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積層造形は、研究者や実業家が特定のニーズに合わせて化学デバイスを設計および製造する方法を変えています。この研究では、直接統合された触媒部品と感知要素を備えた固体金属シート積層技術超音波積層造形 (UAM) によって形成されたフロー リアクターの最初の例を報告します。UAM 技術は、現在化学リアクターの積層造形に関連する制限の多くを克服するだけでなく、そのようなデバイスの能力も大幅に向上します。一連の生物学的に重要な 1,4-二置換 1 ,2,3-トリアゾール化合物は、UAM 化学セットアップを使用した Cu 媒介の Huisgen 1,3-双極子付加環化反応によって首尾よく合成され、最適化されました。UAM と連続フロー処理の独自の特性を活用することで、このデバイスは進行中の反応を触媒すると同時に、反応のモニタリングと最適化のためのリアルタイムのフィードバックも提供できます。
フローケミストリーは、バルクの対応物に比べて大きな利点があるため、化学合成の選択性と効率を高めることができるため、学術および産業の両方の現場で重要かつ成長している分野です。これは、単純な有機分子の形成 1 から医薬化合物 2、3 および天然物 4、5、6 にまで及びます。ファインケミカルおよび製薬産業における反応の 50% 以上は、連続フロー処理の使用から恩恵を受けることができます7。
近年、従来のガラス製品やフロー化学装置を、カスタマイズ可能な積層造形 (AM) 化学「反応容器」に置き換えようとするグループが増加傾向にあります8。これらの技術の反復設計、迅速な生産、および 3 次元 (3D) 機能は、デバイスを特定の一連の反応、デバイス、または条件に合わせてカスタマイズしたい人にとって有益です。これまで、この研究は、光リソグラフィー (SL)9、10、11 などのポリマーベースの 3D プリンティング技術の使用にほぼ専ら焦点を当ててきました。溶融堆積モデリング（FDM）8、12、13、14 およびインクジェット印刷 7、15、16。このようなデバイスの堅牢性および幅広い化学反応/分析を実行する能力の欠如 17、18、19、20 は、この分野での AM の広範な実装に対する主要な制限要因 17、18、19、20 。
フローケミストリーの使用の増加とAMに関連する有利な特性により、ユーザーが強化された化学能力と分析能力を備えたフロー反応容器を製造できるようにする、より高度な技術を探求する必要があります。これらの技術により、ユーザーは幅広い反応条件を処理できる一連の非常に堅牢なまたは機能的な材料から選択できるようになり、また、反応の監視と制御を可能にするデバイスからのさまざまな形式の分析出力も容易になります。
カスタム化学反応器を開発する可能性を秘めた積層造形プロセスの 1 つは、超音波積層造形 (UAM) です。このソリッドステート シート積層技術は、薄い金属箔に超音波振動を加えて、最小のバルク加熱と高度な塑性流動で層ごとに接合します 21、22、23。他のほとんどの AM 技術とは異なり、UAM は、ハイブリッド製造プロセスとして知られるサブトラクティブ製造と直接統合できます。 CNC) フライス加工またはレーザー加工により、結合材料層の最終形状が定義されます 24、25。これは、ユーザーが、粉末および液体 AM システムの場合によくある、小さな流体チャネルからの残留原料ビルド材料の除去に関連する問題によって制限されないことを意味します 26、27、28。この設計の自由度は、利用可能な材料の選択にも及びます。UAM は、熱的に類似した材料の組み合わせと異なる材料の組み合わせを 1 つのプロセス ステップで結合できます。溶融プロセスを超えた材料の組み合わせの選択は、機械的および化学的要求を考慮することを意味します。特定の用途への対応が向上します。固体接合に加えて、超音波接合中に遭遇するもう 1 つの現象は、比較的低温でのプラスチック材料の高流動です 29,30,31,32,33。UAM のこのユニークな機能により、損傷することなく金属層間に機械/熱要素を埋め込むことが容易になります。UAM 埋め込みセンサーは、統合された分析を通じてデバイスからユーザーへのリアルタイム情報の配信を容易にします。
