Javascript lagi dipatèni ing browser Panjenengan. Sawetara fitur saka situs web iki ora bakal bisa nalika javascript dipatèni.
Ndhaftar karo rincian tartamtu lan tamba tartamtu saka kapentingan lan kita bakal cocog informasi sing nyedhiyani karo artikel ing database ekstensif kita lan sakcepete ngirim email salinan PDF.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 17 Klinik Kedokteran Catanmental, 6, 17 Livia ania, 95123, Italia;2 Pusat Onkologi Eksperimen lan Hematologi, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italia;3 Onkologi Medis, AOU Poliklinik “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italia;4 Genetika Medis, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italia;5 Genetika Kedokteran, ASP, Syracuse, 96100, Italia;6 Departemen Ilmu Biomedis lan Bioteknologi, Universitas Catania, Genetika Medis, Catania, Italia, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italia Komunikasi: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, email [email protected];[email dilindhungi] Tujuan: Mutasi Germline ing BRCA1 lan BRCA2 lan kanker payudara (BC), ovarium (OC) lan liyane sing ana gandhengane karo risiko kanker seumur hidup. Pengujian gen BRCA minangka kunci kanggo ngevaluasi risiko individu, uga kanggo nemokake cara pencegahan ing operator sing sehat lan perawatan sing cocog ing pasien kanker. Kulawarga lian, studi khusus nargetake populasi ing sisih wétan Sisilia kurang.Tujuan saka panliten iki yaiku kanggo neliti insidensi lan distribusi owahan germline patogen BRCA ing klompok pasien SM saka Sisilia wétan lan kanggo netepake asosiasi karo sipat BC spesifik nggunakake urutan generasi sabanjure. Anane owah-owahan proliferasi sing ana hubungane karo indeks ULTS5, pasien BRRES3 lan indeks 5% sing ana hubungane karo indeks ULTS3. Varian ic, 17 (49%) ing BRCA1 lan 18 (51%) ing BRCA2. BRCA1 owah-owahan umum ing pasien BC triple-negatif, dene mutasi BRCA2 luwih umum ing pasien BC luminal. cily lan konfirmasi peran analisis NGS ing ngenali patients karo BC.
Kanker payudara (BC) minangka ganas sing paling umum ing saindenging jagad lan kanker sing paling mateni ing wanita.1 Fitur biologis sing nemtokake prognosis BC lan prilaku klinis wis diteliti sacara ekstensif lan sebagian dijlentrehake liwat wektu. Nyatane, sawetara panandha pengganti saiki digunakake kanggo nggolongake BC dadi subtipe molekuler sing beda-beda. Yaiku estrogen (ER) lan/utawa reseptor faktor pertumbuhan progesteron (ER) lan / utawa progesteron progesteron manungsa. indeks jatah Ki-67 lan kelas tumor (G).2 Kombinasi saka variabel kasebut nemtokake kategori SM ing ngisor iki: 1) Tumor luminal, nuduhake ekspresi ER lan / utawa PgR, nyathet 75% saka BC. preduli saka indeks proliferasi;2) Tumor HER2+ sing ER lan PgR negatif nanging nuduhake amplifikasi HER2. Klompok iki nyathet 10% saka kabeh tumor payudara;3) Kanker payudara triple-negatif (TNBC), sing ora nuduhake ekspresi ER lan PgR lan amplifikasi HER2, kira-kira 15% saka kanker payudara.2-4
Ing antarane subtipe SM iki, kelas tumor lan indeks proliferasi makili biomarker cross-sectional sing langsung lan independen digandhengake karo agresivitas tumor lan prognosis.5,6
