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開発された耳管（ET）ステントのさまざまな前臨床研究が現在進行中ですが、まだ臨床現場では使用されていません。前臨床研究では、ET スキャフォールドはスキャフォールド誘導性の組織増殖に限定されています。ステント留置後のステント誘導性組織増殖の阻害におけるコバルトクロムシロリムス溶出ステント（SES）の有効性がブタのETモデルで研究されました。６頭のブタを、各グループ３頭ずつの２つのグループ（すなわち、対照グループとＳＥＳグループ）に分けた。対照群にはコーティングされていないコバルト クロム ステント (n = 6) が投与され、SES グループにはシロリムス溶出コーティングが施されたコバルト クロム ステント (n = 6) が投与されました。ステント留置後 4 週間ですべてのグループを屠殺しました。ステントの留置は、手術に伴う合併症もなく、すべての ET で成功しました。いずれのステントも元の円形を保つことができず、両方のグループでステント内およびステントの周囲に粘液の蓄積が観察されました。組織学的分析により、SES グループの組織増殖面積と粘膜下線維症の厚さが対照グループよりも有意に低いことが示されました。SES は、ET ブタにおける足場誘導性の組織増殖の阻害に効果的であると考えられます。ただし、ステントや抗増殖薬に最適な材料を確認するにはさらなる研究が必要です。
耳管（ET）は中耳において重要な機能を持っています（例、換気、病原体や分泌物の鼻咽頭への移動の防止）。鼻咽頭音や逆流に対する保護も含まれます2。ETは通常は閉じていますが、飲み込んだり、あくびをしたり、噛んだりすると開きます。ただし、チューブが適切に開閉しない場合、ET 機能不全が発生する可能性があります 3,4。ET の拡張（閉塞）機能不全は ET の機能を低下させ、これらの機能が維持されないと、耳鼻咽喉科診療で最も一般的な疾患の 1 つである急性または慢性中耳炎に発展する可能性があります。ET 機能不全に対する現在の治療法 (例、鼻の手術、換気チューブの配置、薬物療法) が患者に使用されています。しかし、これらの治療法の有効性は限られており、ET の閉塞、感染、および不可逆的な鼓膜穿孔を引き起こす可能性があります 3,6,7。耳管バルーン血管形成術は、拡張型 ET 8 機能不全の代替治療法として導入されています。2010年以降のいくつかの研究では、耳管バルーン修復が耳管機能不全に対する従来の治療よりも優れていることが示されているが、拡張に反応しない患者もいる8、9、10、11。したがって、ステント留置術は効果的な治療選択肢となる可能性があります12、13。技術的な実現可能性とETにおけるステント留置後の組織反応を評価する多数の前臨床研究が進行中であるにもかかわらず、機械的損傷によるステント誘発性組織過形成は依然として重大な術後合併症である14、15、16、17、18、19。薬物でコーティングされ、抗増殖剤が充填されているものは、この状況を改善します。
薬剤溶出ステントは、ステント留置後の組織および新生内膜過形成によって引き起こされるステント内再狭窄を抑制するために使用されています。通常、ステントの足場またはライニングは薬剤（エベロリムス、パクリタキセル、シロリムスなど）でコーティングされています20、23、24。シロリムスは、再狭窄カスケードのいくつかの段階（炎症、新生内膜過形成、コラーゲン合成など）を阻害する典型的な抗増殖薬です25。したがって、この研究では、シロリムスでコーティングされたステントが ET ブタにおけるステント誘発性の組織過形成を防止できるという仮説を立てました (図 1)。この研究の目的は、ブタ ET モデルにおけるステント留置後のステント誘発組織増殖の阻害におけるシロリムス溶出ステント (SES) の有効性を調査することでした。
耳管機能不全治療用のコバルトクロムシロリムス溶出ステント（SES）の概略図。シロリムス溶出ステントがステント誘発性の組織増殖を抑制することを示しています。
コバルトクロム（Co-Cr）合金ステントは、Co-Cr合金チューブをレーザー切断することによって製造されました（Genoss Co., Ltd.、水原、韓国）。ステント プラットフォームは、最適な半径方向の力、短縮性、およびコンプライアンスを備えた高い柔軟性を実現する、統一されたアーキテクチャを持つオープン二重結合を使用しています。ステントの直径は 3 mm、長さは 18 mm、ストラットの厚さは 78 μm でした（図 2a）。Co-Cr 合金フレームの寸法は、以前の研究に基づいて決定されました。
