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적층 가공은 연구원과 산업가가 특정 요구 사항을 충족하기 위해 화학 장치를 설계하고 제조하는 방식을 변화시키고 있습니다.이 백서에서는 촉매 부품과 감지 요소가 직접 통합된 고체 금속 시트의 초음파 적층 제조(UAM) 라미네이션에 의해 형성된 유동 반응기의 첫 번째 예를 보고합니다.UAM 기술은 현재 화학 반응기의 적층 제조와 관련된 많은 한계를 극복할 뿐만 아니라 이러한 장치의 기능을 크게 확장합니다.생물학적으로 중요한 다수의 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸 화합물이 UAM 화학 시설을 사용하여 Cu 매개 1,3-쌍극자 Huisgen 고리화첨가 반응에 의해 성공적으로 합성되고 최적화되었습니다.UAM 및 연속 흐름 처리의 고유한 속성을 사용하여 장치는 진행 중인 반응을 촉매할 수 있을 뿐만 아니라 실시간 피드백을 제공하여 반응을 모니터링하고 최적화할 수 있습니다.
대량 대응물에 비해 상당한 이점으로 인해 유동 화학은 화학 합성의 선택성과 효율성을 증가시키는 능력으로 인해 학술 및 산업 환경 모두에서 중요하고 성장하는 분야입니다.이것은 단순한 유기 분자1의 형성에서 제약 화합물2,3 및 천연 제품4,5,6까지 확장됩니다.정밀 화학 및 제약 산업에서 반응의 50% 이상이 연속 흐름의 이점을 누릴 수 있습니다7.
최근 몇 년 동안 전통적인 유리 제품이나 유동 화학 장비를 적응형 화학 "반응기"8로 교체하려는 그룹의 추세가 증가하고 있습니다.이러한 방법의 반복 설계, 신속한 제조 및 3차원(3D) 기능은 특정 세트의 반응, 장치 또는 조건에 맞게 장치를 사용자 지정하려는 사용자에게 유용합니다.현재까지 이 작업은 광조형(SL)9,10,11, FDM(Fused Deposition Modeling)8,12,13,14 및 잉크젯 프린팅7,15과 같은 폴리머 기반 3D 프린팅 기술의 사용에 거의 전적으로 집중했습니다., 16. 광범위한 화학 반응/분석을 수행하는 이러한 장치의 신뢰성 및 능력의 부족은 이 분야에서 AM의 광범위한 적용에 대한 주요 제한 요소입니다.
유동 화학의 사용 증가와 AM과 관련된 유리한 특성으로 인해 사용자가 향상된 화학 및 분석 기능을 갖춘 유동 반응 용기를 제작할 수 있는 더 나은 기술을 탐색해야 합니다.이러한 방법을 통해 사용자는 광범위한 반응 조건에서 작동할 수 있는 다양한 고강도 또는 기능성 재료 중에서 선택할 수 있을 뿐만 아니라 장치에서 다양한 형태의 분석 출력을 용이하게 하여 반응을 모니터링하고 제어할 수 있습니다.