著者らの過去の研究 32 は、統合されたセンシング機能を備えた金属 3D マイクロ流体構造を作成する UAM プロセスの能力を実証しました。これは監視専用のデバイスです。この論文では、UAM によって製造されたマイクロ流体化学反応器の最初の例を示します。監視するだけでなく、構造的に統合された触媒材料を介して化学合成を誘導するアクティブデバイスです。このデバイスは、3D 化学デバイス製造における UAM テクノロジーに関連するいくつかの利点を組み合わせています。高熱伝導率と触媒材料を組み合わせるマルチマテリアル製造。反応器の機能を実証するために、薬学的に重要な1,4-二置換1,2,3-トリアゾール化合物のライブラリーが、銅触媒によるホイスゲン1,3-双極子付加環化によって合成されました。この研究は、材料科学とコンピューター支援設計の利用が、学際的な研究を通じて化学の新たな機会と可能性をどのように切り開くことができるかを強調しています。
すべての溶媒と試薬は Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、TCI、または Fischer Scientific から購入し、事前の精製なしで使用しました。それぞれ 400 MHz および 100 MHz で記録された 1 H および 13 C NMR スペクトルは、JEOL ECS-400 400 MHz 分光計または Bruker Avance II 400 MHz 分光計と溶媒として CDCl3 または (CD3)2SO を使用して取得されました。すべての反応は、Uniqsis FlowSyn フローケミストリー プラットフォームを使用して実行されました。
この研究では、すべてのデバイスの製造に UAM が使用されました。この技術は 1999 年に発明され、その技術的詳細、動作パラメータ、発明以降の発展は、以下の公開資料 34、35、36、37 で調べることができます。デバイス (図 1) は、超高出力 9kW SonicLayer 4000® UAM システム (米国オハイオ州ファブリソニック社) を使用して実装されました。フロー デバイスの製造に選択された材料は、Cu-110 とAl 6061.Cu-110 は銅含有量が高く (最低 99.9% 銅)、銅触媒反応の優れた候補となるため、「マイクロリアクター内の活性層」として使用されます。Al 6061 O は「バルク」材料として使用され、分析に使用される埋め込み層としても使用されます。合金補助部品の埋め込みとCu-110層を組み合わせたアニール条件。Al 6061 O は、UAM プロセスとの適合性が高いことが示されている材料 38、39、40、41 であり、この研究で使用される試薬に対して化学的に安定であることがテストされて判明しています。Al 6061 O と Cu-110 の組み合わせも UAM に適合する材料の組み合わせであると考えられているため、この研究に適した材料です。38、42 これらのデバイスは、以下の表 1 にリストされています。
リアクターの製造段階 (1) Al 6061 基板 (2) 銅箔に設定された下部チャネルの製造 (3) 層間の熱電対の埋め込み (4) 上部チャネル (5) 入口と出口 (6) モノリシック リアクター。
流体経路の設計理念は、チップを扱いやすいサイズに保ちながら、複雑な経路を使用して、チップ内での流体の移動距離を増加させることです。この距離の増加は、触媒/試薬の相互作用時間を増加させ、優れた製品収率を提供するために望ましいです。チップは直線経路の端で 90° の曲がりを使用して、デバイス内で乱流混合を誘発し、流体と表面 (触媒) の接触時間を増加させます。達成可能な混合をさらに増加させるために、リアクター設計の特徴が備えられています。 2 つの試薬入口は、蛇行混合セクションに入る前に Y 字路で結合されています。3 番目の入口は、その滞留途中で流れと交差しており、将来の多段階反応合成の設計に含まれています。
すべてのチャネルは、チャネル形状の作成に使用される定期的な CNC フライス加工の結果、正方形のプロファイル (抜き勾配なし) を持っています。チャネルの寸法は、含まれる流体のほとんどで表面相互作用 (触媒) を促進するのに十分な大きさでありながら、(マイクロリアクターの) 高い容量出力を確保するように選択されています。適切なサイズは、反応用の金属流体デバイスに関する著者の過去の経験に基づいています。最終的なチャネルの内部寸法は 750 µm x 750 µm でした。反応器の総容量は 1 ml でした。統合コネクタ (1/4 インチ - 28 UNF ネジ) が設計に含まれており、市販のフローケミストリー装置とデバイスを簡単に接続できます。チャネルのサイズは、フォイル材料の厚さ、その機械的特性、および超音波で使用される結合パラメータによって制限されます。特定のマテリアルの特定の幅では、マテリアルは作成されたチャネル内に「垂れ下がり」ます。現時点では、この計算のための特定のモデルは存在しないため、特定の材料と設計の最大チャネル幅は実験的に決定されます。この場合、750μmの幅であればたるみは生じません。