耳管ステント留置用のコバルトクロム (Co-Cr) 合金ステントと金属ガイド シース。写真は、(a) コバルトクロム合金ステントと (b) ステントでクランプされたバルーン カテーテルを示しています。(c) バルーン カテーテルとステントが完全に展開されています。(d) 金属ガイド シースはブタ耳管モデル用に開発されました。
シロリムスは、超音波スプレー技術を使用してステントの表面に塗布されました。SES は、留置後最初の 30 日以内に元の薬剤量 (1.15 μg/mm2) のほぼ 70% を放出するように設計されています。所望の薬物放出プロファイルを達成し、ポリマーの量を最小限に抑えるために、極薄の 3 μm コーティングがステントの近位側にのみ適用されます。この生分解性コーティングには、乳酸とグリコール酸のコポリマーとポリ(1)-乳酸の独自ブレンドが含まれています26,27。Co-Cr 合金ステントを直径 3 mm、長さ 28 mm のバルーン カテーテルに圧着しました (Genoss Co., Ltd.、図 2b)。これらのステントは、冠状動脈性心疾患の治療のために韓国で入手可能です。
ピグETモデル用に新たに開発された金属ガイドシェルはステンレス鋼製でした（図2c）。シェルの内径と外径はそれぞれ 2 mm と 2.5 mm、全長は 250 mm です。遠位 30 mm シースは、ブタ モデルの ET の鼻から ET の鼻咽頭開口部への容易なアクセスを可能にするために、軸に対して 15° の角度で J 字型に曲げられました。
この研究は、峨山生命科学研究所（韓国、ソウル）の施設内動物管理使用委員会によって承認され、実験動物の人道的扱いに関する国立衛生研究所のガイドライン（IACUC-2020-12-189）に準拠しています。。研究はARRIVEガイドラインに従って実施されました。この研究では、生後 3 か月で体重 33.8 ～ 36.4 kg の 6 頭の豚に 12 頭の ET を使用しました。６頭のブタを、各グループ３頭ずつの２つのグループ（すなわち、対照グループとＳＥＳグループ）に分けた。対照群にはコーティングされていないCo-Cr合金ステントが投与され、SES群にはシロリムスが溶出するCo-Cr合金ステントが投与されました。すべての豚は水と飼料を自由に摂取でき、12 時間の昼夜サイクルの間 24°C ± 2°C に保たれました。続いて、ステント留置後 4 週間ですべてのブタを屠殺した。
すべての豚に、50mg/kg ゾラゼパム、50mg/kg テレタミド (Zoletil 50; Virbac、Carros、フランス) および 10mg/kg キシラジン (Rompun; Bayer HealthCare、Les Varcouzins、ドイツ) の混合物を与えました。次いで、麻酔のために、０．５〜２％イソフルラン（Ｉｆｒａｎ（登録商標）；Ｈａｎａ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．、ソウル、韓国）および酸素１：１（５１０ｍｌ／ｋｇ／分）の吸入によって気管チューブを留置した。ブタを仰臥位に置き、ET の鼻咽頭口を検査するためにベースライン内視鏡検査 (VISERA 4K UHD 鼻咽頭鏡、オリンパス、東京、日本) を実施しました。金属ガイドシースを、内視鏡制御下で鼻孔を通ってETの鼻咽頭開口部まで前進させました（図3a、b）。波形ステントであるバルーン カテーテルは、先端が ET の骨軟骨峡部の抵抗に達するまで、導入器を通して ET に挿入されます (図 3c)。バルーンカテーテルは、圧力計モニターで測定したように、生理食塩水で 9 気圧まで完全に膨張しました (図 3d)。ステント留置後にバルーンカテーテルを取り外し（図３ｆ）、鼻咽頭開口部を内視鏡検査により外科的合併症がないか注意深く評価した（図３ｆ）。ステント部位と周囲の分泌物の開存性を評価するために、すべてのブタはステント留置前と直後、およびステント留置後 4 週間に内視鏡検査を受けました。