Saliyane fitur biologis sing kasebut ing ndhuwur, peran owah-owahan genetik sing diwarisake sing nyebabake pangembangan BC dadi tambah penting sajrone sawetara taun kepungkur.7 Kira-kira 1 saka 10 tumor payudara diwarisake amarga owah-owahan germline ing gen spesifik.8 Loro studi epidemiologis gedhe sing nglibatake luwih saka 180.000 wanita, BRCA2 gen, CHARD, 180.000 wanita, BRCA1, BRCA, 180.000 wanita bubar, 1, 2. LB2, RAD51C, lan RAD51D) utamané tanggung jawab kanggo turun temurun BC. Ing antarane gen kasebut, BRCA1 lan BRCA2 (sabanjuré diarani BRCA1/2) nuduhake korélasi sing paling kuat karo perkembangan tumor payudara.9-12 Nyatane, mutasi BRCA1 / 2 germline kanthi signifikan ningkatake risiko umur, ganas, warna prostat, uga tumor ganas liyane, uga kanker pankreas. Saka umur 13 nganti 80 taun, insiden kumulatif BC yaiku 72% ing wanita kanthi varian patogen BRCA1 (PV) lan 69% ing wanita kanthi BRCA2 PV.14
Utamane, publikasi anyar nyaranake yen risiko BC gumantung saka jinis PV. Nyatane, dibandhingake karo varian truncating patogen, varian missense sing mencolok, utamane ing gen BRCA1, digandhengake karo nyuda resiko BC, utamane ing wanita tuwa.15
Anane BRCA1 utawa BRCA2 PV digandhengake karo fitur biologis lan klinikopatologis sing beda.16,17 BC sing gegandhengan karo BRCA1 cenderung agresif sacara klinis, dibedakake kanthi apik, lan proliferatif banget. tumor se sing luwih umum ing lumen B lan biasane dumadi ing wong diwasa lawas.16-18 Notabene, mutasi ing BRCA1 lan BRCA2 nambah sensitivitas kanggo pangobatan tartamtu, kalebu uyah platinum lan obatan diangkah kayata poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi).19,20.
Ing sawetara taun kepungkur, implementasi urutan generasi sabanjure (NGS) ing praktik klinis wis nambah jumlah pasien SM sing ngalami tes molekuler kanggo sindrom kerentanan kanker, kalebu BRCA1 / 2.21 Ing wektu sing padha, definisi adhedhasar kritéria sing tepat babagan riwayat kulawarga , demografi, lan karakteristik klinikopatologis kanggo luwih ngenali bukti / bukti akumulasi BRCA12, BRCA2 iki. ing populasi tartamtu, nyorot beda antarane wilayah geografis.24-27 Senajan ana laporan ing kohort SM ing Sisilia kulon, data kurang kasedhiya ing BRCA1 / 2 screening ing populasi Sisilia wétan.28,29
Kita njlèntrèhaké ing kene asil screening germline BRCA1 / 2 ing pasien SM saka sisih wétan Sisilia, luwih ngubungake anané mutasi BRCA1 utawa BRCA2 karo fitur klinikopatologis utama tumor kasebut.
Panaliten retrospektif ditindakake ing "Pusat Onkologi Eksperimen lan Hematologi" ing Rumah Sakit Policlinico.Rodolico - San Marco ing Catania.Saka Januari 2017 nganti Maret 2021, total 455 pasien karo payudara lan ovarium, melanoma, pankreas utawa kanker prostat sing ditindakake kanggo tes diagnostik molekuler Decla 2. , lan kabeh peserta nyedhiyakake persetujuan tertulis sadurunge analisis molekuler.
Ciri-ciri histologis lan biologis (ER, PgR, status HER2, Ki-67, lan kelas) BC ditaksir ing biopsi inti utawa sampel bedah, mung nimbang komponen tumor sing agresif.Adhedhasar karakteristik kasebut, BC diklasifikasikake kaya ing ngisor iki: luminal A (ER + lan / utawa PgR +, HER2-, Ki-67 / ER + 20%), luminal Ki-67 / ER-20 +, HER2-, Ki-67 + 20 ER + ≥20%), luminal B-HER2+ (ER lan/utawa PgR+, HER2+), HER2+ (ER lan PgR-, HER2+) utawa telung negatif (ER lan PgR-, HER2-).