チャネルの形状 (正方形) は、正方形のカッターを使用して決定されます。チャネルの形状とサイズは、異なる流量と特性を得るために、さまざまな切削ツールを使用する CNC マシンによって変更できます。125 μm ツールを使用して湾曲した形状のチャネルを作成する例は、Monaghan45 の研究に見ることができます。箔層が平面的に堆積される場合、チャネル上の箔材料のオーバーレイは平坦 (正方形) 仕上げになります。この作業では、対称性を維持するために、チャネルの試行では、正方形のアウトラインが使用されました。
製造時に事前にプログラムされた一時停止中に、熱電対温度プローブ (タイプ K) がデバイス内の上部チャネル グループと下部チャネル グループの間に直接組み込まれます (図 1 – ステージ 3)。これらの熱電対は、-200 ～ 1350 °C の温度変化を監視できます。
金属蒸着プロセスは、幅 25.4 mm、厚さ 150 ミクロンの金属箔を使用する UAM ホーンによって実行されます。これらの箔層は一連の隣接するストリップに接着され、ビルド領域全体をカバーします。サブトラクティブプロセスによって最終的な最終形状が生成されるため、堆積材料のサイズは最終製品よりも大きくなります。CNC 機械加工を使用して装置の外部輪郭と内部輪郭を機械加工することで、選択したツールと CNC プロセスパラメータ (この例では約 1.6 μm Ra) に等しい装置とチャネルの表面仕上げが得られます。寸法精度が維持され、完成品が CNC 仕上げフライス加工精度レベルを満たすことを保証するために、デバイスの製造プロセス全体にわたって継続的な超音波材料の堆積と機械加工サイクルが使用されます。チャネル幅このデバイスに使用されるフォイル材料は、流体チャネル内でフォイル材料が「垂れ下がる」ことがないように十分に小さいため、チャネルは正方形の断面を維持します。フォイル材料と UAM プロセス パラメータに発生する可能性のあるギャップは、製造パートナー (Fabrisonic LLC、米国) によって実験的に決定されました。
研究によると、追加の熱処理を行わなくても、UAM 接合界面 46、47 では元素拡散がほとんど起こらないことが示されているため、この研究のデバイスでは、Cu-110 層は Al 6061 層とは異なるままであり、急激に変化します。
事前に校正された 250 psi (1724 kPa) の背圧調整器 (BPR) を反応器の出口に取り付け、0.1 ～ 1 mL min-1 の速度で反応器に水をポンプで送ります。システムが一定の定常圧力を維持できることを確認するために、FlowSyn 内蔵システム圧力センサーを使用して反応器の圧力を監視しました。反応器内に埋め込まれた熱電対と F 内部に埋め込まれた熱電対の間の差異を特定することによって、流動反応器全体にわたる電位温度勾配をテストしました。 lowSyn チップ加熱プレート。これは、プログラム可能なホットプレートの温度を 100 ～ 150 °C の間で 25 °C ずつ変化させ、プログラムされた温度と記録された温度の差に注目することによって達成されます。これは、tc-08 データ ロガー (PicoTech、ケンブリッジ、英国) と付属の PicoLog ソフトウェアを使用して達成されました。
フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化反応条件を最適化しました (スキーム 1- フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化 スキーム 1- フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化)。この最適化は、アルキン:アジド比を 1: に固定しながら、温度と滞留時間を可変パラメーターとして使用し、完全要因実験計画法 (DOE) アプローチによって実行されました。 2.
