Javascript ass am Moment an Ärem Browser behënnert.E puer Funktiounen vun dëser Websäit funktionnéieren net wann Javascript deaktivéiert ass.
Registréiert Iech mat Äre spezifeschen Detailer a spezifescht Medikament vun Interesse a mir passen d'Informatioun déi Dir mat Artikelen an eiser extensiv Datebank ubitt an Iech direkt eng PDF Kopie per E-Mail schécken.
Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L.
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 7. 95123, Italien;2 Center fir Experimentell Onkologie an Hämatologie, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italien;3 Medical Oncology, AOU Policlinico “G.Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italien;4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italien;5 Medezin Genetik, ASP, Syracuse, 96100, Italien;6 Departement vun Biomedical a Biotechnologie Sciences, Universitéit vu Catania, Medical Genetics, Catania, Italien, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italien Kommunikatioun: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, E-Mail [E-Mail geschützt];[E-Mail geschützt] Zweck: Germline Mutatiounen an BRCA1 a BRCA2 an etabléiert Brustkrebs (BC), Eierstock (OC) an aner verbonne mat engem Liewensdauer Risiko vu Kriibs. ogenic Varianten an Sizilianesch Famillen, Studien spezifesch Populatiounen am Oste Sizilien gezielt feelen. D'Zil vun eiser Etude war d'Heefegkeet an Verdeelung vun BRCA pathogenic germline Ännerungen an enger Kohort vun BC Patienten aus Osteuropa Sizilien z'ënnersichen an hir Associatioun mat spezifesche BC Spure benotzt nächst-Generatioun sequencing mat altindex. 35 Patienten (9%) haten eng BRCA pathogenic Variant, 17 (49%) an BRCA1 an 18 (51%) an BRCA2.BRCA1 Ännerunge sinn heefeg an Triple-negativ BC Patienten, iwwerdeems BRCA2 Mutatiounen sinn méi heefeg an luminal BC Patienten. Am Verglach mat Net-Träger, Sujete mat BRCA1 méi héich entholl Varianten an haten däitlech méi BRCA1 entholl Varianten. mutational Status an BC Patienten aus ëstlech Sizilien a confirméiert d'Roll vun NGS Analyse an Identifikatioun Patienten mat Ierfgroussherzog BC.Overall, sinn dës Donnéeën konsequent mat virdrun Beweiser ënnerstëtzen BRCA Duerchmusterung fir adäquate Préventioun a Behandlung vu Kriibs an Mutatioun Träger.
Breast Cancer (BC) is the most common malignancy worldwide and the deadliest cancer in women.1 Déi biologesch Fonctiounen, déi BC Prognose a klinescht Verhalen bestëmmen, goufen extensiv studéiert an deelweis opgekläert iwwer Zäit. Tatsächlech ginn e puer surrogatmarker benotzt fir BC a verschidde molekulare Ënnertypen ze klassifizéieren. 2) amplification, Prolifératioun Index Ki-67 an entholl Schouljoer (G) .2 D'Kombinatioun vun dëse Verännerlechen identifizéiert de folgende BC Kategorien: 1) Luminal erhéijen, weist ER an /oder PgR Ausdrock, fir 75% vun BCs. Dës erhéijen sech weider an Luminal A ënnerdeelt, wann Ki-67 war ënner 20% an HER 20% an HER gläich negativ, Ki-20 an HER gläich negativ. Präsenz vun HER2 amplification, onofhängeg vun Prolifératioun Index;2) HER2+ Tumoren déi ER an PgR negativ sinn awer HER2 Verstäerkung weisen.Dëse Grupp stellt 10% vun all Broscht Tumoren aus;3) Triple-negativ Brustkrebs (TNBC), deen keen ER a PgR Ausdrock an HER2 Amplifikatioun weist, stellt ongeféier 15% vun Brustkrebs aus.2-4
Ënnert dëse BC Subtypen, Tumorgrad a Prolifératiounsindex representéieren Querschnitt Biomarker déi direkt an onofhängeg mat Tumoraggressivitéit a Prognose verbonne sinn.5,6