Sadurunge netepake status mutasi BRCA1 lan BRCA2, tim multidisiplin kalebu ahli onkologi, ahli genetika, lan psikolog nindakake konsultasi genetika tumor kanggo saben pasien kanggo nemtokake anané BRCA1 lan/utawa BRCA1.utawa individu kanthi risiko dhuwur PV ing gen BRCA2. Pilihan pasien ditindakake miturut pedoman Italian Society of Medical Oncology (AIOM) lan rekomendasi Sisilia lokal.30,31 Kriteria kasebut kalebu: (i) riwayat kulawarga varian patogen sing dikenal ing gen kerentanan (contone, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) lanang karo BC;(iii) sing duwe BC lan OC;(iv) wanita karo SM <36 taun, TNBC <60 taun, utawa bilateral SM <50 taun;(v) riwayat medis pribadi BC <50 taun lan paling ora siji relatif tingkat siji: (a) SM < 50 taun;(b) non-mucinous lan non-borderline OC saka sembarang umur;(c) bilateral BC;(d) BC lanang;(e) kanker pankreas;(f) kanker prostat;(vi) loro utawa luwih Riwayat pribadi SM> 50 taun lan riwayat kulawarga SM, OC, utawa kanker pankreas kanggo sanak-sedulur sing sanak sadulur siji-sijine (kalebu sanak-sedulure kang sadulure gelar siji);(vii) Riwayat pribadhi OC lan paling ora siji sadulur tingkat siji: (a) SM <50 taun;(b) NOC;(c) bilateral BC;(d) BC lanang;(vii) wadon karo OC serous dhuwur-bahan.
Sampel getih periferal 20 mL dijupuk saka saben pasien lan diklumpukake menyang tabung EDTA (BD Biosciences). DNA genomik diisolasi saka 0,7 mL sampel getih kanthi nggunakake Kit Isolasi Kit QIAsymphony DSP DNA Midi Kit (QIAGEN, Hilden, Italia) miturut instruksi pabrik lan ngliwati Qubitor®, Scientific MA, FLU (The Performing USA) Qubitor® 3.0. kuantifikasi.Pengayaan target lan persiapan perpustakaan ditindakake dening Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, siap dimuat menyang Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit kanggo persiapan perpustakaan otomatis miturut instruksi pabrikan. , 15 µL saka saben DNA sampel sing diencerke (10 ng) ditambahake menyang piring barcode kanggo persiapan perpustakaan lan kabeh reagen lan bahan habis pakai dimuat ing instrumen Ion Chef™. Persiapan perpustakaan otomatis lan koleksi perpustakaan sampel barcoded banjur ditindakake ing instrumen Ion Chef™. Jumlah perpustakaan sing disiapake banjur ditaksir dening 0 Qubitor®, Scientific, USA menyang Flumeter ®. Pandhuan pabrikan. Pungkasan, perpustakaan digabungake kanthi rasio equimolar ing tabung sampel perpustakaan Ion Chef™ (tabung barcoded) lan dimuat ing instrumen Ion Chef™. Sequencing ditindakake nggunakake instrumen Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) nggunakake analisis Ion Fisher Scientific (Thermo Fisher Scientific) nggunakake Ion 510 (Thermo Fisher Scientific). Seq srl) lan Ion Reporter Software.
Kabeh nomenklatur varian ngetutake pedoman saiki saka Konsorsium Variasi Genome Manungsa, kasedhiya online (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen).Penting klinis saka varian BRCA1/2 ditetepake kanthi nggunakake klasifikasi International Consortium ENIGMA (Jaringan Berbasis Bukti kanggo Interpretasi Germline Mutant Alleles lan ARCA) kayata konsultasi Germline Mutant BReles lan ARC. HANGE , ClinVar, IARC_LOVD, lan UMD. Klasifikasi kalebu limang kategori risiko sing béda: entheng (kategori I), kemungkinan entheng (kategori II), varian sing ora mesthi penting (VUS, kategori III), kemungkinan patogen (kategori IV), lan patogen (kategori V).
