれています66,67。UAM は、検出素子が直接埋め込まれた、触媒活性のある熱伝導性材料から非常に複雑な 3D フロー リアクターを設計および製造するのに適した方法であることが証明されています (図 4)。
超音波積層造形 (UAM) によって製造された、複雑な内部チャネル構造、熱電対、触媒反応チャンバーを内蔵したアルミニウム銅フロー リアクター。内部の流体経路を視覚化するために、光造形法を使用して作成された透明なプロトタイプも表示されます。
反応器が将来の有機反応に対応できるようにするには、溶媒を沸点以上に安全に加熱する必要があります。圧力と温度のテストが行​​われています。圧力テストでは、システム内の圧力が上昇した場合でも (1.7 MPa)、システムが安定した一定の圧力を維持することが示されました。静水圧試験は、液体として H2O を使用して室温で実施されました。
内蔵熱電対 (図 1) を温度データロガーに接続すると、熱電対温度が FlowSyn システムでプログラムされた温度より 6 °C (± 1 °C) 低いことがわかりました。通常、温度が 10°C 上昇すると反応速度が 2 倍になるため、わずか数度の温度差で反応速度が大きく変化する可能性があります。この違いは、製造プロセスで使用される材料の高い熱拡散率による RPV 全体の温度損失によるものです。この熱ドリフトは一定であるため、装置をセットアップするときに考慮して、反応中に正確な温度に到達して測定できるようにすることができます。したがって、このオンライン監視ツールは反応温度の厳密な制御を容易にし、より正確なプロセスの最適化と最適条件の開発に貢献します。これらのセンサーは、大規模システムにおける発熱反応の検出や暴走反応の防止にも使用できます。
この論文で紹介されている反応器は、化学反応器の製造に UAM 技術を適用した最初の例であり、これらのデバイスの AM/3D プリンティングに現在関連付けられているいくつかの主要な制限に対処しています。(i) 銅またはアルミニウム合金の処理に関連する顕著な問題の克服 (ii) 選択的レーザー溶解 (SLM) などの粉末床溶解 (PBF) 法と比較して内部チャネル解像度の向上 25,69 材料の流れが悪く、表面の質感が粗い 26 (iii) 処理温度が低いため、センサーの直接接続が容易になります。粉末床技術では不可能です。(v) ポリマーベースのコンポーネントの劣った機械的特性とさまざまな一般的な有機溶媒に対する感受性を克服します17,19。
反応器の機能性は、連続流動条件下での一連の銅触媒アルキナジド付加環化反応によって実証されました (図 2)。図に示す超音波プリント銅リアクター。4 は市販のフロー システムと統合され、塩化ナトリウムの存在下でアセチレンとハロゲン化アルキル基の温度制御反応を使用して、さまざまな 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾールのアジド ライブラリーを合成するために使用されました (図 3)。この反応では反応性が高く危険なアジド中間体が生成されるため、連続フローアプローチを使用すると、バッチプロセスで発生する可能性のある安全性の問題が軽減されます[317]、[318]。最初に、反応はフェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化用に最適化されました (スキーム 1 – フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化) (図 5 を参照)。
(左上) 最適化のためにフェニルアセチレンとヨードエタンの間の Huisgen 57 付加環化スキームの最適化 (下) スキームから得られたフロー システム (右上) に 3DP リアクターを組み込むために使用されるセットアップの概略図。反応の最適化された変換率パラメーターを示しています。
反応器の触媒セクション内の反応物の滞留時間を制御し、直接統合された熱電対センサーで反応温度を注意深く監視することで、最小限の時間と材料で反応条件を迅速かつ正確に最適化できます。滞留時間 15 分、反応温度 150℃を使用すると、最も高い変換率が達成されることがすぐにわかりました。MODDE ソフトウェアの係数プロットから、滞留時間と反応温度の両方がモデルの重要な条件とみなされていることがわかります。これらの選択された条件を使用して組み込みオプティマイザーを実行すると、出発物質のピーク面積を減少させながら生成物のピーク面積を最大化するように設計された一連の反応条件が作成されます。この最適化により、トリアゾール生成物の変換率は 53% となり、モデルの予測 54% と正確に一致しました。