アジ化ナトリウム (0.25 M、4:1 DMF:H2O)、ヨードエタン (0.25 M、DMF)、およびフェニルアセチレン (0.125 M、DMF) の別々の溶液を調製しました。各溶液の 1.5 mL アリコートを混合し、所望の流量および温度で反応器にポンプで送りました。モデル応答は、トリアゾール生成物とフェニルアセチレン出発物質のピーク面積比として取得され、決定されました。分析の一貫性を保つために、反応混合物が反応器から出た直後にすべての反応をサンプリングしました。最適化のために選択されたパラメータ範囲を表 2 に示します。
すべてのサンプルは、クォータナリ ポンプ、カラム オーブン、可変波長 UV 検出器、およびオートサンプラーで構成される Chromaster HPLC システム (VWR、ペンシルバニア州、米国) を使用して分析されました。カラムは、サイズ 4.6 × 100 mm、粒子サイズ 5 μm の Equivalence 5 C18 (VWR、ペンシルバニア州、米国) で、40 °C に維持されました。溶媒は、流量 1.5 mL の定組成 50:50 メタノール:水でした。 .min-1。注入量は 5 μL、検出器の波長は 254 nm でした。DOE サンプルのピーク面積 % は、残留アルキンおよびトリアゾール生成物のみのピーク面積から計算されました。出発物質の注入により、関連するピークの同定が可能になります。
反応器の分析出力を MODDE DOE ソフトウェア (Umetrics、スウェーデン、マルメ) に結合することで、結果の傾向を徹底的に分析し、この付加環化に最適な反応条件を決定することができました。内蔵オプティマイザーを実行し、すべての重要なモデル項を選択すると、アセチレン出発物質のピーク面積を低減しながら、生成物のピーク面積を最大化するように設計された一連の反応条件が得られます。
触媒反応チャンバー内の表面銅の酸化は、各トリアゾール化合物ライブラリーの合成前に、反応チャンバーを流れる過酸化水素溶液 (36%) を使用して達成されました (流速 = 0.4 mL min-1、滞留時間 = 2.5 分)。
最適な条件セットが特定されると、それらの条件をさまざまなアセチレンおよびハロアルカン誘導体に適用して小規模なライブラリー合成を作成できるようになり、これらの条件をより広範囲の潜在的な試薬に適用できることが確立されました (図 1)。2)。
アジ化ナトリウム (0.25 M、4:1 DMF:H2O)、ハロアルカン (0.25 M、DMF) およびアルキン (0.125 M、DMF) の別々の溶液を調製します。各溶液の 3 mL アリコートを混合し、75 μL.min-1 および 150 °C で反応器にポンプで送りました。全量をバイアルに集め、10 mL のエチルで希釈しました。サンプル溶液を3×10mLの水で洗浄した。水層を合わせて、10mLの酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を合わせて、３×１０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を真空中で除去した。サンプルを、ＨＰＬＣ、１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲおよび高分解能質量分析法（ＨＲ−ＭＳ）の組み合わせによる分析の前に、酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
すべてのスペクトルは、イオン化源として ESI を使用する Thermofischer 精密 Orbitrap 分解能質量分析計を使用して取得されました。すべてのサンプルは、溶媒としてアセトニトリルを使用して調製されました。
TLC 分析は、アルミニウムを裏打ちしたシリカプレート上で実行されました。プレートは、UV 光 (254 nm) またはバニリン染色および加熱によって視覚化されました。
すべてのサンプルは、オートサンプラー、カラムオーブンバイナリポンプ、および単一波長検出器を備えた VWR Chromaster (VWR International Ltd.、英国レイトンバザード) システムを使用して分析されました。使用したカラムは、ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 mm、Advanced Chromatography Technologies Ltd.、アバディーン、スコットランド) でした。
