Javascript niha di geroka we de neçalak e.Hin taybetmendiyên vê malperê dema ku javascript bêçalak bibe dê nexebitin.
Bi hûrguliyên xweyên taybetî û dermanê taybetî yê berjewendiyê xwe qeyd bikin û em ê agahdariya ku hûn bi gotarên di databasa xweya berfireh de peyda dikin re li hev bikin û tavilê kopiyek PDF-ê ji we re bişînin.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Ficheraial Expert of Licheraiical1, 6 ine, Zanîngeha Catania, Catania, 95123, Îtalya;2 Navenda Onkolojî û Hematolojiyê ya Ezmûnî, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Îtalya;3 Onkolojiya Bijîjkî, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Îtalya;4 Genetics Medical, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Îtalya;5 Genetics Medicine, ASP, Syracuse, 96100, Îtalya;6 Daîreya Zanistên Biyomedical û Biyoteknolojiyê, Zanîngeha Catania, Genetics Medical, Catania, Italytalya, 95123;7 Enstîtuya Lêkolînê ya Oasi-IRCCS, Troina, 94018, Italytalya Têkilî: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, e-name [email parastin];[email parastî] Armanc: Mutasyonên germê yên di BRCA1 û BRCA2 de û kansera pêsîrê (BC), hêk (OC) û yên din ên ku bi xetera kanserê ya jiyanê ve girêdayî ne. Ceribandin ji bo gena BRCA ji bo nirxandina xetereya kesane girîng e, her weha ji bo dîtina rêbazên pêşîlêgirtinê di hilgirên saxlem de û lihevhatina dermankirinên li seranserê nexweşên penceşêrê yên BRCA1-yê pir girîng e. BRCA1 û her çend daneyên li ser guhertoyên pathogenîk ên BRCA di malbatên Sîcîlyayê de hene, lêkolînên ku bi taybetî nifûsa li rojhilatê Sîcîlyayê dikin hedef kêm in. Armanca lêkolîna me lêkolînkirina bûyer û belavkirina guherînên germiya pathogenîk BRCA bû li komek nexweşên BC yên ji rojhilata Sîcîlyayê û nirxandina têkiliya wan bi taybetmendiyên BC yên taybetî re bi hebûna dereceya pêşkeftî ya BC re. ULTS: Bi tevayî, 35 nexweşan (9%) guhertoyek pathogenîk a BRCA, 17 (49%) di BRCA1 de û 18 (51%) di BRCA2 de guheztinên BRCA1 di nexweşên BC yên sê-neyînî de berbelav in, lê mutasyonên BRCA2 di nav nexweşên BC ronahiyê de pirtir in. .Encam: Vedîtinên me li ser rewşa mutasyonel a BRCA li nexweşên BC yên ji rojhilata Sîcîlyayê nihêrînek pêşkêş dikin û rola analîza NGS di nasandina nexweşên bi BC-ya mîrasî de piştrast dikin. Bi tevayî, ev dane bi delîlên berê yên ku piştgirî didin ceribandina BRCA ji bo pêşîlêgirtin û dermankirina rast a penceşêrê di hilgirên mutasyonê de hevaheng in.
Penceşêra pêsîrê (BC) nexweşiya herî berbelav a cîhanê ye û di jinan de kansera herî kujer e.1 Taybetmendiyên biyolojîkî yên ku pêşbîniya BC û tevgera klînîkî diyar dikin bi demê re bi berfirehî hatine lêkolîn kirin û bi qismî hatine ronî kirin. Bi rastî, çend nîşangirên surrogate niha têne bikar anîn da ku BC li jêr cureyên molekularî yên cihêreng dabeş bikin. Ew estrojen (ER2 recepterpigR) û mezinbûna receptere HER2) zêdekirin, îndeksa belavbûnê Ki-67 û pola tumorê (G).2 Kombûna van guherbaran kategoriyên BC yên jêrîn destnîşan kirin: 1) Tumorên lûle, ku ER û/an jî PgR nîşan didin, %75 ji BC-yan digirin. Van tîmoran bêtir li Luminal A hatin dabeş kirin, dema ku Ki-67 li jor negatîf an jî Kî-20 bû. % û di hebûna zêdekirina HER2 de, bêyî ku nîşana belavbûnê;2) Tumorên HER2+ ku ER û PgR neyînî ne, lê zêdekirina HER2 nîşan didin. Ev kom ji sedî 10ê hemî tumorên pêsîrê pêk tê;3) Kansera pêsîrê ya sê-neyînî (TNBC), ku îfadeya ER û PgR û zêdekirina HER2 nîşan nade, bi qasî 15% ji kansera pêsîrê pêk tê.2-4