맞춤형 화학 반응기를 개발하는 데 사용할 수 있는 적층 제조 공정 중 하나는 UAM(초음파 적층 제조)입니다.이 고체 시트 라미네이션 방법은 얇은 금속 호일에 초음파 진동을 적용하여 최소한의 체적 가열 및 높은 수준의 소성 흐름으로 층별로 결합합니다 21, 22, 23. 대부분의 다른 AM 기술과 달리 UAM은 하이브리드 제조 공정으로 알려진 절삭 생산과 직접 통합될 수 있습니다. 여기서 주기적인 현장 수치 제어(CNC) 밀링 또는 레이저 가공은 결합된 재료 층의 순 형상을 결정합니다(24, 25). 이는 사용자가 문제에 국한되지 않음을 의미합니다. 분말 및 액체 시스템 AM26,27,28에서 종종 발생하는 작은 액체 채널에서 잔여 원래 건축 자재 제거와 관련됩니다.이러한 설계의 자유는 사용 가능한 재료 선택까지 확장됩니다. UAM은 단일 프로세스 단계에서 열적으로 유사하거나 다른 재료의 조합을 접합할 수 있습니다.용융 공정 이외의 재료 조합 ​​선택은 특정 응용 분야의 기계적 및 화학적 요구 사항을 더 잘 충족할 수 있음을 의미합니다.고체 결합 외에도 초음파 결합에서 발생하는 또 다른 현상은 상대적으로 낮은 온도에서 플라스틱 재료의 높은 유동성입니다29,30,31,32,33.UAM의 이 고유한 기능을 통해 기계적/열적 요소를 손상 없이 금속 레이어 사이에 배치할 수 있습니다.임베디드 UAM 센서는 통합 분석을 통해 장치에서 사용자에게 실시간 정보 전달을 용이하게 할 수 있습니다.
저자32의 이전 연구에서는 감지 기능이 내장된 금속 3D 미세유체 구조를 생성하는 UAM 공정의 능력을 보여주었습니다.이 장치는 모니터링 전용입니다.이 기사는 구조적으로 통합된 촉매 물질로 화학 합성을 제어할 뿐만 아니라 유도하는 능동 장치인 UAM에서 제조한 미세 유체 화학 반응기의 첫 번째 예를 제시합니다.이 장치는 다음과 같은 3D 화학 장치 제조에서 UAM 기술과 관련된 몇 가지 장점을 결합합니다.높은 열전도율과 촉매 물질의 조합을 위한 다중 물질 제조뿐만 아니라 반응 온도의 정확한 제어 및 관리를 위해 반응물 스트림 사이에 직접 내장된 열 센서.반응기의 기능을 입증하기 위해 약학적으로 중요한 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸 화합물의 라이브러리가 구리 촉매 1,3-쌍극자 Huisgen 고리 첨가에 의해 합성되었습니다.이 작업은 재료 과학 및 컴퓨터 지원 설계의 사용이 학제 간 연구를 통해 화학에 대한 새로운 가능성과 기회를 어떻게 열 수 있는지를 강조합니다.
모든 용매 및 시약은 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI 또는 Fischer Scientific에서 구입했으며 사전 정제 없이 사용했습니다.각각 400 및 100MHz에서 기록된 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 JEOL ECS-400 400MHz 분광계 또는 Bruker Avance II 400MHz 분광계에서 CDCl3 또는 (CD3)2SO를 용매로 사용하여 얻었습니다.모든 반응은 Uniqsis FlowSyn 유동 화학 플랫폼을 사용하여 수행되었습니다.
UAM은 이 연구에서 모든 장치를 제작하는 데 사용되었습니다.이 기술은 1999년에 발명되었으며 발명 이후 기술 세부 사항, 작동 매개변수 및 개발은 다음 게시된 자료34,35,36,37를 사용하여 연구할 수 있습니다.장치(그림 1)는 강력한 9kW SonicLayer 4000® UAM 시스템(Fabrisonic, Ohio, USA)을 사용하여 구현되었습니다.유동 장치를 위해 선택한 재료는 Cu-110 및 Al 6061이었습니다. Cu-110은 구리 함량이 높기 때문에(최소 99.9% 구리) 구리 촉매 반응을 위한 좋은 후보가 되므로 마이크로 반응기 내부의 "활성층"으로 사용됩니다.Al 6061 O가 "벌크" 재료로 사용됩니다., 뿐만 아니라 분석에 사용되는 인터칼레이션 레이어;Cu-110 층과 조합된 보조 합금 성분의 인터칼레이션 및 어닐링된 상태.이 작업에 사용된 시약으로 화학적으로 안정한 것으로 밝혀졌습니다.Cu-110과 결합된 Al 6061 O는 UAM과 호환되는 재료 조합으로 간주되므로 이 연구38,42에 적합한 재료입니다.이러한 장치는 아래 표 1에 나열되어 있습니다.