希釈した粗反応混合物 (1:10 希釈) から直接注入 (5 µL) を行い、流速 1.5 mL/min で 70:30 溶媒系 (星印で表示) を使用する一部のサンプルを除き、水:メタノール (50:50 または 70:30) で分析しました。カラムは 40 °C に維持しました。検出器の波長は 254 nm です。
サンプルのピーク面積%は、トリアゾール生成物のみの残留アルキンのピーク面積から計算され、出発物質の注入により関連するピークの同定が可能になりました。
すべてのサンプルは、Thermo iCAP 6000 ICP-OES を使用して分析されました。すべてのキャリブレーション標準は、2% 硝酸中の 1000 ppm Cu 標準溶液 (SPEX Certi Prep) を使用して調製されました。すべての標準は、5% DMF および 2% HNO3 溶液で調製され、すべてのサンプルはサンプル DMF-HNO3 溶液で 20 倍に希釈されました。
UAMは、最終アセンブリの構築に使用される金属箔材料の接合技術として超音波金属溶接を利用します。超音波金属溶接では、振動する金属ツール（ホーンまたは超音波ホーンと呼ばれる）を利用して、材料を振動させながら接合する箔層/以前に固化した層に圧力を加えます。連続運転の場合、ソノトロードは円筒形で材料の表面上を転がり、全領域を接合します。圧力と振動が加えられると、表面の酸化物が表面に付着します。材料に亀裂が入る可能性があります。継続的な圧力と振動により、材料の凹凸が崩壊する可能性があります 36。局所的に誘導された熱と圧力との密接な接触により、材料界面での固体結合が生じます。また、表面エネルギーの変化によって接着を促進することもできます48。接着メカニズムの性質により、他の積層造形技術で言及されている、変動する溶融温度と高温のアフターエフェクトに関連する問題の多くが克服されます。これにより、異なる材料の複数の層を直接接着して (つまり、表面改質、充填剤や接着剤なしで) 単一の統合構造にすることが可能になります。
UAM にとって 2 番目の有利な要因は、低温、つまり金属材料の融点よりかなり低い温度であっても、金属材料で観察される高度な塑性流動です。超音波振動と圧力の組み合わせにより、従来バルク材料に伴う大幅な温度上昇なしに、高レベルの局所粒界移動と再結晶化が誘発されます。最終アセンブリの構築中に、この現象を利用して、金属箔の層間に能動部品と受動部品を層ごとに埋め込むことができます。光ファイバー 49、補強材などの要素46、電子機器 50、および熱電対 (この研究) はすべて UAM 構造にうまく埋め込まれ、アクティブおよびパッシブ複合アセンブリを作成しました。
この研究では、UAM のさまざまな材料の結合とインターカレーションの可能性の両方を使用して、究極の触媒温度監視マイクロリアクターを作成しました。
パラジウム (Pd) やその他の一般的に使用される金属触媒と比較して、Cu 触媒にはいくつかの利点があります。 (i) Cu は触媒に使用される他の多くの金属より経済的に安価であるため、化学処理産業にとって魅力的な選択肢です (ii) Cu 触媒によるクロスカップリング反応の範囲は拡大しており、Pd ベースの方法論をある程度補完しているようです 51,52,53 (iii) Cu 触媒反応は他の配位子が存在しない場合でもうまく機能しますこれらの配位子は構造的に単純で必要に応じて安価であることが多いのに対し、Pd 化学で使用される配位子は多くの場合複雑で高価で空気に敏感です (iv) Cu は、特に合成時にアルキンに結合する能力で知られています。たとえば、二金属触媒による薗頭カップリングおよびアジドとの付加環化 (クリックケミストリー) (v) Cu は、ウルマン型反応におけるいくつかの求核試薬のアリール化も促進できます。
最近、これらすべての反応の不均一化の例が Cu(0) の存在下で実証されました。これは主に製薬業界と金属触媒の回収と再利用への注目の高まりによるものです 55,56。