Di nav van binetîpên BC de, pola tumor û indexa belavbûnê nîşangirên biyolojîk ên xaça ku rasterast û serbixwe bi êrîşkarî û pêşbîniya tumor re têkildar in.5,6
Ji bilî taybetmendiyên biyolojîk ên jorîn, rola guherînên genetîkî yên mîras ên ku dibe sedema pêşveçûna BC di van çend salên dawî de her ku diçe girîngtir bûye.7 Ji 10 tîmorên pêsîrê ji ber guheztinên mîkrobên di genên taybetî de 1 jê tê mîras kirin. BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, û RAD51D) di serî de ji BC-ya mîratî berpirsiyar in. Di nav van genan de, BRCA1 û BRCA2 (li vir wekî BRCA1/2 tê binav kirin) bi pêşkeftina tumorên pêsîrê re pêwendiya herî xurt nîşan didin. ovarian, prostat, pankreas, colorectal, and melanoma jî tê de. Ji 13 salî heta 80 salî, bûyera BC di jinên xwedî BRCA1 guhertoyek pathogenîk (PV) de %72 û di jinên bi BRCA2 PV de %69 e.14
Nemaze, belavokek vê dawîyê destnîşan dike ku xetera BC bi celebê PV ve girêdayî ye. Bi rastî, li gorî guhertoyên qutkirî yên pathogenîk, guhertoyên berbiçav ên şaş, nemaze di gena BRCA1 de, bi kêmbûna xetera BC re, nemaze di jinên pîr de, têkildar in.15
Hebûna BRCA1 an BRCA2 PV bi taybetmendiyên biyolojîkî û klînîkopatolojîk ên cihêreng re têkildar bû. 16,17 BC-yên girêdayî BRCA1 bi awayekî klînîkî êrîşkar, kêm cihêreng, û pir zêde belav dibin. Nîşaneyên proliferatîf ên bikêrhatî. Ev tumor di lumen B de pirtir in û bi gelemperî di mezinan de çêdibin.16-18 Nemaze, mutasyonên di BRCA1 û BRCA2 de hestiyariyê li ser dermankirinên taybetî zêde dikin, di nav de xwêyên platîn û dermanên armanckirî yên wekî frenkerên polîmerazê yên polî(ADP-ribose) (PARPi).19,20.
Di van çend salên borî de, bicihanîna rêziknameya nifşê din (NGS) di pratîka klînîkî de hişt ku hejmareke zêde ya nexweşên BC ji bo sendromên hestiyariya penceşêrê, di nav de BRCA1/2.21, di nav de BRCA1/2.21 ceribandina molekularî derbas bikin. Di heman demê de, pênaseyên li ser bingeha pîvanên rastîn ên di derbarê dîroka malbatê, demografîk, û klînîk2 de, hêjayî 2 taybetmendiyên klînîkpatolojîk2 ye ku vê çarçoveyek baştir nas bikin. di nav nifûsên taybetî de li ser dîmendera BRCA1/2 berhev dike, cûdahiyên di nav deverên erdnîgarî de ronî dike.24-27 Her çend li ser koma BC li rojavayê Sîcîlyayê rapor hene, li ser nifûsa rojhilatê Sîcîlya li ser vekolîna BRCA1/2 kêmtir dane hene.28,29
Em li vir encamên ceribandina germline BRCA1/2 di nexweşên BC yên ji rojhilatê Sîcîlyayê de vedibêjin, hebûna mutasyonên BRCA1 an BRCA2 bi taybetmendiyên sereke yên klînîkopatolojîk ên van tumoran re têkildar dikin.
Ev lêkolînek paşverû li "Navenda Onkolojî û Hematolojiyê ya Ezmûnî" li Nexweşxaneya Policlinico hate kirin. Rodolico - San Marco li Catania. Ji Çile 2017 heya Adara 2021, bi tevahî 455 nexweşên bi pêsîng û hêkdank, melanoma, pankreasê an jî kansera prostatê di laboratûwara CA de hatin şandin. li gorî Danezana Helsînkî hate kirin, û hemî beşdaran berî analîza molekulî razîbûna agahdarî ya nivîskî pêşkêş kirin.
Taybetmendiyên histolojîk û biyolojîkî (ER, PgR, statuya HER2, Ki-67, û pola) BC li ser biopsiya bingehîn an nimûneyên neştergerî hatin nirxandin, tenê pêkhateyên tumorê yên êrîşkar têne hesibandin. Li ser bingeha van taybetmendiyan, BC bi vî rengî hatin dabeş kirin: luminal A (ER+ û/an PgR+, HER2-, Ki-Rg,% HER2-, Ki-Rg, 6<7 Ki-67≥20%), ronahiyê B-HER2+ (ER û/an PgR+, HER2+), HER2+ (ER û PgR-, HER2+) an neyînî sêalî (ER û PgR-, HER2-).