반응기 제조 단계 (1) 6061 알루미늄 합금 기판 (2) 구리 호일로부터 하부 채널 제조 (3) 층 사이에 열전대 삽입 (4) 상부 채널 (5) 입구 및 출구 (6) 모놀리식 반응기.
유체 채널 설계 철학은 관리 가능한 칩 크기를 유지하면서 칩 내부의 유체가 이동하는 거리를 늘리기 위해 구불구불한 경로를 사용하는 것입니다.이러한 거리의 증가는 촉매-반응물 접촉 시간을 증가시키고 우수한 제품 수율을 제공하는 데 바람직합니다.칩은 장치 내에서 난류 혼합을 유도하고 표면(촉매)과 액체의 접촉 시간을 증가시키기 위해 직선 경로의 끝에서 90° 굽힘을 사용합니다.달성할 수 있는 혼합을 더욱 향상시키기 위해 반응기 설계에는 혼합 코일 섹션에 들어가기 전에 Y-연결로 결합된 두 개의 반응물 유입구가 포함됩니다.레지던시 중간에 흐름을 가로지르는 세 번째 입구는 향후 다단계 합성 반응에 대한 계획에 포함됩니다.
모든 채널에는 정사각형 프로파일(테이퍼 각도 없음)이 있으며, 이는 채널 형상을 생성하는 데 사용되는 주기적인 CNC 밀링의 결과입니다.채널 치수는 높은(마이크로 반응기의 경우) 체적 수율을 제공하도록 선택되었지만 포함된 대부분의 액체에 대해 표면(촉매)과의 상호 작용을 용이하게 하기에 충분히 작습니다.적절한 크기는 금속-액체 반응 장치에 대한 저자의 과거 경험을 기반으로 합니다.최종 채널의 내부 치수는 750μm x 750μm이고 총 반응기 부피는 1ml입니다.내장형 커넥터(1/4"-28 UNF 스레드)가 디자인에 포함되어 장치를 상용 유동 화학 장비와 쉽게 연결할 수 있습니다.채널 크기는 호일 재료의 두께, 기계적 특성 및 초음파와 함께 사용되는 접합 매개변수에 의해 제한됩니다.주어진 재료의 특정 너비에서 재료는 생성된 채널로 "처짐"됩니다.현재 이 계산을 위한 특정 모델이 없으므로 주어진 재료 및 설계에 대한 최대 채널 폭은 실험적으로 결정되며 이 경우 750µm의 폭은 처짐을 일으키지 않습니다.
채널의 모양(정사각형)은 정사각형 커터를 사용하여 결정됩니다.채널의 모양과 크기는 다른 절삭 공구를 사용하여 CNC 기계에서 변경하여 다른 유속과 특성을 얻을 수 있습니다.125 µm 도구로 곡선형 채널을 생성하는 예는 Monaghan45에서 찾을 수 있습니다.호일 레이어가 평평하게 적용될 때 채널에 대한 호일 재료의 적용은 평평한(사각형) 표면을 갖게 됩니다.이 작업에서는 채널 대칭을 유지하기 위해 정사각형 윤곽선을 사용했습니다.
프로그래밍된 생산 일시 중지 동안 열전대 온도 센서(K 유형)는 상부 및 하부 채널 그룹 사이의 장치에 직접 내장됩니다(그림 1 – 단계 3).이 열전대는 -200 ~ 1350 °C의 온도 변화를 제어할 수 있습니다.