Zousätzlech zu den uewe genannte biologesche Fonctiounen, ass d'Roll vun ierflecher genetesch Verännerungen, déi zu der Entwécklung vu BC féieren, ëmmer méi wichteg an de leschte puer Joer ginn. 2, CHK2, PALB2, RAD51C, an RAD51D) haaptsächlech responsabel fir Ierfgroussherzog BC.Ënnert dësen Genen, BRCA1 an BRCA2 (nodréiglech als BRCA1/2 bezeechent) huet déi stäerkst Korrelatioun mat der Entwécklung vun Broscht erhéijen.9-12 Tatsächlech, germline Risiko vun BRCA1/2, dorënner däitlech Erhéijung vun BRCA1/2, dorënner Liewensdauer, , pancreatic, colorectal, an melanoma.Vun Alter 13 bis 80 Joer, déi kumulative Heefegkeet vun BC ass 72% bei Fraen mat enger BRCA1 pathogenic Variant (PV) an 69% bei Fraen mat engem BRCA2 PV.14
Notamment, eng rezent Verëffentlechung hindeit datt BC Risiko hänkt op der Zort vun PV.Tatsächlech, am Verglach mat pathogenic truncating Varianten, glänzend Missense Varianten, besonnesch am BRCA1 Gen, sinn mat engem reduzéierten Risiko vun BC assoziéiert, virun allem an eeler Fraen.15
D'Präsenz vun BRCA1 oder BRCA2 PV war mat verschiddene biologeschen an clinicopathological Fonctiounen assoziéiert.16,17 BRCA1-assoziéiert BCs éischter klinesch aggressiv gin, schlecht differenzéiert, an héich proliferative.These erhéijen sinn normalerweis Triple negativ an hunn eng fréi Alter vun Ufank. s si méi heefeg am Lumen B a geschéien normalerweis bei eeler Erwuessener.16-18 Notamment, Mutatiounen an BRCA1 a BRCA2 erhéijen d'Sensibilitéit fir spezifesch Behandlungen, dorënner Platinsalze a gezielte Medikamenter wéi Poly(ADP-Ribose) Polymerase-Inhibitoren (PARPi).19,20
An de leschte Joren huet d'Ëmsetzung vun der nächster Generatioun Sequencing (NGS) an der klinescher Praxis eng ëmmer méi Unzuel vu BC Patienten erlaabt molekulare Tester fir Kriibsempfindlechkeet Syndromen ze maachen, dorënner BRCA1/2.21 Gläichzäiteg Definitiounen baséiert op präzise Critèren betreffend Familljegeschicht, demographesch a klinopathologesch Charakteristiken fir besser ze identifizéieren, BRCA1/2CA Kontext. mulating on BRCA1/2 Screening in specific Populations, Highlighting Differenzen across geographic regions.24-27 Obwuel et Berichter iwwer d'BC Kohort a westlech Sizilien sinn, sinn manner Daten iwwer BRCA1/2 Screening an der östlecher Sizilien Populatioun verfügbar.28,29
Mir beschreiwen hei d'Resultater vun germline BRCA1 /2 Duerchmusterung zu BC Patienten aus ëstlech Sizilien, weider d'Präsenz vun BRCA1 oder BRCA2 Mutatiounen mat den Haapt clinicopathological Fonctiounen vun dësen erhéijen korreléieren.
Eng retrospektiv Etude gouf am "Center for Experimental Oncology and Hematology" am Policlinico Spidol duerchgefouert.Rodolico – San Marco in Catania.Vun Januar 2017 bis Mäerz 2021, insgesamt 455 Patienten mat Broscht an Eierstock, Melanom, Bauchspeicheldrüs oder Prostatakarque goufen an eiser Genetik vun der Genetik diagnostizéiert. Helsinki, an all Participanten hunn schrëftlech informéiert Zoustëmmung virum molekulare Analyse geliwwert.
Histologesch a biologesch Charakteristiken (ER, PgR, HER2 Status, Ki-67, a Schouljoer) vun BC sech op Kär Biopsie oder chirurgesch Echantillon évaluéieren, nëmmen aggressiv entholl Komponente berücksichtegt. Baséiert op dës Charakteristiken, BCs sech wéi follegt klasséiert: luminal A (ER + an /oder PgR +, HER2-, B00 Ki-6, HER2-, B00 Ki-6 + ER, 6%) an HER2-, B00, Ki-6, 7% -67≥20%), luminal B-HER2+ (ER an/oder PgR+, HER2+), HER2+ (ER an PgR-, HER2+) oder Triple negativ (ER an PgR-, HER2-).