Berî nirxandina rewşa mutasyona BRCA1 û BRCA2, tîmek pirzimanî ya ku di nav wan de onkolog, genetîkîst û psîkologek tê de ji bo her nexweşek şêwirdariyek genetîkî ya tumor pêk anî da ku hebûna BRCA1 û / an BRCA1 diyar bike.an jî kesên ku di gena BRCA2 de rîskek mezin a PV heye. Hilbijartina nexweşan li gorî rêgezên Civata Onkolojiya Bijîjkî ya Bijîjkî ya Italiantalî (AIOM) û pêşnîyarên herêmî yên Sîcîlyayê hate kirin.(ii) nêr bi BC;(iii) yên bi BC û OC;(iv) jinên bi BC <36 sal, TNBC <60 sal, an BC dualî <50 sal;(v) dîroka bijîjkî ya kesane ya BC <50 sal û bi kêmî ve yek xizmekî pileya yekem: (a) BC <50 sal;(b) OC-ya ne-mucîn û ne-sînor a her temenî;(c) BC dualî;(d) nêr BC;(e) pençeşêra pankreasê;(f) pençeşêra prostatê;(vi) du an zêdetir Dîroka kesane ya BC > 50 sal û dîroka malbatê ya BC, OC, an penceşêra pankreasê ji bo xizmên ku ji hevûdu re xizmên pileya yekem in (tevî xizmên ku ew xizmên pileya yekem in);(vii) Dîroka kesane ya OC û bi kêmanî yek xizmekî pileya yekem: (a) BC <50 sal;(b) NOC;(c) BC dualî;(d) nêr BC;(vii) jin bi OC-ya seroz a pola bilind.
Ji her nexweşek 20 mL nimûneya xwîna derdor hate girtin û di lûleyên EDTA (BD Biosciences) de hate berhev kirin. ADN-ya genomîk ji 0,7 ml nimûneyên xwînê yên tevayî bi karanîna kîta îzolasyonê ya QIAsymphony DSP DNA (QIAGEN, Hilden, Italytalya) li gorî rêwerzên çêker, Qubit®her a Fitilmeter, Fîpmetreya 3. , MA, USA) Pîvankirinê pêk bînin.Zêdekirina armanc û amadekirina pirtûkxaneyê ji hêla Oncomine™ BRCA Lêkolînê ya Lêkolînê ve tête kirin, amade ye ku di nav Kiteya Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 de were barkirin ji bo amadekirina pirtûkxaneyê ya otomatîkî li gorî rêwerzên çêker. Kit ji du hewzên primera PCR-ya multiplex pêk tê. 059.3) genan. Bi kurtî, 15 μL ji her nimûneyek DNA-ya rijandkirî (10 ng) ji bo amadekirina pirtûkxaneyê li lewheyên barkodkirî hate zêdekirin û hemî reagent û madeyên vexwarinê li ser amûra Ion Chef™ hatin barkirin. Amadekirina pirtûkxaneyê ya otomatîk û berhevkirina pirtûkxaneya nimûneya barkodkirî hate amadekirin. (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) li gorî rêwerzên çêker. Di dawiyê de, pirtûkxane di lûleyên nimûneyên pirtûkxaneya Ion Chef™ (lûleyên barkodî) de bi rêjeyên equimolar têne berhev kirin û li ser amûra Ion Chef™ têne barkirin. Rêzkirin bi karanîna Ion Torrent S5 (Astrumanên Thermo Sciencer0 Sciencer0) hate kirin. mo Fisher Scientific).Analîzkirina daneyan ji hêla Amplicon Suite (SmartSeq srl) û Nermalava Ion Reporter ve hate kirin.
Hemî navdêra guhertoyan li gorî rêwerzên heyî yên Konsorsiyûma Guhertina Genoma Mirovan a ku li serhêl tê peyda kirin (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) dişopînin. Girîngiya klînîkî ya guhertoyên BRCA1/2 bi karanîna dabeşkirina Konsorsiyûma Navneteweyî ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germlines cuda) hate destnîşankirin. wek ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, û UMD. Tesnîfkirin pênc kategoriyên xeternak ên cihêreng vedihewîne: benign (kategoriya I), îhtîmalek benign (kategorî II), guhertoya girîngiya nediyar (VUS, kategoriya III), îhtîmala pathogenîk (kategoriya IV), û patogenîk (kategoriya IV) ya bi proteînek agahdarkirî û bandorek mutogenîk (kategoriya kategorî). gihîştina 30 databasan.32
Ji bo danasîna girîngiya klînîkî ya potansiyel ji her VUS re, algorîtmayên pêşbînkirina proteînên hesabker ên jêrîn hatin bikar anîn: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pphciag2.VhvgD (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pphciag2.VhvGvD) gd_input.php).Variantên ku wekî çîna 1 û 2 têne dabeş kirin celebên çolê hatin hesibandin.