Kanggo nemtokake pinunjul klinis potensial kanggo saben VUS, algoritma prediksi protein komputasi ing ngisor iki digunakake: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http: // /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) lan Align-gvgd./http. arian sing diklasifikasikake minangka kelas 1 lan 2 dianggep minangka jinis liar.
Urutan Sanger ngonfirmasi anané saben varian patogen. Sedhela, sepasang primer spesifik dirancang kanggo saben varian sing dideteksi kanthi nggunakake urutan referensi gen BRCA1 lan BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 lan NG_012772.3, NM_000059.3, NM_000059.3).
Patients sing dites negatif kanggo gen BRCA1 / 2 dites dening multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) miturut instruksi pabrik kanggo netepke anané genomic rearrangements (LGR) sing gedhe. produk, dumadi saka pesawat unik saka amplicons PCR, banjur analisa dening elektroforesis kapiler lan piranti lunak Cofalyser.Net magepokan karo tabel Cofalyser batch-tartamtu cocok (www.mrcholland.com).
Variabel clinicopathological sing dipilih (kelas histologis lan indeks proliferasi Ki-67%) digandhengake karo anané BRCA1 / 2 PV, diwilang nggunakake piranti lunak Prism v. 8.4 nggunakake tes pas Fisher kanthi asumsi p-value <0.05 dadi signifikan.
Antarane Januari 2017 lan Maret 2021, 455 pasien disaring kanggo mutasi germline BRCA1 / 2. Pengujian mutasi ditindakake ing Pusat Onkologi Eksperimen lan Hematologi Rumah Sakit Policlinico. Miturut pedoman Sisilia (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep-1.hìna02. ), ing Rodolico saka Catania - San Marco" sakabèhé, 389 patients Ana kanker payudara, 37 kanker ovarium, 16 kanker pankreas, 8 kanker prostat lan 5 melanoma.Distribusi pasien miturut jinis kanker lan asil analisis ditampilake ing Gambar 1.
Gambar 1 nuduhake diagram alur sing nuduhake ringkesan studi.Pasien sing duwe tumor payudara, melanoma, pankreas, prostat, utawa ovarium diuji mutasi ing gen BRCA1 lan BRCA2.
Singkatan: PV, varian patogen;VUS, varian saka pinunjul ora mesthi;WT, jinis liar BRCA1/2 urutan.
Kita kanthi selektif fokus sinau babagan kohort kanker payudara. Pasien duwe umur rata-rata 49 taun (kisaran 23-89) lan umume wanita (n = 376, utawa 97%).
Saka subyek kasebut, 64 (17%) duwe mutasi BRCA1 / 2 lan kabeh wadon. Telung puluh lima (9%) duwe PV lan 29 (7,5%) duwe VUS. Tujuh belas (48,6%) saka 35 varian patogen dumadi ing BRCA1 lan 18 (51,4%) ing BRCA2, dene BRCA2 8% ana ing BRCA2, dene 8 BRCA17 (2%) (2. gures 1 lan 2).LGR ora ana ing analisis MLPA.
Gambar 2. Analisis mutasi BRCA1 lan BRCA2 ing 389 pasien kanker payudara. (A) Distribusi varian patogen (PV) (abang), varian sing ora mesthi (VUS) (oranye), lan WT (biru) ing 389 pasien kanker payudara;(B) 389 pasien kanker payudara Telung puluh lima (9%) duwe varian patogen BRCA1 / 2 (PV). Antarane, 17 (48,6%) yaiku operator PV BRCA1 (abang peteng) lan 18 (51,4%) yaiku operator BRCA2 (abang cahya);(C) 29 (7,5%) saka 389 subyek nggawa VUS, 5 (17,2%) gen BRCA1 (oranye peteng) lan 24 (82,8%) gen BRCA2 (oranye cahya).