Virun der Bewäertung vum BRCA1- a BRCA2-Mutatiounsstatus huet e multidisziplinärem Team mat engem Onkolog, engem Genetiker an engem Psycholog eng Tumorgenetikkonsultatioun fir all Patient gemaach fir d'Präsenz vu BRCA1 an/oder BRCA1 ze bestëmmen.oder Individuen mat engem héije Risiko vun PV am BRCA2 Genen.Patient Selektioun gouf no der italienescher Society of Medical Oncology (AIOM) Richtlinnen a lokal Sizilianesch Empfehlungen gemaach.30,31 Dës Critèren och: (i) Famill Geschicht vun bekannt pathogenic Varianten an Empfindlechkeet Genen (zB BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) Männercher mat BC;(iii) déi mat BC an OC;(iv) Fraen mat BC <36 Joer, TNBC <60 Joer, oder bilateral BC <50 Joer;(v) perséinlech medezinesch Geschicht vu BC <50 Joer an op d'mannst een éischte-Grad Famill: (a) BC <50 Joer;(b) Net-mucinous an net-grenzend OC vun all Alter;(c) bilateral BC;(d) männlech BC;(e) Bauchspeicheldrüs Kriibs;(f) Prostatakarque;(vi) zwee oder méi Perséinlech Geschicht vu BC> 50 Joer a Familljegeschicht vu BC, OC, oder Bauchspeicheldrüs Kriibs fir Familljememberen déi éischt-Diplome Familljememberen zu all aner sinn (inklusiv Famill mat deenen si éischt-Diplome Famill ass);(vii) Perséinlech Geschicht vun OC an op d'mannst een éischte-Grad relativ: (a) BC <50 Joer;(b) NOC;(c) bilateral BC;(d) männlech BC;(vii) weiblech mat héich-Schouljoer serous OC.
Eng 20 ml periphere Bluttprobe gouf vun all Patient kritt an an EDTA Tubes (BD Biosciences) gesammelt. Genomesch DNA gouf aus 0,7 ml ganz Bluttproben isoléiert mat dem QIAsymphony DSP DNA Midi Kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italien) laut den Instruktioune vum Hiersteller a passéiert duerch e Flubitor® 3. quantifizéieren.Zilberäicherung a Bibliothéikspräparatioun gi vum Oncomine™ BRCA Research Assay Chef ausgefouert, prett fir an den Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit gelueden ze ginn fir automatesch Bibliothéikpräparatioun no den Instruktioune vum Hiersteller. riefly, 15 μL vun all verdënntem Prouf DNA (10 ng) gouf zu barcoded Placke fir Bibliothéik Virbereedung dobäi an all reagents an consumables goufen op der Ion Chef ™ Instrument gelueden. Automatiséiert Bibliothéik Virbereedung a barcoded Prouf Bibliothéik Pooling goufen dann op der Ion Chef ™ Instrument duerchgefouert. MA, USA) no den Instruktioune vum Hiersteller.Endlech sinn d'Bibliothéiken an equimolare Verhältnisser an Ion Chef™ Bibliothéiksproben (barcoded Tubes) kombinéiert an op d'Ion Chef™ Instrument gelueden. Sequencing war mat engem Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) Instrument (Thermo Fisher ech Wëssenschaftlech Analyse gemaach) (Thermo Fisher ech Wëssenschaftlech 510 Analyse duerchgefouert). plicon Suite (SmartSeq srl) an Ion Reporter Software.