금속 증착 공정은 폭 25.4mm, 두께 150마이크론의 금속 호일을 사용하는 UAM 혼에 의해 수행됩니다.이러한 호일 층은 전체 빌드 영역을 덮기 위해 일련의 인접한 스트립으로 연결됩니다.증착된 재료의 크기는 빼기 프로세스가 최종 깨끗한 모양을 생성하기 때문에 최종 제품보다 큽니다.CNC 가공은 장비의 외부 및 내부 윤곽을 가공하는 데 사용되며, 그 결과 선택한 도구 및 CNC 프로세스 매개변수(이 예에서는 약 1.6µm Ra)에 해당하는 장비 및 채널의 표면 마감이 이루어집니다.치수 정확도가 유지되고 완성된 부품이 CNC 미세 밀링 정밀도 수준을 충족하도록 장치의 제조 공정 전반에 걸쳐 지속적이고 연속적인 초음파 재료 분사 및 가공 주기가 사용됩니다.이 장치에 사용되는 채널의 너비는 포일 재료가 유체 채널에서 "처짐"되지 않도록 충분히 작아서 채널의 단면이 정사각형입니다.호일 재료의 가능한 간격과 UAM 공정의 매개변수는 제조 파트너(Fabrisonic LLC, USA)가 실험적으로 결정했습니다.
연구에 따르면 UAM 화합물의 계면(46, 47)에서 추가 열처리 없이는 원소의 확산이 거의 없으므로 이 작업의 장치에 대해 Cu-110 층은 Al 6061 층과 다르게 유지되며 극적으로 변화합니다.
반응기의 250psi(1724kPa) 다운스트림에 사전 보정된 배압 조절기(BPR)를 설치하고 0.1~1ml/min의 속도로 반응기를 통해 물을 펌핑합니다.시스템이 일정한 압력을 유지할 수 있도록 시스템에 내장된 FlowSyn 압력 변환기를 사용하여 반응기 압력을 모니터링했습니다.반응기에 내장된 열전쌍과 FlowSyn 칩의 열판에 내장된 열전쌍 사이의 차이를 찾아 유동 반응기의 잠재적인 온도 구배를 테스트했습니다.이는 프로그래밍된 핫플레이트 온도를 100 ~ 150 °C 사이에서 25 °C 단위로 변경하고 프로그래밍된 온도와 기록된 온도 간의 차이를 모니터링하여 달성됩니다.이것은 tc-08 데이터 로거(PicoTech, 영국 케임브리지 소재) 및 함께 제공되는 PicoLog 소프트웨어를 사용하여 달성되었습니다.
페닐아세틸렌과 요오도에탄의 고리 첨가 반응을 위한 조건이 최적화되었습니다(반응식 1-페닐아세틸렌과 요오도에탄의 순환 첨가, 반응식 1-페닐아세틸렌과 요오도에탄의 순환 첨가).이 최적화는 알킨:아지드 비율을 1:2로 고정하면서 온도와 체류 시간을 변수로 사용하는 완전한 요인 실험 설계(DOE) 접근법을 사용하여 수행되었습니다.
아지드화나트륨(0.25M, 4:1 DMF:H2O), 요오도에탄(0.25M, DMF) 및 페닐아세틸렌(0.125M, DMF)의 개별 용액을 준비했습니다.각 용액의 1.5ml 분량을 혼합하고 원하는 유속 및 온도에서 반응기를 통해 펌핑했습니다.모델의 반응은 페닐아세틸렌의 출발 물질에 대한 트리아졸 생성물의 피크 면적의 비율로 취하고 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 결정하였다.분석 일관성을 위해 모든 반응은 반응 혼합물이 반응기를 떠난 직후에 수행되었습니다.최적화를 위해 선택된 매개변수 범위는 표 2에 나와 있습니다.
모든 샘플은 4차 펌프, 컬럼 오븐, 가변 파장 UV 검출기 및 자동 샘플러로 구성된 Chromaster HPLC 시스템(VWR, PA, USA)을 사용하여 분석되었습니다.컬럼은 40°C에서 유지되는 Equivalence 5 C18(VWR, PA, USA), 4.6 x 100mm, 5μm 입자 크기였습니다.용매는 등용매 메탄올:물 50:50, 유속 1.5ml·min-1이었다.주입 부피는 5μl이고 검출기 파장은 254nm입니다.DOE 샘플에 대한 % 피크 면적은 잔류 알킨 및 트리아졸 생성물만의 피크 면적으로부터 계산하였다.시작 물질을 도입하면 해당 피크를 식별할 수 있습니다.