Singkatan: PV, varian patogen;VUS, varian saka pinunjul ora mesthi;WT, jinis liar BRCA1/2 urutan.
Sabanjure kita nyelidiki prevalensi subtipe molekuler BC ing pasien karo BRCA1 / 2 PV. Distribusi kasebut kalebu 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2 +, 2 (5.7%) HER2 + lan 13 (37.1%) pasien BRTNBC 1.2 (37.1%) luminal (37.1%) pasien BRTNBC 1. , 2 (11,8%) duwe penyakit HER2 +, lan 10 (58,8%) duwe TNBC. Tumor tanpa mutasi BRCA1 yaiku luminal A utawa luminal B-HER2 + (Gambar 3). Ing subkelompok positif BRCA2, 10 (55.6%) tumor yaiku luminal B, 3 (16.7%) lan luminal B, 3 (16.7%) lan 1 (16.7%). %) padha luminal A (Gambar 3). Ora ana tumor HER2 + ing grup iki. Mangkono, mutasi BRCA1 umume ing pasien TNBC, dene owah-owahan BRCA2 luwih dominan ing individu lumen B.
Gambar 3 Prevalensi subtipe kanker payudara ing pasien kanthi varian patogen ing BRCA1 lan BRCA2.Histogram sing nuduhake distribusi BRCA1- (abang peteng) lan BRCA2- (abang cahya) ing antarane subtipe molekuler pasien kanker payudara. Nomer sing dilapurake ing saben kothak nuduhake persentase pasien karo BRCA1 lan BRCA2 PV kanggo saben subtipe kanker payudara.
Singkatan: PV, varian patogen;HER2+, reseptor faktor pertumbuhan epidermis manungsa 2 positif;TNBC, kanker payudara triple-negatif.
Sabanjure, kita nemtokake jinis lan lokalisasi gen BRCA1 lan BRCA2 PVs. Ing BRCA1 PV, kita mirsani 7 varian nukleotida tunggal (SNVs), 6 pambusakan, 3 duplikasi lan 1 sisipan. Mung siji mutasi (c.5522delG) nggambarake panemuan anyar. Subjek sing paling umum dideteksi ing BRAT50350000 BRCA500000000000. .Owah-owahan iki kalebu pambusakan limang nukleotida (CTAAT) ing BRCA1 exon 15, asil ing substitusi saka asam amino leucine dening tirosin ing kodon 1679, lan amarga frameshift terjemahan karo prediksi alternatif stop kodon mimpin kanggo truncation protein durung wayahe. .4357+1G>T) (Tabel 1).
Babagan BRCA2 PV, kita mirsani 6 pambusakan, 6 SNV lan 2 duplikasi. Ora ana owah-owahan sing ditemokake minangka novel. Telung mutasi sing kedadeyan maneh ing populasi kita, c.428dup lan c.8487+1G>A diamati ing 3 subyek, ngiring dening c.5851_5854veddel-AG ing rong kasus sing diulang maneh. ing 5 saka BRCA2, diprediksi bakal encode protein sing dipotong, non-fungsional.Mutasi c.8487+1G>A dumadi ing wilayah intronik BRCA2 intron 19 (± 1,2) lan mengaruhi urutan konsensus splicing, nyebabake splicing sing diowahi nyebabake varian protein sing ora normal utawa ora ana. pambusakan saka posisi nukleotida 5851 kanggo 5854 ing coding exon 10 saka gen BRCA2 lan asil ing frameshift translasi kanthi kodon stop alternatif sing diprediksi (p.S1951WfsTer). Notabene, kaya sing wis dilaporake sadurunge, loro owah-owahan c.631G>A lan c.7008-2A sing dideteksi ing pasien pisanan sing padha. (A) ing BRCA2 exon 7 karo guanine (G) ngemot nukleotida sing nyebabake owah-owahan valine dadi isoleucine ing kodon 211, isoleucine Asam amino minangka asam amino kanthi sifat sing padha banget. Owah-owahan iki mengaruhi splicing mRNA normal. Owah-owahan 8-2A> T bisa ngasilake pirang-pirang transkrip kanthi dawa sing beda-beda.