All Variant Nomenclature huet déi aktuell Richtlinne vum Human Genome Variation Consortium gefollegt, online verfügbar (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). D'klinesch Bedeitung vu BRCA1/2 Varianten gouf definéiert mat der Klassifikatioun vum International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutantmaconss, https://www.hgvs.org/mutnomen) UP, BRCAEXCHANGE , ClinVar, IARC_LOVD, an UMD.D'Klassifikatioun ëmfaasst fënnef ënnerscheed Risiko Kategorien: benign (Kategorie I), wahrscheinlech benign (Kategorie II), Variant vun onsécher Bedeitung (VUS, Kategorie III), wahrscheinlech pathogenic (Kategorie IV), an pathogenic (Kategorie Mutzen V, och analyséieren Protein Struktur mat der Datebank an 3 Funktioun vun der Datebank ze analyséieren Effekt, 3. 32
Fir all VUS potenziell klinesch Bedeitung ze ginn, goufen déi folgend Berechnungsprotein-Prognose-Algorithmen benotzt: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) an Align_agvgvg. input.php).Varianten, déi als Klass 1 an 2 klasséiert goufen, goufen als Wildart ugesinn.
Sanger sequencing confirméiert d'Präsenz vun all pathogenic variant. Kuerz gesot, e puer spezifesch primers war fir all entdeckt Variant entworf vun der BRCA1 an BRCA2 Gentherapie Referenz Sequenzen benotzt (NG_005905.2, NM_007294.3 an NG_012772.3, NM_000059 gesuergt, respektiv gefollegt vun PC, SR, 000059 gefollegt war. cing.
Patienten, déi negativ fir de BRCA1/2 Gen getest goufen, goufen duerch multiplex ligation-ofhängeg Sondeamplifikatioun (MLPA) getest no den Instruktioune vum Hiersteller fir d'Präsenz vu grousse genomesche Rearrangementer (LGR) ze beurteilen. vun PCR amplicons, goufen dann duerch capillary electrophoresis analyséiert a vun Cofalyser.Net Software a Verbindung mat de passenden batch-spezifesch Cofalyser Dëscher (www.mrcholland.com).
Ausgewielt clinicopathological Verännerlechen (histological Schouljoer an Ki-67% Prolifératioun Index) sech mat der Präsenz vun BRCA1 /2 PV assoziéiert, berechent der Prism Software v. 8.4 benotzt Fisher d'exakt Test unzehuelen p-Wäert <0,05 bedeitendst gin.
Tëscht Januar 2017 a Mäerz 2021 goufen 455 Patiente fir Keimlinn BRCA1/2 Mutatiounen gepréift. 020), de Rodolico vu Catania - San Marco" insgesamt, 389 Patienten Et waren Broschtkriibs, 37 Eierstockskriibs, 16 Bauchspeicheldrüskrebs, 8 Prostatakarque a 5 Melanom.D'Verdeelung vu Patienten no Kriibsart an Analyseresultater gëtt an der Figur 1 gewisen.
Figur 1 weist e Fluxdiagramm en Iwwerbléck iwwer d'Studie.Patientë mat Broscht, Melanom, Bauchspeicheldrüs, Prostata oder Eierstockstumoren goufen op Mutatiounen an de BRCA1- a BRCA2-Genen getest.
Ofkierzungen: PVs, pathogene Variant;VUS, Variant vun onsécherer Bedeitung;WT, Wild-Typ BRCA1/2 Sequenz.
Mir konzentréieren selektiv eis Studien op Broscht Kriibs cohorts.The Patienten haten eng median Alter vun 49 Joer (Rei 23-89) a waren haaptsächlech weiblech (n = 376, oder 97%).
Vun dëse Sujeten, 64 (17%) haten BRCA1/2 Mutatiounen a waren all weiblech. Drësseg-fënnef (9%) haten PV an 29 (7,5%) haten VUS. Siwwenzéng (48,6%) vun der 35 pathogenic Varianten geschitt an BRCA1 an 18 (51,4%) an BRCA2, iwwerdeems zu BRCA 21,8% (8%) an BRCA 21. (Dorënner 1 an 2).LGR war net an der MLPA Analyse präsent.
Figur 2. Analyse vun BRCA1 an BRCA2 Mutatiounen an 389 Broscht Kriibs Patienten. (A) Verdeelung vun pathogenic Varianten (PV) (rout), Varianten vun onsécher Bedeitung (VUS) (orange), an WT (blo) an 389 Broscht Kriibs Patienten;(B) 389 Broscht Kriibs Patienten Drësseg-fënnef (9%) haten BRCA1 /2 pathogenic Varianten (PVs). Ënnert hinnen, 17 (48.6%) waren BRCA1 PV Träger (donkel rout) an 18 (51.4%) waren BRCA2 Träger (Liicht rout);(C) 29 (7.5%) vun 389 Sujeten gedroen VUS, 5 (17.2%) BRCA1 Genen (donkel orange) an 24 (82.8%) BRCA2 Genen (Liicht orange).