1960年代にHuisgenによって先駆的に行われた57、アセチレンとアジドとの間の1,2,3-トリアゾールへの1,3-双極子付加環化反応は、相乗的な実証反応であると考えられている。得られる1,2,3トリアゾール部分は、生物学的応用やさまざまな治療薬での使用のため、創薬分野におけるファーマコフォアとして特に興味深い。
この反応は、Sharpless らが「クリック ケミストリー」の概念を導入したときに再び注目を集めました 59。「クリック ケミストリー」という用語は、ヘテロ原子結合 (CXC) を介した新しい化合物およびコンビナトリアル ライブラリーを迅速に合成するための、堅牢で信頼性の高い選択的な一連の反応を表すために使用されます 60。これらの反応の合成上の魅力は、関連する高収率、反応条件が単純で、酸素および耐水性が高く、生成物の分離が簡単であることに由来します 61。
古典的な Huisgen 1,3-双極子付加環化反応は、「クリックケミストリー」のカテゴリーに属しません。しかし、Medal と Sharpless は、このアジド-アルキンカップリング事象が、触媒なしの 1,3-双極子付加環化反応 62,63 と比較して、Cu(I) の存在下で 107 から 108 も速度が大幅に加速されることを実証しました。この改善された反応機構は、保護基や過酷な反応条件を必要とせず、ほぼ完全な変換と選択が得られます。 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾール (抗 1,2,3-トリアゾール) に対する活性を時間スケールで示します (図 3)。
従来のホイスゲン環化付加反応と銅触媒によるホイスゲン環化付加反応の等尺性結果。Cu(I) 触媒によるホイスゲン環化付加反応では 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾールのみが生成しますが、熱誘導によるホイスゲン環化付加反応では通常、アゾールの立体異性体の 1,4- および 1,5-トリアゾールの 1:1 混合物が生成します。
ほとんどのプロトコルには、CuSO4 または Cu(II)/Cu(0) 種のナトリウム塩との共組み合わせの還元など、安定な Cu(II) ソースの還元が含まれます。他の金属触媒反応と比較して、Cu(I) の使用には、安価で取り扱いが簡単であるという大きな利点があります。
Worrellらによる速度論的および同位体標識の研究。65は、末端アルキンの場合、2当量の銅がアジドに対する各分子の反応性の活性化に関与していることを示した。提案された機構は、安定な供与体配位子としてπ結合銅を有するσ結合銅アセチリドへのアジドの配位によって形成される6員銅金属環を介して進行する。トリアゾリル銅誘導体は環の収縮によって形成され、続いてプロトン分解によりトリアゾール生成物が得られ、触媒が閉じる。溶解サイクル。
フローケミストリーデバイスの利点は十分に文書化されていますが、インライン、現場、プロセスモニタリングのために分析ツールをこれらのシステムに統合することが望まれていました 66,67。UAM は、直接埋め込まれた検知素子を備えた、触媒活性のある熱伝導性材料で作られた非常に複雑な 3D フローリアクターの設計と製造に適した方法であることが証明されました (図 4)。
複雑な内部チャネル構造、埋め込まれた熱電対および触媒反応チャンバーを備えた、超音波積層造形 (UAM) によって製造されたアルミニウム - 銅フロー リアクター。内部流体経路を視覚化するために、ステレオリソグラフィーを使用して製造された透明なプロトタイプも示されています。
将来の有機反応に向けて反応器を確実に製造するには、溶媒を沸点以上に安全に加熱する必要があります。圧力と温度のテストが行​​われます。圧力テストでは、システム圧力が上昇しても (1.7 MPa)、システムが安定した一定の圧力を維持することが示されました。水圧テストは、流体として H2O を使用して室温で実行されました。