内視鏡制御下でブタの耳管 (ET) にステントを留置するための技術的手順。(a) 鼻咽頭開口部 (矢印) と挿入された金属ガイド シース (矢印) を示す内視鏡画像。(b) 鼻咽頭開口部への金属シース (矢印) の挿入。(c) ステントでクランプされたバルーン カテーテル (矢印) がシース (矢印) を通して ET に導入されます。(d) バルーン カテーテル (矢印) が完全に膨張しています。(e) ステントの近位端が鼻咽頭の ET 開口部から突き出ています。(f) ステント内腔の開存性を示す内視鏡画像。
耳静脈注射により７５ｍｇ／ｋｇの塩化カリウムを投与することにより、すべてのブタを安楽死させた。ブタ頭部の正中矢状断面はチェーンソーを使用して実行され、その後、組織学的検査のためにET足場組織サンプルが注意深く抽出されました（補足図1a、b）。ET 組織サンプルは 10% 中性緩衝ホルマリンで 24 時間固定されました。
ET 組織サンプルをさまざまな濃度のアルコールで連続的に脱水しました。サンプルを、エチレングリコールメタクリレート（Technovit 7200® VLC; Heraus Kulzer GMBH、ヴェルトハイム、ドイツ）を浸透させることによって樹脂ブロックに配置しました。軸方向切片は、近位セクションと遠位セクションの埋め込まれたET組織標本で実行されました（補足図1c）。次いで、ポリマーブロックをアクリルガラススライド上に載せた。樹脂ブロックスライドを、グリッドシステム（Apparatebau GMBH、ハンブルク、ドイツ）を使用して、さまざまな厚さの炭化ケイ素紙で最大20μmの厚さまで微細研磨および研磨しました。すべてのスライドをヘマトキシリンおよびエオシン染色による組織学的評価に供した。
組織学的評価を行って、組織増殖の割合、粘膜下線維症の厚さ、炎症細胞浸潤の程度を評価しました。狭い ET 断面積を持つ組織過形成の割合は、次の方程式を解くことによって計算されました。
粘膜下線維症の厚さを、ステント支柱から粘膜下層まで垂直に測定した。炎症細胞浸潤の程度は、炎症細胞の分布と密度によって主観的に判断されました。すなわち、第 1 度 (軽度) – 単一の単一白血球浸潤。2度（軽度から中等度） – 局所的な白血球浸潤。3度（中等度） – 複合型。白血球は個々の遺伝子座を区別できません。グレード 4 (中等度から重度) の白血球は粘膜下組織全体に拡散的に浸潤し、グレード 5 (重度) の白血球は複数の壊死巣を伴うびまん性浸潤を示します。粘膜下線維症の厚さと炎症細胞浸潤の程度は、周囲8点の平均値から求めた。ET の組織学的分析は、顕微鏡 (BX51; オリンパス、東京、日本) を使用して実行されました。測定値は、CaseViewer ソフトウェア (CaseViewer; 3D HISTECH Ltd.、ブダペスト、ハンガリー) を使用して取得されました。組織学的データの分析は、研究に参加しなかった 3 人の観察者の合意に基づいて行われました。
必要に応じて、マンホイットニー U 検定を使用してグループ間の差異を分析しました。 p < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。 p < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。 Значение p < 0,05 を確認してください。 p 値 < 0.05 は統計的に有意であるとみなされます。 ｐ＜０．０５は、理論的意味を有するとみなされる。 p < 0.05 p < 0,05 を確認します。 p < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。 グループ差を検出するために、ボンフェローニ補正マン・ホイットニー U 検定を p 値 < 0.05 に対して実行しました (p < 0.008 は統計的に有意)。 グループ差を検出するために、ボンフェローニ補正マン・ホイットニー U 検定を p 値 < 0.05 に対して実行しました (p < 0.008 は統計的に有意)。 U-критерий Манна-Уитни с поправкой на Бонферрони был выполнен для значений p <0,05 для выявления групповых различий (p <0,008 как статистически значимое)。 グループ差を検出するために、ボンフェローニ調整マン・ホイットニー U 検定を p 値 <0.05 で実行しました (統計的に有意として p<0.008)。ｐ値＜０．