Ofkierzungen: PVs, pathogene Variant;VUS, Variant vun onsécherer Bedeitung;WT, Wild-Typ BRCA1/2 Sequenz.
Mir propagéieren nächst d'Prévalence vun BC molekulare subtypes zu Patienten mat BRCA1 /2 PV.The Verdeelung abegraff 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ an 13 (37.1%) TN-Positiv Patienten (37.1%) TN4CA-5, TN2+ Patienten. B BC, 2 (11,8%) haten HER2+ Krankheet, an 10 (58,8%) haten TNBC.Tumors ouni BRCA1 Mutatiounen waren entweder luminal A oder luminal B-HER2+ (Dorënner 3). An der BRCA2-positiv Ënnergrupp, 10 (55,6%) erhéijen waren luminal B, 73% (TN12%) luminal B, 73%. BC an 2 (11.1%) waren luminal A (Dorënner 3) .No HER2+ erhéijen sech an dëser group.Thus, BRCA1 Mutatiounen sinn verbreet an TNBC Patienten, iwwerdeems BRCA2 Ännerungen am Lumen B Individuen predominant sinn.
Figur 3 Prevalence vun Broscht Kriibs subtypes an Patienten mat pathogenic Varianten an BRCA1 an BRCA2. Histograms weist d'Verdeelung vun BRCA1- (donkel rout) an BRCA2- (hell rout) PVs ënnert molekulare subtypes vun Broscht Kriibs Patienten. Zuelen gemellt bannent all Këscht duerstellt de Prozentsaz vun Patienten mat BRCA1 an BRCA2 Kriibs subtype.
Ofkierzungen: PVs, pathogene Variant;HER2+, Mënsch epidermal Wuesstem Faktor receptor 2 positiv;TNBC, Triple-negativ Brustkrebs.
Duerno, évaluéieren mir den Typ an Genen Lokalisatioun vun BRCA1 an BRCA2 PVs.In BRCA1 PV, mir observéiert 7 eenzel Nukleotid Varianten (SNVs), 6 Läschen, 3 Duplikatioune an 1 Insertion. Nëmmen eng Mutatioun (c.5522delG) duerstellt eng nei Entdeckung. De stäerkste gemeinsam BRCA305. Ännerung involvéiert eng Läschung vu fënnef Nukleotiden (CTAAT) am BRCA1 Exon 15, wat zu der Ersatz vun der Aminosaier Leucin duerch Tyrosin am Codon 1679 resultéiert, a wéinst enger Iwwersetzungsframeshift mat engem virausgesoten alternativen Stopcodon zu virzäitegen Proteintruncatioun féieren. c.4357+1G>T) (Table 1).
Betreffend BRCA2 PV, observéiert mir 6 Läschen, 6 SNVs an 2 duplications.Keng vun de fonnt Ännerungen sinn novel.Three Mutatiounen recurred an eiser Populatioun, c.428dup an c.8487 + 1G> A observéiert an 3 Sujeten, gefollegt vun c.5851_5854. 5 vun BRCA2, virausgesot engem ofgeschnidden, Net-funktionell Protein ze encode.The c.8487 + 1G> Eng Mutatioun geschitt an der intronic Regioun vun BRCA2 intron 19 (± 1,2) an beaflosst der splicing Konsens Sequenz, doraus am verännert splicing Resultat an abnormal oder absent 4AG-4TT-Variant pathogen 585AG-4AG-4TT. Otid Läschen vun Nukleotid Positiounen 5851 bis 5854 am coding Exon 10 vun der BRCA2 Genen a Resultater an engem translational Frameshift mat engem virausgesot alternativ stoppen codon (p.S1951WfsTer). Notably, wéi virdru gemellt, souwuel Ännerungen c.631G>A an c.2>T ersat der selwechter Patient an der selwescht ad 8 ersat. enosine (A) an BRCA2 Exon 7 mat engem guanine (G) mat Nukleotid doraus zu enger Ännerung vun valine zu isoleucine um codon 211, isoleucine Amino sauerem ass eng Aminosaier mat héich ähnleche Properties. Dës Ännerung beaflosst normal mRNA splicing. Déi zweet Variant läit an enger intronic Regioun a resultéiert an enger duebeler A bis 13 thymine Gen vun BRCAon (c)13min. 7008-2A>T Changement may Generate Multiple Transcripts of different lengths. Weider, an der Grupp vun BRCA2 PVs, 4 vun 18 Ännerungen (22,2%) waren intronic.