埋め込み熱電対 (図 1) を温度データロガーに接続すると、熱電対が FlowSyn システムでプログラムされた温度より 6 °C (± 1 °C) 低いことがわかりました。通常、温度が 10 °C 上昇すると反応速度が 2 倍になるため、わずか数度の温度差で反応速度が大きく変化する可能性があります。この差は、製造プロセスで使用される材料の高い熱拡散率によるリアクター本体全体の温度損失によるものです。この熱ドリフトは一貫しているため、反応中に正確な温度に到達して測定されることを保証するための装置セットアップで考慮することができます。したがって、このオンライン監視ツールは反応温度の厳密な制御を容易にし、より正確なプロセスの最適化と最適条件の開発を促進します。これらのセンサーは、反応発熱を特定し、大規模システムでの暴走反応を防ぐためにも使用できます。
この研究で紹介されているリアクターは、化学リアクターの製造に UAM 技術を適用した最初の例であり、これらのデバイスの AM/3D プリンティングに現在関連付けられているいくつかの主要な制限に対処しています。(i) 銅またはアルミニウム合金の加工に関連する報告されている問題の克服 (ii) 選択的レーザー溶解 (SLM) などの粉末床溶融 (PBF) 技術と比較して内部チャネル解像度の向上 25,69 不良な材料の流れと粗い表面テクスチャ 26 (iii) センサーの直接接合を容易にする加工温度の低下これは粉末床技術では不可能であり、(v) ポリマーベースのコンポーネントの機械的特性の劣悪さと、さまざまな一般的な有機溶媒に対する感受性を克服します17、19。
リアクターの機能性は、連続フロー条件下での一連の銅触媒アルキンアジド付加環化反応によって実証されました（図2）。図4に詳細を示す超音波プリント銅リアクターは、商用フローシステムと統合され、アセチレンとハロゲン化アルキル基の存在下での温度制御反応を介して、さまざまな1,4-二置換1,2,3-トリアゾールのライブラリーアジドを合成するために使用されました。この反応では反応性が高く危険なアジド中間体が生成されるため、連続フローアプローチを使用すると、バッチプロセスで発生する可能性のある安全性の懸念が軽減されます[317]、[318]。当初、反応はフェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化（スキーム 1 – フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化）用に最適化されました（図 5 を参照）。
(左上) 最適化のためのフェニルアセチレンとヨードエタン間の Huisgen 付加環化 57 スキームの最適化 (下) スキームで得られたフロー システム (右上) に 3DP リアクターを組み込むために使用されるセットアップの概略図。最適化されたパラメーターの反応変換率を示しています。
反応器の触媒部分での試薬の滞留時間を制御し、直接統合された熱電対プローブで反応温度を厳密に監視することにより、時間と材料の消費を最小限に抑えて、反応条件を迅速かつ正確に最適化できます。滞留時間 15 分、反応温度 150 °C を使用した場合に最高の変換率が得られることがすぐにわかりました。MODDE ソフトウェアの係数プロットから、滞留時間と反応温度の両方が重要なモデル項とみなされていることがわかります。組み込み最適化の実行これらの選択された項を使用するライザーは、出発物質のピーク面積を削減しながら生成物のピーク面積を最大化するように設計された一連の反応条件を生成します。この最適化により、トリアゾール生成物の変換率は 53% となり、モデル予測の 54% とほぼ一致しました。
これらの反応において、酸化銅(I) (Cu2O) がゼロ価銅表面上で有効な触媒種として作用できることを示す文献に基づいて、反応を流動中で行う前に反応器表面を予備酸化する能力が調査されました 70,71。 次に、フェニルアセチレンとヨードエタンの反応を最適条件下で再び実行し、収率を比較しました。 この調製により出発物質の転化率が大幅に増加することが観察され、計算値は >99 と計算されました。しかし、HPLCによるモニタリングでは、この変換によって過度に延長された反応時間が約90分まで大幅に短縮され、その後活性が横ばいになり「定常状態」に達したことが示されました。この観察は、触媒活性の源がゼロ価の銅基材ではなく表面酸化銅から得られることを示唆しています。Cu金属は室温で容易に酸化されて、自己保護層ではないCuOおよびCu2Oを形成します。これにより、共組成のための補助的な銅(II)源を追加する必要がなくなります7。 1.