Rêzkirina Sanger hebûna her guhertoya pathogenîk piştrast kir. Bi kurtasî, ji bo her guhertoya naskirî cotek primerên taybetî bi karanîna rêzikên referansa genê BRCA1 û BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 û NG_012772.3, NG_012772.3, bi rêzdarî, bi rêzdarî, ji hêla NM509 ve hate şopandin. Sanger sequencing.
Nexweşên ku ji bo gena BRCA1/2 negatîf ceribandibûn, li gorî talîmatên çêker ji bo nirxandina hebûna vesazkirinên genomîk ên mezin (LGR) bi zêdekirina sondaya girêdayî ligation multiplex (MLPA) hatin ceribandin. Bi kurtasî, nimûneyên DNA têne denaturîzekirin û heya 60 BRCA1 û BRCA2 bi qasî 60 BRCA1 û BRCA2 di dirêjahiya DNA de têne bikar anîn. Hilberên amplifikasyonê, ku ji komek yekta amplikonên PCR-ê pêk tê, dûv re bi elektroforezên kapîlar û nermalava Cofalyser.Net ve digel tabloyên Cofalyser-ê yên guncan ên guncan (www.mrcholland.com) hatin analîz kirin.
Guherbarên klînîkopatolojîk ên bijartî (pola histolojîk û nîşana belavbûna Ki-67%) bi hebûna BRCA1/2 PV ve girêdayî bûn, ku bi karanîna nermalava Prism v. 8.4 bi karanîna testa rastîn a Fisher tê hesibandin ku nirxa p <0.05 girîng e.
Di navbera Çile 2017 û Adara 2021 de, 455 nexweş ji bo mutasyonên germê yên BRCA1/2 hatine kontrol kirin. Testa mutasyonê li Navenda Onkolojî û Hematolojiyê ya Nexweşxaneya Nê ya Policlinico hate kirin. Li gorî rêbernameya Sîcîlyanî (http://www.gurs.regione. 0 Gennaio 2020), Rodolico of Catania - San Marco" bi giştî, 389 nexweş kansera pêsîrê, 37 penceşêra hêk, 16 penceşêra pankreasê, 8 kansera prostatê û 5 melanoma hebûn.Dabeşkirina nexweşan li gorî celebê kanserê û encamên analîzê di Xiflteya 1 de têne xuyang kirin.
Xiflteya 1 nexşeyek herikînê nîşan dide ku giştpirsiya lêkolînê nîşan dide. Nexweşên bi tumorên sîng, melanoma, pankreas, prostat, an ovarian ji bo mutasyonên di genên BRCA1 û BRCA2 de hatine ceribandin.
Kurtkirin: PVs, variant pathogenic;VUS, guhertoya girîngiya nediyar;WT, rêzika BRCA1/2-ya çolê.
Me bi awayekî bijartî bal kişand ser lêkolînên xwe li ser hevbendên penceşêra pêsîrê. Temenê nexweşan 49 sal bûn (navbera 23-89) û bi giranî jin bûn (n=376, an jî 97%).
Ji van mijaran, 64 (17%) xwedî mutasyonên BRCA1/2 bûn û hemî jin bûn. Sî û pênc (9%) xwedî PV û 29 (7.5%) xwedî VUS bûn. Ji 35 guhertoyên pathogenîk heftdeh (48.6%) di BRCA1 de û 18 (51.4%) di BRCAUS1 de û 18 (51.4%) di BRCAUS1 de û 7.4% (% 2.4) di BRCAUS1 de derketin, dema ku 29 (7.5%) di nav BRCAUS2 de derketin. %) di BRCA2 de (Şiklên 1 û 2).LGR di analîza MLPA de tune bû.