Kita banjur nggambar mutasi BRCA1 / 2 sing ngrusak ing domain fungsional lan wilayah sing ngiket protein (Gambar 4). Ing gen BRCA1, 50% saka PV dumunung ing wilayah kluster kanker payudara (BCCR), nalika 22% saka mutasi dumunung ing wilayah kluster kanker ovarium (OCCR) (Gambar 4A). % saka mutasi dumunung ing OCCR (Fig. 4B). Sabanjure, kita ngevaluasi lokasi PV ing domain protein BRCA1 lan BRCA2. Kanggo protein BRCA1, kita nemokake telung PV ing domain loop lan coiled coil, lan rong mutasi ing domain BRCT (Fig. 4A) . ing domain oligo/oligosaccharide-binding (OB) lan menara (T) (Gambar 4B).
Gambar 4 Representasi skematis protein BRCA1 lan BRCA2 lan lokalisasi varian patogen. Angka iki nuduhake distribusi varian patogen BRCA1 (A) lan BRCA2 (B) ing pasien kanker payudara. urutan lokalisasi nuklir (NLS), domain coiled-coil, domain kluster SQ/TQ (SCD), lan domain terminal C BRCA1 (BRCT). (B) Protein BRCA2 ngemot wolung ulangan BRC, domain pengikat DNA kanthi domain heliks (Helical), telung oligonukleotida/oligosaccharide-binding (LSL) sing diarani domain lipatan (a) Oligonukleotida/oligosaccharide (Oligosakarida). Wilayah Kluster Kanker Payudara (BCCR) lan Wilayah Kluster Kanker Ovarium (OCCR) ditampilake ing sisih ngisor.*Nggambarake mutasi sing nemtokake kodon mandeg.
Kita banjur nyelidiki fitur clinicopathological BC sing bisa ana hubungane karo anané BRCA1 / 2 PV. Cathetan klinis lengkap kasedhiya kanggo 181 pasien BRCA1 / 2-negatif (non-carrier) lan kabeh operator (n = 35). Ana korélasi antarane tingkat proliferasi tumor lan kelas.
Kita ngetung distribusi Ki-67 adhedhasar median kohort kita (25%, kisaran <10-90%).Subjek karo Ki-67 <25% ditetepake minangka "Ki-67 kurang", nalika individu kanthi nilai ≥ 25% dianggep "dhuwur Ki-67". g. 5A).
Gambar 5 Korelasi Ki-67 kanthi distribusi kelas ing wanita kanker payudara kanthi lan tanpa BRCA1 lan BRCA2 PVs.(A) Boxplot nuduhake nilai rata-rata Ki-67 ing 181 pasien BC non-carrier versus BRCA1 (18) utawa BRCA2 (17) pasien PV. Nilai P ing ngisor 0,5 B dianggep minangka klompok pasien kanker sing signifikan (ing ngisor 0,5 B) G2 lan G3) miturut status mutasi BRCA1 lan BRCA2 (subyek WT, operator PV BRCA1 lan BRCA2).
Mangkono uga, kita mriksa apa kelas tumor ana hubungane karo anané BRCA1 / 2 PV. Wiwit G1 BC ora ana ing populasi kita, kita dibagi pasien dadi rong klompok (G2 utawa G3). Konsisten karo asil Ki-67, analisis kasebut nuduhake korélasi sing signifikan sacara statistik antarane kelas tumor lan mutasi BRCA1, kanthi proporsi sing luwih dhuwur saka tumors G3 <p50gurer ing BRCA10 (pembawa non-Figure 5). B).