０５については、ボンフェローニ補正によるマンホイットニーＵ検査を行って、組織差を測定した（ｐ＜０．００８は理論的性質を有する）。p 値< 0.05 ボンフェローニ補正による Mann-Whitney U U-критерий Манна-Уитни с поправкой на Бонферрони был выполнен для значений p < 0,05 для выявления групповых различий ( p < 0,008 が必要です)。 グループ差を検出するために、ボンフェローニ調整マン・ホイットニー U 検定を p < 0.05 で実行しました (p < 0.008 は統計的に有意でした)。統計分析は、SPSS ソフトウェア (バージョン 27.0; SPSS、IBM、米国イリノイ州シカゴ) を使用して実行されました。
すべてのブタのステント留置は技術的に成功しました。金属ガイドシースは内視鏡制御下で ET の鼻咽頭開口部に正常に配置されましたが、金属シース挿入中に 12 検体中 4 検体 (33.3%) で接触出血を伴う粘膜損傷が観察されました。4 週間後、明らかな出血は自然に止まりました。すべてのブタはステント関連の合併症を起こすことなく研究終了まで生存した。
内視鏡検査の結果を図 4 に示します。4 週間の追跡調査中、ステントはすべてのブタに留置されたままでした。ET ステント内および周囲の粘液の蓄積は、対照群のすべての ET (100%)、および SES グループの 6 人の ET のうち 3 人 (50%) で観察され、2 つのグループ間で発生率に差はありませんでした (p = 0.182)。設置されたステントはいずれも円形を維持できませんでした。
対照群とコバルトクロムステント（CXS）を装着した群のブタの耳管（ET）からシロリムスが溶出している内視鏡画像。(a) ET の鼻咽頭開口部 (矢印) を示す、ステント留置前に撮影されたベースライン内視鏡画像。(b) ステント留置直後に撮影された内視鏡画像。ステント留置の ET を示します。金属ガイドシースによる接触出血が見られます（矢印）。(c) ステント留置後 4 週間に撮影された内視鏡画像には、ステント周囲の粘液の蓄積が示されています (矢印)。(d) ステントが丸い状態を維持できないことを示す内視鏡画像 (矢印)。
組織学的所見を図5および補足図2に示します。両方のグループのET内腔のステントポスト間の組織増殖および粘膜下線維増殖。 組織過形成面積の平均パーセンテージは、SES グループよりも対照グループの方が有意に大きかった (79.48% ± 6.82% 対 48.36% ± 10.06%、p < 0.001)。 組織過形成面積の平均パーセンテージは、SES グループよりも対照グループの方が有意に大きかった (79.48% ± 6.82% 対 48.36% ± 10.06%、p < 0.001)。 Средний процент площади гиперплазии тканей был значительно бользе в контрольной группе, чем в группе СЭС (79,48% ± 6,82%、48,36% ± 10,06%、p < 0,001)。 組織過形成の平均面積パーセンテージは、SES グループよりも対照グループの方が有意に大きかった (79.48% ± 6.82% 対 48.36% ± 10.06%、p < 0.001)。SES グループ（79.48% ± 6.82% vs.48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。 48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。 Средний процент площади гиперплазии тканей в контрольной группе был значительно выbolе, чем в группе СЭС (79,48% ± 6) ,82% 48,36% ± 10,06%、p < 0,001)。 対照群における組織過形成の平均面積パーセンテージは、SES 群よりも有意に高かった (79.48% ± 6.82% 対 48.36% ± 10.06%、p < 0.001)。 