Xiflteya 2. Analîza mutasyonên BRCA1 û BRCA2 di 389 nexweşên penceşêra pêsîrê de.(B) 389 nexweşên penceşêra pêsîrê Sî û pênc (9%) xwedî BRCA1/2 guhertoyên pathogenîk (PV) bûn. Di nav wan de, 17 (48,6%) hilgirên BRCA1 PV (sorê tarî) û 18 (51,4%) hilgirên BRCA2 (sorê sivik) bûn;(C) 29 (7.5%) ji 389 mijaran VUS, 5 (17.2%) genên BRCA1 (porteqala tarî) û 24 (82.8%) genên BRCA2 (porteqala sivik) hilgirtin.
Kurtkirin: PVs, variant pathogenic;VUS, guhertoya girîngiya nediyar;WT, rêzika BRCA1/2-ya çolê.
Dûv re me li ser belavbûna binecureyên molekularî yên BC li nexweşên bi BRCA1/2 PV vekolîn kir. Dabeşkirina 2 (5,7%) ronahiya A, 15 (42,9%) ronahiya B, 3 (8,6%) luminal B-HER2+, 2 (5,7%) HER2+ û 13 (% 37,5% NBRCA nexweşên pozîtîf) bloka B BC hebû, 2 (11.8%) bi nexweşiya HER2+ bûn, û 10 (58.8%) xwedî TNBC bûn. Tumorên bê mutasyonên BRCA1 ronahiyek A an jî B-HER2+ bûn. 16.7%) TNBC û 2 (11.1%) ronahiya A bûn (Wêne 3). Tu tumorên HER2+ di vê komê de tune bûn. Ji ber vê yekê, mutasyonên BRCA1 di nexweşên TNBC de serdest in, lê guheztinên BRCA2 di mirovên lumen B de serdest in.
Xiflteya 3 Berbelavbûna bincûreyên penceşêra pêsîrê li nexweşên bi guhertoyên pathogenîk ên di BRCA1 û BRCA2 de. Histogramên ku belavkirina PV-yên BRCA1- (sora tarî) û BRCA2- (sora sivik) di nav binkûreyên molekulî yên nexweşên penceşêra pêsîrê de nîşan didin. Hejmarên ku di nav her qutikê de hatine ragihandin rêjeya nexweşên bi Penceşêra BRCAV1 ji sedî û ji bo her yek tîpa penceşêrê BRCAV1 nîşan didin.
Kurtkirin: PVs, variant pathogenic;HER2+, receptorê faktora mezinbûna epîdermal a mirovan 2 erênî;TNBC, kansera pêsîrê ya sê-neyînî.
Dûv re, me cûre û cîhkirina genê ya BRCA1 û BRCA2 PV nirxand. Di BRCA1 PV de, me 7 guhertoyên yek nucleotide (SNVs), 6 jêbirin, 3 dubarekirin û 1 lêvekirin dîtin. Tenê yek mutasyon (c.5522delG) her du jî di PV5 de vedîtinek nû nîşan dide. 039delCTAAT.Ev guherîn di BRCA1 exon 15 de jêbirina pênc nukleotîdan (CTAAT) vedihewîne, di encamê de li kodona 1679 amînoasîda leucine bi tîrosîn tê guheztin, û ji ber veguheztina çarçoveyek wergerandinê bi kodonek rawestanê ya alternatîf a pêşbînîkirî re, tenê di bûyerek proteînek de guheztinek pêşwext nehatiye ragihandin. devera lihevhatina malpera splice (c.4357+1G>T) (Table 1).
Di derbarê BRCA2 PV de, me 6 jêbirin, 6 SNV û 2 dubarekirin dîtin.Tu guhertinên ku hatine dîtin nû nînin. Di nifûsa me de sê mutasyon dûbare bûn, c.428dup û c.8487+1G>A di 3 mijaran de hatin dîtin, li dûv jî c.5851_2 bûyerên dubarekirî AG.5854 dubare bûn. ya C di exon 5 ya BRCA2 de, tê pêşbînîkirin ku proteînek qutkirî û ne-fonksîyonel kod bike. Mutasyon c.8487+1G>A li herêma întronîk a BRCA2 întron 19 (± 1,2) çêdibe û bandorê li rêzika lihevkirinê dike, di encamê de proteînên nelihevkirî585 guhêrbar dike. Guhertoya pathogenîk a TT ji ber jêbirina 4-nukleotîdê ji pozîsyonên nukleotîdên 5851 heya 5854-ê yên di eksona kod 10 ya gena BRCA2 de ye û di çarçoveyek werger de bi kodonek rawestandina alternatîf a pêşbînîkirî re encam dide. di heman nexweşê de.34 Mutasyona yekem bi guheztina adenosine (A) ya di BRCA2 exon 7 de bi guanîn (G) ku di nav xwe de nukleotîd heye û di encamê de li kodon 211 valîn ber bi isoleucine ve tê guhertin, îzoleucîn Amino asîdek asîdek amînî ye bi taybetmendiyên pir dişibin. guheztina berî exon 13 ya gena ku BRCA2 kod dike.Guherîna c.7008-2A>T dibe ku gelek transkrîptên bi dirêjiyên cihê çêbike. Wekî din, di koma BRCA2 PV de, 4 ji 18 guhertinan (22,2%) intronîk bûn.