반응기 분석 결과를 MODDE DOE 소프트웨어(Umetrics, Malmö, Sweden)와 결합하면 결과의 철저한 경향 분석과 이 고리화 첨가에 대한 최적의 반응 조건을 결정할 수 있습니다.내장된 옵티마이저를 실행하고 모든 중요한 모델 항을 선택하면 아세틸렌 공급원료의 피크 면적을 줄이면서 제품의 피크 면적을 최대화하도록 설계된 일련의 반응 조건이 생성됩니다.
촉매 반응 챔버에서 구리 표면의 산화는 각 트리아졸 화합물의 합성 전에 반응 챔버를 통해 흐르는 과산화수소 용액(36%)을 사용하여 달성되었습니다(유속 = 0.4 ml min-1, 체류 시간 = 2.5 min).도서관.
최적의 조건 세트가 결정되면 작은 합성 라이브러리를 편집할 수 있도록 다양한 아세틸렌 및 할로알칸 유도체에 적용하여 이러한 조건을 더 넓은 범위의 잠재적인 시약에 적용할 수 있는 가능성을 확립했습니다(그림 1).2).
아지드화나트륨(0.25M, 4:1 DMF:H2O), 할로알칸(0.25M, DMF) 및 알킨(0.125M, DMF)의 별도 용액을 준비합니다.각 용액 3ml의 분취량을 혼합하고 75μl/min의 속도와 150°C의 온도에서 반응기를 통해 펌핑했습니다.전체 부피를 바이알에 수집하고 10ml의 에틸 아세테이트로 희석하였다.샘플 용액을 3 x 10 ml의 물로 세척하였다.수성 층을 합하고 10 ml 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 층을 합하고 3 x 10 ml 염수로 세척하고 MgSO 4 상에서 건조하고 여과한 다음 용매를 진공에서 제거했습니다.샘플은 HPLC, 1H NMR, 13C NMR 및 고해상도 질량 분석법(HR-MS)의 조합으로 분석하기 전에 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했습니다.
모든 스펙트럼은 ESI를 이온화 소스로 사용하는 Thermofischer Precision Orbitrap 질량 분석기를 사용하여 얻었습니다.모든 샘플은 아세토니트릴을 용매로 사용하여 준비되었습니다.
TLC 분석은 알루미늄 기판이 있는 실리카 플레이트에서 수행되었습니다.UV 광(254nm) 또는 바닐린 염색 및 가열로 플레이트를 시각화했습니다.
모든 샘플은 오토샘플러, 컬럼 오븐이 있는 바이너리 펌프 및 단일 파장 검출기가 장착된 VWR Chromaster 시스템(VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK)을 사용하여 분석되었습니다.ACE Equivalence 5 C18 컬럼(150 x 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland)을 사용했습니다.
희석된 미정제 반응 혼합물(1:10 희석)에서 직접 주입(5μl)하고 물:메탄올(50:50 또는 70:30)로 분석했습니다. 단, 일부 샘플은 70:30 용매 시스템(별 번호로 표시)을 1.5ml/분의 유속으로 사용했습니다.컬럼을 40℃로 유지하였다.검출기의 파장은 254nm입니다.
샘플의 % 피크 면적은 잔류 알킨, 트리아졸 생성물만의 피크 면적으로부터 계산하였고, 출발 물질의 도입으로 해당 피크를 식별할 수 있게 하였다.
모든 샘플은 Thermo iCAP 6000 ICP-OES를 사용하여 분석되었습니다.모든 보정 표준은 2% 질산(SPEX Certi Prep)의 1000ppm Cu 표준 용액을 사용하여 준비되었습니다.모든 표준물질은 5% DMF와 2% HNO3 용액으로 준비하였고, 모든 시료는 DMF-HNO3 시료용액으로 20배 희석하였다.