Kemajuan teknologi urutan DNA wis ngaktifake kemajuan sing durung ana sadurunge ing tes genetik BRCA1 / 2, kanthi implikasi sing penting kanggo pasien sing duwe riwayat kanker ing kulawarga. Nganti saiki, kira-kira 20.000 varian BRCA1 / 2 wis diidentifikasi lan diklasifikasikake miturut American Society of Medical Genetics 35 lan sistem ENIGMA.35,36 BRCA sing misuwur ing wilayah geografis.35,36. Italia, tingkat BRCA1 / 2 PVs kisaran saka 8% kanggo 37%, nuduhake variability intra-negara sudhut.38,39 Kanthi populasi meh 5 yuta, Sisilia minangka wilayah paling gedhe nomer lima ing Italia saka segi jumlah pedunung.Sanajan data ana ing distribusi BRCA1 / 2 ing sisih kulon Sisilia, ora ana bukti ing extensive pulo.
Sinau kita minangka salah sawijining laporan pisanan babagan kedadeyan BRCA1 / 2 PV ing pasien SM ing sisih wétan Sisilia.28 Kita fokus analisis ing SM, amarga iki minangka penyakit sing paling umum ing kelompok kita.
Nalika nguji pasien 389 SM, 9% nggawa BRCA1 / 2 PVs, disebarake kanthi merata antarane BRCA1 lan BRCA2. Asil iki konsisten karo sing sadurunge dilapurake ing populasi Italia.28 Apike, 3% (13/389) saka kohort kita padha lanang. Tingkat iki luwih dhuwur tinimbang sing dikarepake kanggo kanker payudara lanang (1% saka kabeh populasi BRCA / 40 sing adhedhasar pilihan BC), ora ana risiko BC. Wong-wong iki ngembangake BRCA1 / 2 PV, mula dheweke dadi calon analisis molekuler luwih lanjut kanggo ngilangi anané mutasi sing kurang umum kayata PALB2, RAD51C lan D, antara liya.
Nalika kita nganalisa distribusi subtipe molekul BC ing wanita mutan BRCA1 / 2, kita ngonfirmasi asosiasi sing dikenal antarane TNBC lan BRCA1 PV (58,8%) lan antarane luminal B BC lan BRCA2 PV (55,6%).
Kita banjur fokus ing jinis lan lokasi BRCA1 / 2 PV. Ing kohort kita, BRCA1 PV paling umum ana c.5035_5039delCTAAT. Senajan Incorvaia et al.ora njlèntrèhaké varian iki ing kohort Sisilia sing, penulis liyane wis kacarita minangka germline BRCA1 PV.34 Sawetara BRCA1 PVs ditemokaké ing kohort kita - contone c.181T> G, c.514del, c.3253dupA lan c.5266dupC - kang wis diamati ing Sicily lan c.5266dupC - kang wis diamati ing Sicily 1 lan 18. .5266dupC) umume ditemokake ing Ashkenazi Yahudi ing Eropah Wétan lan Tengah (Polandia, Ceko), Slovenia, Austria, Hungaria, Belarusian lan Jerman ), 44,45 lan, ing Amerika Serikat lan Argentina, bubar ditetepake minangka "varian germline ambalan" ing pasien Italia karo SM lan OC. menarik banget, malah Incorvaia et al.nemokake varian c.3253dupA ing sawetara kulawarga ing Catania.28 PV BRCA2 sing paling wakil yaiku c.428dup, c.5851_5854delAGTT lan varian intronic c.8487 + 1G> A, sing wis dilaporake kanthi luwih rinci 28 ing pasien ing Palermo karo c.5858dup sing diamati c.5858dup. ing sisih lor-kulon Sisilia, utamané ing wilayah Trapani lan Palermo, déné c.5851_5854delAGTT PV diamati ing kluwarga ing sisih lor-kulon Sisilia. Varian 8487+1G>A luwih umum ing subyek saka Messina, Palermo, lan Caltanissetta.28 Rebbeck et al.sadurunge diterangake owah-owahan c.5851_5854delAGTT ing Kolombia.37 PV BRCA2 liyane, c.631 + 1G> A, wis ditemokake ing pasien SM lan OC saka Sisilia (Agrigento, Siracusa lan Ragusa). sing kita anggep dipisahake ing mode cis, kaya sing dilapurake sadurunge.34,46 Mutasi uble BRCA2 iki pancen kerep diamati ing wilayah Italia lan ditemokake ngenalake kodon mandheg prematur, nyebabake splicing RNA messenger lan nyebabake protein BRCA2 gagal.47,48