Dûv re me mutasyonên zirardar ên BRCA1/2 li qadên fonksiyonel û herêmên bi proteîn-girêdanê nexşeyê kirin (Hêjî. 4). Di gena BRCA1 de, 50% ji PV-yan li herêma koma kansera pêsîrê (BCCR) bi cih bûn, dema ku ji sedî 22 mutasyonan li herêma koma kansera hêkdankê (OCCR) bi cih bûn (OCCR). Herêma BCCR û 42,8% ji mutasyonan di OCCR de cih girtin (Wêne. 4B). Paşê, me cîhê PV di nav domên proteîna BRCA1 û BRCA2 de nirxandin. 3 guhertinên intronîk û 3 exonîk di domên oligo/oligosaccharide-binding (OB) û tower (T) de hatin dîtin (Wêne 4B).
Figure 4 Nûneratiya şematîkî ya proteînên BRCA1 û BRCA2 û lokalîzekirina guhertoyên pathogenîk. Ev jimar belavkirina guhertoyên pathogenîk ên BRCA1 (A) û BRCA2 (B) di nexweşên penceşêra pêsîrê de nîşan dide. Mutasyonên exonic bi şîn têne destnîşan kirin, lê guhertoyên întronîkî bi rengê porteqalî têne xuyang kirin. Bilindahiya bar hejmara proteînên BRCA2 û dozên wan BRCA2 nîşan dide. Proteîna BRCA1 domanek xelek (RING) û ​​rêzek herêmîkirina nukleerî (NLS), domanek bihevokî, domînek komê ya SQ/TQ (SCD) û domainek C-termînalê BRCA1 (BRCT) heye. qada bircê (T), û An NLS li aliyê C. Herêmên ku jê re dibêjin Herêma Komê ya Penceşêra Pêsîrê (BCCR) û Herêma Koma Penceşêrê ya Hêjkan (OCCR) li jêr tên nîşandan.
Dûv re me taybetmendiyên klînîkopatolojîk ên BC ku dibe ku bi hebûna BRCA1/2 PV re têkildar bin lêkolîn kirin. Ji bo 181 nexweşên BRCA1/2-neyînî (ne-hilgir) û hemî hilgirên (n = 35) tomarên klînîkî yên bêkêmasî hebûn.
Me dabeşkirina Ki-67 li ser bingeha navgîniya koma xwe hesab kir (25%, rêze <10-90%). Mijarên bi Ki-67 < 25% wekî "Ki-67 kêm" hatin pênase kirin, dema ku kesên xwedî nirxa ≥ 25% wekî "bilind Ki-67" hatin hesibandin. Di navbera 1Ki-67-ê de cûdahiyên girîng ên P1 (p<V0-Cada 1-Ki-607) girîng hatin dîtin. riers (Hêjîrê. 5A).
Xiflteya 5 Têkiliya Ki-67 bi belavkirina pola di jinên penceşêra pêsîrê de bi û bê BRCA1 û BRCA2 PVs.(A) Boxplot ku nirxên navînî yên Ki-67 di 181 nexweşên BC yên ne-hilgir de li hember BRCA1 (18) an BRCA2 (17) nîşan dide. Nexweşên penceşêrê yên BC li komên pola histolojîk (G2 û G3) li gorî rewşa mutasyona BRCA1 û BRCA2 (mijarên WT, hilgirên BRCA1 û BRCA2 PV).
Bi heman awayî, me lêkolîn kir ka pola tumor bi hebûna BRCA1/2 PV re têkildar e yan na. Ji ber ku G1 BC di nav nifûsa me de tune bû, me nexweş li du koman dabeş kir (G2 an G3). Li gorî encamên Ki-67, analîzê têkiliyek girîng a îstatîstîkî di navbera pola tumor û BRCA1 mutasyonek nelihevkirî ya BRCA1-ê de nîşan da. 005) (Şikil 5B).