さらに、粘膜下線維症の平均厚さも、SES 群よりも対照群の方が有意に高かった (1.41 ± 0.25 対 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001)。 さらに、粘膜下線維症の平均厚さも、SES 群よりも対照群の方が有意に高かった (1.41 ± 0.25 対 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001)。 Более того, средняя толщина подслизистого фиброза также была значительно выbolа в контрольной группе, чем в группе С ЭС (1,41 ± 0,25 ± 0,56 ± 0,20 分、p < 0,001)。 さらに、粘膜下線維症の平均厚さも、SES 群よりも対照群の方が有意に高かった (1.41 ± 0.25 対 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001)。SES 群（1.41 ± 0.25 vs.0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001）。 0.56±0.20mm，p<0.001）。 Кроме того, средняя толщина подслизистого фиброза в контрольной группе также была значительно выго, чем в группе С ЭС (1,41 ± 0,25 ± 0,56 ± 0,20 分、p < 0,001)。 さらに、対照群の粘膜下線維症の平均厚さも、SES 群よりも有意に高かった（1.41 ± 0.25 対 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001）。ただし、2 つのグループ間で炎症細胞浸潤の程度に有意差はありませんでした (コントロール グループ [3.50 ± 0.55] 対 SES グループ [3.00 ± 0.89]、p = 0.270)。
耳管腔に留置された 2 つのグループのステントの組織学的検査の分析。(a、b) 組織過形成の面積 (a および b の 1) および粘膜下線維症の厚さ (a および b の 2、二重矢印) は、ストラット ステント留置 (黒点)、狭窄内腔の面積 (黄色)、および元のステント面積 (赤色) を使用した SES 群よりも対照群の方が有意に大きかった。炎症細胞浸潤の程度（a および b の 3 つ、矢印）は 2 つのグループ間で有意な差はありませんでした。（c）両方のグループにおける組織過形成の面積パーセント、（d）粘膜下線維症の厚さ、および（e）ステント留置後4週間の炎症細胞浸潤の程度の組織学的結果。SES、コバルトクロムシロリムス溶出ステント。
薬剤溶出ステントは、ステントの開存性を改善し、ステントの再狭窄を防ぐのに役立ちます20、21、22、23、24。ステント誘発性狭窄は、食道、気管、胃十二指腸、胆管などのさまざまな非血管臓器における肉芽組織の形成と線維組織の変化に起因します。デキサメタゾン、パクリタキセル、ゲムシタビン、EW-7197、シロリムスなどの薬剤は、ステント留置後の組織過形成を予防または治療するために、ワイヤーメッシュまたはステントコーティングの表面に塗布されます29、30、34、35、36。融合技術を使用した多機能ステントの分野における最近の技術革新は、非血管閉塞疾患の治療のために積極的に研究されています 37,38,39。ブタのETモデルにおける以前の研究では、足場によって誘導される組織増殖が観察されました。ET におけるステントの発達はよくわかっていませんが、ステント留置後の組織反応は他の非血管性管腔器官の反応と類似していることがわかっています 19。本研究では、ブタの ET モデルにおける足場誘導性の組織増殖を阻害するために SES が使用されました。シロリムスは膵島およびベータ細胞株に対して毒性があり、細胞生存率を低下させ、アポトーシスを促進します 40,41。この効果は、細胞死を刺激することにより組織増殖の形成を阻害するのに役立つ可能性があります。私たちの研究では、ETにおける薬剤溶出性ステントの最初の使用がETにおけるステント誘発性組織増殖を効果的に抑制したことを示した。