Mir kartéiert dann BRCA1 /2 Schued Mutatiounen an funktionell Beräicher an Protein-verbindlech Regiounen (Figebam. 4). An der BRCA1 Gentherapie, 50% vun PVs sech an der Broscht Kriibs Stärekoup Regioun (BCCR), iwwerdeems 22% vun der Mutatiounen am Spillschoul Kriibs Stärekoup Regioun (OCCR) (Lalumi 5. 4A Regioun PV, an der Variant 4A läit, an der Variant 3. PV waren). 42,8% vun de Mutatiounen sech am OCCR (Lalumi 4B) etabléiert.Next, bewäert mir de Standuert vun PV bannent der BRCA1 an BRCA2 FAQ Domains.For der BRCA1 FAQ, fonnt mir dräi PVs an der Loop an coiled coil Beräicher, an zwou Mutatiounen an der BRCT Domain (Figebam. 4A 4A VerfÜgung, fir d'BrCA2A VerfÜgung Domän widderhuelen) Widderhuelung. tronic an 3 exonic Ännerungen sech an der oligo /oligosaccharide-bindend (OB) an Tuerm (T) Beräicher (Dorënner 4B) fonnt.
Figur 4 Schematesch Duerstellung vun BRCA1 an BRCA2 Proteinen a Lokalisatioun vun pathogenic Varianten. Dës Figur weist d'Verdeelung vun BRCA1 (A) an BRCA2 (B) pathogenic Varianten an Broscht Kriibs Patienten. Exonic Mutatiounen sinn an blo gewisen, iwwerdeems intronic Varianten sinn an orange gewisen. D'Bar Héicht duerstellt d'Zuel vu Fäll. D'BRCA1 an hir gemellt funktionell Domainen (BRCA2 Protein domins) enthalen. an (RING) an enger nuklearer Lokalisatiounssequenz (NLS), e coiled-coil Domain, e SQ/TQ Cluster Domain (SCD) an e BRCA1 C-terminal Domain (BRCT). (T), an An NLS op der C Säit.Areas called the Breast Cancer Cluster Region (BCCR) and Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) are shown on the bottom.*Represents mutations that determine stop codons.
Mir propagéieren dann BC clinicopathological Fonctiounen, datt mat der Präsenz vun BRCA1 /2 PV korreléieren kéint. Komplett Medeziner records waren fir 181 BRCA1 /2-negativ Patienten (Net-Carrière) an all Träger (n = 35). Et war eng Korrelatioun tëscht entholl Prolifératioun Taux a Schouljoer.
Mir berechent d'Verdeelung vun Ki-67 baséiert op de Median vun eiser Kohort (25%, Gamme <10-90%). Sujete mat Ki-67 <25% goufen als "niddereg Ki-67" definéiert, während Individuen mat Wäerter ≥ 25% als "héich Ki-67" considéréiert goufen. Bedeitendlech Ki-67 Differenzen tëscht 1 CA-Pv an BR CA-6 goufen fonnt. Träger (Fig. 5A).
Figur 5 Korrelatioun vu Ki-67 mat Grad Verdeelung an Broscht Kriibs Fraen mat an ouni BRCA1 an BRCA2 PVs.(A) Boxplot weist median Ki-67 Wäerter an 181 Net-Carrier BC Patienten versus BRCA1 (18) oder BRCA2 (17) PV Patienten. Klassegruppen (G2 a G3) no BRCA1 a BRCA2 Mutatiounsstatus (WT Sujeten, BRCA1 a BRCA2 PVs Träger).