UAM은 최종 어셈블리를 만드는 데 사용되는 금속 호일을 접합하는 방법으로 초음파 금속 용접을 사용합니다.초음파 금속 용접은 진동 금속 도구(혼 또는 초음파 혼이라고 함)를 사용하여 재료를 진동시켜 접착/이전에 통합할 포일/이전에 강화된 층에 압력을 가합니다.연속 작동을 위해 sonotrode는 원통형이며 재료의 표면 위로 구르며 전체 영역을 접착합니다.압력과 진동이 가해지면 재료 표면의 산화물이 깨질 수 있습니다.일정한 압력과 진동은 재료(36)의 거칠기를 파괴할 수 있습니다.국부적인 열 및 압력과 밀접하게 접촉하면 재료 인터페이스에서 고체상 결합이 발생합니다.또한 표면 에너지를 변경하여 응집력을 촉진할 수 있습니다.결합 메커니즘의 특성은 다른 첨가제 제조 기술에서 언급된 다양한 용융 온도 및 고온 효과와 관련된 많은 문제를 극복합니다.이를 통해 서로 다른 재료의 여러 레이어를 단일 통합 구조로 직접 연결할 수 있습니다(예: 표면 개질, 필러 또는 접착제 없이).
CAM에 대한 두 번째 유리한 요소는 낮은 온도, 즉 금속 재료의 융점보다 훨씬 낮은 온도에서도 금속 재료에서 관찰되는 높은 수준의 소성 유동입니다.초음파 진동과 압력의 조합은 전통적으로 벌크 재료와 관련된 상당한 온도 상승 없이 높은 수준의 국부 결정립계 이동 및 재결정화를 유발합니다.최종 어셈블리를 생성하는 동안 이 현상을 사용하여 금속 호일 레이어 사이에 활성 및 수동 구성 요소를 층별로 내장할 수 있습니다.광섬유(49), 보강재(46), 전자 장치(50) 및 열전쌍(이 작업)과 같은 요소가 UAM 구조에 성공적으로 통합되어 능동 및 수동 복합 어셈블리를 생성했습니다.
이 작업에서는 서로 다른 재료 결합 기능과 UAM 인터칼레이션 기능을 모두 사용하여 촉매 온도 제어를 위한 이상적인 마이크로 반응기를 만들었습니다.
팔라듐(Pd) 및 기타 일반적으로 사용되는 금속 촉매와 비교하여 Cu 촉매는 몇 가지 장점이 있습니다. (i) 경제적으로 Cu는 촉매에 사용되는 다른 많은 금속보다 저렴하므로 화학 산업에서 매력적인 옵션입니다.이러한 리간드는 종종 구조적으로 단순하고 저렴합니다.원하는 경우 Pd 화학에 사용되는 것은 종종 복잡하고 비싸며 공기에 민감합니다. (iv) Cu, 특히 Sonogashira의 바이메탈 촉매 커플링 및 아지드와의 고리 첨가(클릭 화학)와 같은 합성에서 알킨을 결합하는 능력으로 알려져 있습니다. (v) Cu는 또한 Ullmann 유형 반응에서 일부 친핵체의 아릴화를 촉진할 수 있습니다.
최근 Cu(0)의 존재 하에서 이러한 모든 반응의 이질화의 예가 입증되었습니다.이것은 주로 제약 산업과 금속 촉매 회수 및 재사용에 대한 관심 증가 때문입니다55,56.
1960년대에 Huisgen이 처음 제안한 1,2,3-트리아졸로의 아세틸렌과 아지드 사이의 1,3-쌍극자 고리화첨가 반응은 상승작용적 증명 반응으로 간주됩니다.생성된 1,2,3 트리아졸 단편은 생물학적 적용 및 다양한 치료제에서의 사용으로 인해 약물 발견에서 약전단(pharmacophore)으로서 특히 관심이 있습니다 58 .