Pêşketinên di teknolojiya rêzgirtina DNA de di ceribandina genetîkî ya BRCA1/2 de pêşkeftinên nedîtî pêk anîne, ku ji bo nexweşên bi dîroka malbatê ya penceşêrê re bandorên girîng hene. Heya nuha, nêzîkê 20.000 guhertoyên BRCA1/2 li gorî Civata Genetîkî ya Bijîjkî ya Amerîkî 35 û pergala BR61MA2 ya ku tê zanîn Itational 35ENIG3 tê nasîn û dabeş kirin. rom li herêmên erdnîgarî pir diguhere.37 Li Îtalyayê rêjeya BRCA1/2 PV ji %8 heta 37% diguhere, guherbariya navwelatî ya berfireh nîşan dide.38,39 Bi nifûsa 5 mîlyonî, Sîcîly di warê hejmara niştecihan de herêma pêncemîn a herî mezin a Italytalyayê ye. Her çend di belavkirina 2 delîlan de em li ser BRCA1 delîl tune. beşa paşî ya giravê.
Lêkolîna me yek ji raporên yekem e li ser bûyera BRCA1/2 PV di nexweşên BC de li rojhilatê Sîcîlyayê.28 Me analîza xwe li ser BC rawestand, ji ber ku ev nexweşiya herî gelemperî di koma me de ye.
Dema ceribandina 389 nexweşên BC, 9% hilgirtibûn BRCA1/2 PV, bi awayekî wekhev di navbera BRCA1 û BRCA2 de belav kirin. Ev encam bi yên ku berê di nifûsa Îtalyayê de hatine ragihandin re hevaheng in.28 Balkêş e ku 3% (13/389) ji koma me mêr bûn. Metirsiya mutasyonê. Lêbelê, yek ji van zilaman BRCA1/2 PV pêş nexist, ji ber vê yekê ew berendam bûn ji bo analîza molekularî ya pêştir da ku hebûna mutasyonên kêmtir hevpar ên wekî PALB2, RAD51C û D, di nav yên din de ji holê rakin. Guhertoyên girîng ên ne diyar di 7% ji mijarên ku tê de BRCA2E28 bi vê yekê ve girêdayî ye, hatine wergirtin.
Dema ku me belavkirina binecureyên BC di jinên mutant BRCA1/2 de analîz kir, me têkiliyên naskirî di navbera TNBC û BRCA1 PV (58.8%) û di navbera luminal B BC û BRCA2 PV (55.6%) de piştrast kir.
Dûv re em balê dikişînin ser celeb û cîhê BRCA1/2 PV. Di koma me de, BRCA1 PV ya herî gelemperî c.5035_5039delCTAAT bû. Her çend Incorvaia et al.ev guherto di koma xwe ya Sîcîlyayê de rave nekirine, nivîskarên din ew wekî xêzek germî ya BRCA1 PV ragihandine.34 Di koma me de çend BRCA1 PV hatin dîtin - mînak c.181T>G, c.514del, c.3253dupA û c.5266dupC - ku di van herduyan de du mutasyon181c hatine dîtin. G û c.5266dupC) bi gelemperî di Cihûyên Aşkenazî yên Ewropaya Rojhilat û Navîn de (Polonya, Çek), Slovenî, Avusturya, Macarî, Belarûsî û Almanî) têne dîtin, 44,45 û li Dewletên Yekbûyî û Arjantînê, di van demên dawî de di nexweşên îtalî yên bi BC û OC de wekî "guhertoyek germiya dûbare" hate pênase kirin. li Palermo û Messina. Balkêş e, heta Incorvaia et al.guhertoya c.3253dupA di hin malbatên Catania de hat dîtin.28 PV-yên BRCA2 yên herî temsîlî c.428dup, c.5851_5854delAGTT û guhertoya intronîk c.8487+1G>A ne, ku bi hûrgulî hatine ragihandin 28 li nexweşek li Palermoyê bi cTT5588up14, AG2885, bi cTT58, bi c. malên li bakur-rojavayê Sîcîlyayê, bi giranî li herêmên Trapani û Palermoyê, lê c.5851_5854delAGTT PV li malên li bakurê rojavayê Sîcîlyayê hat dîtin. Guhertoya 8487+1G>A di mijarên ji Messina, Palermo, û Caltanissetta de pirtir bû.28 Rebbe.berê li Kolombiyayê guherîna c.5851_5854delAGTT diyar kir.37 PV BRCA2 din, c.631+1G>A, di nexweşên BC û OC yên ji Sîcîlyayê de (Agrigento, Siracusa û Ragusa) hat dîtin.28 Nemaze, me hevjiyana du celebên BRCA7> c. 34,46 Ev mutasyonên uble yên BRCA2 bi rastî pir caran li herêma Italiantalî têne dîtin û hate dîtin ku kodonên rawestana pêşwext destnîşan dikin, ku bandorê li ser hevkirina RNA ya peyamnêr dike û dibe sedema têkçûna proteîna BRCA2,48.47.