Kita uga memetakan PV BRCA1 lan BRCA2 ing wilayah OCCR lan BCCR saka domain protein lan gen. Wilayah kasebut diterangake dening Rebbeck et al.minangka wilayah risiko kanggo ngembangake kanker ovarium lan payudara, mungguh.49 Nanging, bukti babagan asosiasi antara lokasi varian germline lan risiko kanker payudara utawa ovarium tetep kontroversial.28,50-52 Ing populasi kita, BRCA1 PVs umume dumunung ing wilayah BCCR, dene BRCA2 PVs padha umume ana ing OCCR, wilayah apa wae sing ora bisa ditemokake ing OCCR lan wilayah sing ora bisa ditemokake ing OCCR. s lan fitur BC. Iki bisa uga amarga jumlah pasien sing winates kanthi mutasi BRCA1 / 2. Saka perspektif domain protein, BRCA1 PVs disebarake ing sadawane kabeh protein, lan owah-owahan BRCA2 luwih disenengi ing domain ulang BRC.
Pungkasan, kita ngubungake fitur klinikopatologi BC karo BRCA1 / 2 PV. Amarga jumlah pasien sing diwatesi, kita mung nemokake korélasi sing signifikan antarane Ki-67 lan kelas tumor. Sanajan penilaian lan interpretasi Ki-67 tetep rada kontroversial, mesthine yen tingkat proliferatif sing dhuwur digandhengake karo tambah risiko kambuh penyakit lan nyuda tingkat kelangsungan hidup ing antarane "67" lan "kekurangan". 20%. Nanging, ambang iki ora ditrapake kanggo populasi pasien mutasi BRCA1 / 2 kita, sing nduweni nilai rata-rata Ki-67 25%. Tren iki ing tingkat Ki-67 sing dhuwur bisa diterangake kanthi prevalensi ing kohort luminal B lan TNBC, sing ana sawetara tumor luminal A sing ana. 53,54 Saka asil analisis kita, korélasi sing signifikan ora nggumunake.Kedadeyan antarane dhuwur Ki-67 lan gelar lan anané BRCA1 PV. Nyatane, tumor sing ana hubungane karo BRCA1 khas TNBC lan nampilake fitur sing luwih agresif.16,17
Kesimpulane, panliten iki nyedhiyakake laporan babagan status mutasi BRCA1 / 2 ing kohort SM saka sisih wétan Sisilia. Sakabèhé, temuan kita konsisten karo bukti sing wis ana, ing babagan prevalensi mutasi lan fitur klinikopatologis ing SM. nt tinimbang BRCA1 / 2. Iki bakal ngidini identifikasi lan manajemen sing tepat kanggo nambah jumlah subjek kanthi risiko kanker amarga mutasi genetik.
Kita ngonfirmasi manawa pasien mlebu persetujuan informed kanggo ngeculake sampel tumor kanthi anonim kanggo tujuan riset.Kabeh pasien mlebu persetujuan informed sing ditulis miturut Pranyatan Helsinki.Miturut kabijakan AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", panliten iki dibebasake saka review etika amarga kabeh pasien nggunakake analisa idin klinis lan dileksanakake miturut BRCA1 / 2. data kanggo tujuan riset.
Kita matur nuwun marang Prof. Paolo Vigneri kanggo pitulungan ing perawatan pasien kanker payudara kaya sing dijaluk dening Komite Etika.
Federica Martorana nglaporake honoraria saka Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Penulis liyane nyatakake ora ana konflik kepentingan ing karya iki.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN ngira-ngira kedadeyan lan kematian 36 kanker ing 185 negara ing saindenging jagad.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.32226/60.33