이 반응은 Sharpless와 다른 사람들이 "클릭 화학"의 개념을 도입했을 때 다시 주목을 받았습니다59."클릭 화학(click chemistry)"이라는 용어는 헤테로원자 결합(CXC)60을 사용하여 새로운 화합물 및 조합 라이브러리의 신속한 합성을 위한 강력하고 선택적인 일련의 반응을 설명하는 데 사용됩니다.이러한 반응의 종합적인 매력은 이와 관련된 높은 수율 때문입니다.조건이 간단하고 산소와 물에 대한 내성이 있으며 제품 분리가 간단합니다61.
고전적인 1,3-쌍극자 Huisgen 고리 첨가는 "클릭 화학" 범주에 속하지 않습니다.그러나 메달과 샤플리스는 이 아지드-알킨 커플링 현상이 비촉매 1,3-쌍극자 고리첨가 속도의 현저한 가속과 비교하여 Cu(I)의 존재 하에서 107-108을 겪는다는 것을 입증했습니다 62,63.이 고급 반응 메커니즘은 보호 그룹이나 가혹한 반응 조건을 필요로 하지 않으며 시간이 지남에 따라 1,4-이치환 1,2,3-트리아졸(항-1,2,3-트리아졸)로 거의 완전한 전환 및 선택성을 제공합니다(그림 3).
기존 및 구리 촉매 Huisgen cycloadditions의 아이소메트릭 결과.Cu(I)-촉매된 Huisgen 고리 첨가물은 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸만 제공하는 반면, 열적으로 유도된 Huisgen 고리 첨가물은 일반적으로 1,4- 및 1,5-트리아졸에 아졸 입체이성질체의 1:1 혼합물을 제공합니다.
대부분의 프로토콜은 나트륨염과 함께 CuSO4 또는 Cu(II)/Cu(0) 화합물의 감소와 같은 Cu(II)의 안정적인 공급원의 감소를 포함합니다.다른 금속 촉매 반응에 비해 Cu(I)를 사용하면 저렴하고 다루기 쉽다는 주요 이점이 있습니다.
Worrell et al.의 동역학 및 동위원소 연구.65는 말단 알킨의 경우 구리 2당량이 아지드에 대한 각 분자의 반응성을 활성화하는 데 관련되어 있음을 보여주었습니다.제안된 메커니즘은 안정한 도너 리간드로서 π-결합된 구리와 함께 아지드와 σ-결합된 구리 아세틸리드의 조정에 의해 형성된 6원 구리 금속 고리를 통해 진행됩니다.구리 트리아졸릴 유도체는 트리아졸 생성물을 형성하고 촉매 순환을 닫기 위한 양성자 분해가 뒤따르는 고리 수축의 결과로 형성된다.
유동 화학 장치의 이점은 잘 문서화되어 있지만 현장에서 실시간 공정 모니터링을 위해 분석 도구를 이러한 시스템에 통합하려는 욕구가 있었습니다66,67.UAM은 감지 요소가 직접 내장된 촉매 활성 열전도성 재료로 매우 복잡한 3D 유동 반응기를 설계하고 제조하는 데 적합한 방법임이 입증되었습니다(그림 4).
복잡한 내부 채널 구조, 열전대 및 촉매 반응 챔버가 내장된 초음파 적층 제조(UAM)로 제조된 알루미늄-구리 유동 반응기.내부 유체 경로를 시각화하기 위해 스테레오리소그래피를 사용하여 만든 투명한 프로토타입도 표시됩니다.
미래의 유기 반응을 위한 반응기를 만들려면 용매를 끓는점 이상으로 안전하게 가열해야 합니다.그들은 압력과 온도 테스트를 거쳤습니다.압력 테스트 결과 시스템의 높은 압력(1.7MPa)에서도 시스템이 안정적이고 일정한 압력을 유지하는 것으로 나타났습니다.수압 시험은 H2O를 액체로 사용하여 실온에서 수행되었습니다.