Me di heman demê de nexşeya BRCA1 û BRCA2 PV li herêmên OCCR û BCCR yên pêbawer ên domên proteîn û genan nîşan da. Van deveran ji hêla Rebbeck et al.bi rêzê ve wekî qadên xeternak ên ji bo pêşkeftina penceşêra hêk û pêsîrê.49 Lêbelê, delîlên têkildarî têkiliya di navbera cîhê guhertoyên germahiyê û xetereya kansera pêsîrê an memik de nakokî dimîne.28,50-52 Di nav nifûsa me de, BRCA1 PV bi giranî li herêma BCCR bûn, lê BRCA2 PV-yên di navbera herêma HCCR de ne gengaz bûn ku em bibînin, her dem di nav deverek de ne diyar bû. Herêmên OCCR û BCCR û taybetmendiyên BC. Dibe ku ev ji ber hejmarek sînordar a nexweşên bi mutasyonên BRCA1/2 be. Ji perspektîfek domaina proteînê, BRCA1 PV li seranserê proteînê têne belav kirin, û guhertinên BRCA2 bi tercîhî di qada dubarekirina BRC de têne dîtin.
Di dawiyê de, me taybetmendiyên klînîkopatolojîk ên BC bi BRCA1/2 PV re têkildar kir. Ji ber ku jimara nexweşên ku tê de kêm in, me tenê têkiliyek girîng di navbera Ki-67 û pola tumorê de dît. Her çend nirxandin û şîrovekirina Ki-67 hinekî nakokî bimîne jî, bêguman rêjeyên zêdebûnê yên zêde bi zêdebûna xetereya vegerê û kêmbûna tarîxa dûbarebûnê re têkildar in. Ki-67 20% e. Lêbelê, ev bend ji bo nifûsa meya nexweşên mutasyona BRCA1/2 derbas nabe, ku nirxa Ki-67 ya navîn 25% e. Ev meyla di rêjeyên bilind ên Ki-67 de dikare bi berbelavbûna di hevbendên me yên ronahiyê yên B û TNBC de were ravekirin, ku ji wan çend tîmorên A ronahiyê 27 çêtir xuya dike ku hin 50-6 çêtir xuya dike ku delîlek heye. Nexweşan li gorî pêşbîniya wan qat bikin.53,54 Ji encamên analîza me, têkiliyek girîng ne sosret e. Di navbera Ki-67 û pileyên bilind û hebûna BRCA1 PV de çêdibe. Bi rastî, tumorên girêdayî BRCA1 tîpîk ên TNBC ne û taybetmendiyên tundtir nîşan didin.16,17
Di encamê de, ev lêkolîn raporek li ser rewşa mutasyonê ya BRCA1/2 di komek BC ya ji rojhilatê Sîcîlyayê de peyda dike. Bi tevahî, vedîtinên me bi delîlên berê re hevaheng in, hem di warê belavbûna mutasyonê de hem jî ji hêla taybetmendiyên klînîkopatolojîkî ve li BC. Zêdetir lêkolînên li ser nifûsa mezin a BRCA1/2-mutant bi karanîna analîzên BCV yên pirzimanî têne berfireh kirin. ku ji BRCA1/2 cuda ne û kêm caran ne. Ev ê rê bide naskirin û rêvebirina rast a hejmara zêde ya mijarên ku ji ber mutasyonên genetîkî xetereya penceşêrê zêde ne.
Me piştrast kir ku nexweşan ji bo mebestên lêkolînê rezamendiya agahdarkirî îmze kirine ku nimûneyên tumora xwe bi nenasî serbest berdin. Hemî nexweşan li gorî Danezana Helsinkiyê rezamendiya agahdarî ya nivîskî îmze kirin. Li gorî polîtîkaya AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", ev lêkolîn ji vekolîna exlaqî hate dûrxistin ji ber ku BRCA1/2 razîbûna karanîna klînîkî ya klînîkî jî ji hemî nexweşan re razî bû. daneyên wan ji bo armancên lêkolînê.
Em spasiya Prof. Paolo Vigneri dikin ji bo alîkariya wî di lênêrîna nexweşên penceşêra pêsîrê de ku ji hêla Komîteya Ethîkê ve hatî xwestin.
Federica Martorana rûmeta xwe ji Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer radigihîne. Nivîskarên din di vê xebatê de ti nakokiyên berjewendiyan eşkere nakin.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Statîstîkên Penceşêrê yên Cîhanî 2020: GLOBOCAN bûyer û mirina 36 penceşêrê li 185 welatên cîhanê texmîn dike.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249-249.