この研究で使用されたバルーン拡張可能な Co-Cr 合金ステントは、冠状動脈疾患の治療に一般的に使用されているため、容易に入手できます 42。さらに、Co-Cr 合金は機械的特性 (たとえば、高い半径方向強度と非弾性力) を備えています 43。現在の研究の内視鏡検査によると、豚のETに使用されたコバルトクロム合金ステントは、弾性が不十分なため、すべての豚において丸い形状を維持できず、自己拡張能力もありません。挿入されたステントの形状は、生きた動物のＥＴの周囲の動き（例えば、咀嚼や嚥下）によっても変化する可能性がある。Co-Cr 合金ステントの機械的特性は、ブタの ET ステントの留置においては欠点となっています。さらに、峡部にステントを留置すると、永久的に開いた ET が生じる可能性があります。ET が持続的に開いたり拡張されたりすると、音声や鼻咽頭音、胃腸逆流、病原体 1 が中耳まで侵入し、粘膜の炎症や感染を引き起こします。したがって、永久的な鼻咽頭開口部は避けるべきです。したがって、ET軟骨の構造を考慮すると、足場はニチノールなどの超弾性特性を備えた形状記憶合金で作られることが好ましい。一般に、ステントの鼻咽頭開口部およびその周囲に大量の分泌物が見られました。粘液の正常な粘液繊毛運動が妨げられるため、その秘密は鼻咽頭開口部から突き出た足場に蓄積すると予想されます。上行性中耳感染症の予防は ET の主な目的の 1 つであり、ステントが鼻咽頭細菌叢と直接接触すると上行性感染症の増加につながる可能性があるため、ET を超えて突出するステントの留置は避けるべきです。
鼻咽頭開口部を介した耳管バルーン形成術は、ET の軟骨部分を開いて広げることを目的とした、ET 機能不全に対する新しい低侵襲治療法です8、9、10、46。しかし、根本的な治療メカニズムは特定されておらず 47、その長期的な転帰は最適ではない可能性があります 8、9、11、46。このような状況下では、一時的な金属ステント留置術は、耳管バルーン修復に反応しない患者にとって効果的な治療選択肢となる可能性があり、ET ステント留置術の実現可能性は数多くの前臨床研究で実証されています。インビボでの耐性と分解を評価するために、ポリ-L-ラクチド足場をチンチラとウサギの鼓膜を通して移植しました17,18。さらに、生体内で金属バルーン拡張可能ステントのプロファイルを評価するために羊モデルが作成されました。我々の以前の研究では、技術的な実現可能性とステント誘発性合併症の評価を調査するためにブタのETモデルが開発されました19。これは、以前に確立された方法を使用してSESの有効性を調査するためのこの研究に強固な基盤を提供しました。この研究では、SES が軟骨に局在化し、組織の増殖を効果的に阻害することに成功しました。ステント関連の合併症はありませんでしたが、金属ガイド シースによる粘膜損傷があり、接触出血があり、4 週間以内に自然に治りました。金属シースの潜在的な合併症を考慮すると、SES 送達システムの改善は緊急かつ重要です。
この研究にはいくつかの制限があります。組織学的所見はグループ間で大きく異なりましたが、この研究の動物の数は信頼できる統計分析を行うには少なすぎました。3 人の観察者は観察者間の変動を評価するために盲検化されましたが、炎症細胞を数えることが難しいため、粘膜下炎症細胞浸潤の程度は炎症細胞の分布と密度に基づいて主観的に決定されました。私たちの研究は限られた数の大型動物を使用して実施され、薬物の単回投与が使用されたため、in vivo 薬物動態研究は実施されませんでした。ETにおける薬剤の最適用量とシロリムスの安全性を確認するには、さらなる研究が必要です。最後に、4 週間の追跡期間もこの研究の限界であるため、SES の長期的な有効性に関する研究が必要です。
この研究の結果は、ブタのETモデルにバルーン拡張可能なCo-Cr合金足場を配置した後、SESが機械的損傷によって誘発される組織増殖を効果的に抑制できることを実証しています。ステント留置の4週間後、ステント誘発性の組織増殖に関連する変数（組織増殖の面積および粘膜下線維症の厚さを含む）は、対照群よりもSES群で有意に低かった。SES は、ET ブタにおける足場誘導性の組織増殖の阻害に効果的であると考えられます。最適なステント材料と薬剤候補の投与量をテストするにはさらなる研究が必要ですが、SES にはステント留置後の ET 組織過形成の予防における局所治療の可能性があります。
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