내장된(그림 1) 열전쌍을 온도 데이터 로거에 연결하면 열전쌍 온도가 FlowSyn 시스템에서 프로그래밍된 온도보다 6°C(±1°C) 낮은 것으로 나타났습니다.일반적으로 온도가 10°C 증가하면 반응 속도가 두 배가 되므로 온도 차이가 몇 도만 있어도 반응 속도가 크게 바뀔 수 있습니다.이러한 차이는 제조 공정에 사용되는 재료의 높은 열 확산성으로 인해 RPV 전체에 걸쳐 온도 손실이 발생하기 때문입니다.이 열 드리프트는 일정하므로 반응 중에 정확한 온도에 도달하고 측정되도록 장비를 설정할 때 고려할 수 있습니다.따라서 이 온라인 모니터링 도구는 반응 온도의 엄격한 제어를 용이하게 하고 보다 정확한 공정 최적화 및 최적 조건 개발에 기여합니다.이러한 센서는 대규모 시스템에서 발열 반응을 감지하고 폭주 반응을 방지하는 데에도 사용할 수 있습니다.
이 백서에 제시된 반응기는 UAM 기술을 화학 반응기 제조에 적용한 첫 번째 예이며 현재 이러한 장치의 AM/3D 프린팅과 관련된 몇 가지 주요 제한 사항을 해결합니다. 파우더 베드 기술에서 (v) 다양한 일반 유기 용매에 대한 폴리머 기반 구성 요소의 열악한 기계적 특성 및 민감도를 극복합니다17,19.
반응기의 기능은 연속 흐름 조건에서 일련의 구리 촉매화된 알키나지드 고리 첨가 반응에 의해 입증되었습니다(그림 2).그림에 표시된 초음파 인쇄 구리 반응기.4는 상업적 흐름 시스템과 통합되었고 염화나트륨의 존재 하에서 아세틸렌과 알킬 그룹 할라이드의 온도 제어 반응을 사용하여 다양한 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸의 아지드 라이브러리를 합성하는 데 사용되었습니다(그림 3).연속 흐름 접근 방식을 사용하면 배치 공정에서 발생할 수 있는 안전 문제가 줄어듭니다. 이 반응은 반응성이 높고 위험한 아지드 중간체를 생성하기 때문입니다[317,318].처음에 반응은 페닐아세틸렌과 요오도에탄의 고리 첨가에 대해 최적화되었습니다(반응식 1 – 페닐아세틸렌과 요오도에탄의 고리 첨가)(그림 5 참조).
(왼쪽 상단) 3DP 반응기를 최적화를 위해 페닐아세틸렌과 요오도에탄 사이의 Huisgen 57 고리첨가 방식의 최적화된(하단) 방식에서 얻은 흐름 시스템(오른쪽 상단)에 3DP 반응기를 통합하는 데 사용되는 설정의 개략도와 반응의 최적화된 전환율 매개변수를 보여줍니다.
반응기의 촉매 섹션에서 반응물의 체류 시간을 제어하고 직접 통합된 열전쌍 센서로 반응 온도를 주의 깊게 모니터링함으로써 최소의 시간과 재료로 반응 조건을 빠르고 정확하게 최적화할 수 있습니다.15분의 체류 시간과 150°C의 반응 온도를 사용하여 가장 높은 전환율이 달성되었다는 것이 곧 발견되었습니다.MODDE 소프트웨어의 계수 플롯에서 체류 시간과 반응 온도 모두가 모델의 중요한 조건으로 간주된다는 것을 알 수 있습니다.이러한 선택된 조건을 사용하여 내장된 옵티마이저를 실행하면 출발 물질 피크 영역을 줄이면서 제품 피크 영역을 최대화하도록 설계된 일련의 반응 조건이 생성됩니다.이 최적화는 트리아졸 제품의 53% 전환율을 산출했으며, 이는 모델의 예측 54%와 정확히 일치했습니다.