Och, mir iwwerpréift ob entholl Schouljoer mat der Präsenz vun BRCA1 /2 PV korreléiert.Since G1 BC war an eiser Bevëlkerung fehlen, mir ënnerdeelt d'Patienten an zwou Gruppen (G2 oder G3). Konsequent mat de Ki-67 Resultater, der Analyse eng statistesch bedeitendst Korrelatioun tëscht entholl Schouljoer an BRCA1 Mutatioun, mat engem méi héijen Undeel vun G3 non-carriers (0p) Verglach zu BRCA non-carriers (0) VerfÜgung e 5B).
Fortschrëtter an der DNA-Sequenzéierungstechnologie hunn onendlech Fortschrëtter am BRCA1/2 geneteschen Tester erméiglecht, mat entscheedende Implikatioune fir Patienten mat enger Famillgeschicht vu Kriibs. Bis haut goufen ongeféier 20.000 BRCA1/2 Varianten identifizéiert a klasséiert no der American Society of Medical Genetics 35 an der ENIGMA6 BRCA-Regioun. s.37 Innerhalb vun Italien, der Taux vun BRCA1 / 2 PVs rangéiert vun 8% ze 37%, weist breet Intra-Land variability.38,39 Mat enger Populatioun vu bal 5 Millioune, Sizilien ass déi fënneftgréisste Regioun an Italien wat vun der Zuel vun Awunner.Obwuel Daten existéieren iwwert d'Verdeelung vun BRCA1 / 2 am westlechen Deel vun der Osten ass keen extensiv Beweis vun der Osten.
Eis Etude ass ee vun den éischte Berichter iwwer d'Heefegkeet vu BRCA1/2 PV bei BC Patienten an Ost Sizilien.28 Mir hunn eis Analyse op BC konzentréiert, well dëst bei wäitem déi heefegst Krankheet an eiser Kohort ass.
Wann Testen 389 BC Patienten, 9% gedroe BRCA1 / 2 PVs, gläichméisseg tëscht BRCA1 an BRCA2 verdeelt. Dës Resultater sinn konsequent mat deene virdrun an der italienescher Populatioun gemellt. , Keen vun dëse Männer entwéckelt e BRCA1/2 PV, sou datt se Kandidate fir weider molekulare Analyse waren fir d'Präsenz vu manner heefeg Mutatiounen wéi PALB2, RAD51C an D auszeschléissen, ënner anerem.Varianten vun onsécherer Bedeitung goufen an 7% vun de Sujeten zréckgezunn, an deenen BRCA2 VUS evident war.
Wann mir d'Verdeelung vun BC molekulare subtypes zu BRCA1 /2 mutant Fraen analyséiert, bestätegt mir bekannt Associatiounen tëscht TNBC an BRCA1 PV (58,8%) an tëscht luminal B BC an BRCA2 PV (55,6%).
Mir konzentréieren dann op den Typ an Standuert vun der BRCA1 / 2 PV.An eiser Kohort, déi allgemeng BRCA1 PV war c.5035_5039delCTAAT.Obwuel Incorvaia et al.hunn dës Variant net an hirer Sizilianescher Kohort beschriwwen, aner Autoren hunn et als Keimlinn BRCA1 PV.34 gemellt. Verschidde BRCA1 PVs goufen an eiser Kohort fonnt - zB c.181T>G, c.514del, c.3253dupA an c.5266dupC - déi zu Sici>1G>1 fonnt goufen, zwee an Sicily. .5266dupC) sinn allgemeng an Ashkenazi Judden vun Ost- a Mëtteleuropa fonnt (Polen, Tschechesch), Slowenesch, Éisträichesch, Ungaresch, Belarusian an Däitsch), 44,45 an, an den USA an Argentinien, war viru kuerzem als "widderhuelend germline Variant" an italienesche Patienten mat BC an OC identifizéiert identifizéiert Breet5434c. zu Palermo a Messina.Interessanterweis och Incorvaia et al.fonnt der c.3253dupA Variant an e puer Famillen zu Catania.28 Déi representativ BRCA2 PVs sinn c.428dup, c.5851_5854delAGTT an der intronic Variant c.8487+1G>A, déi méi detailléiert gemellt goufen 28 an engem Patient zu Palermo mat c.428dup an c.4258d. nordwestlech Sizilien, haaptsächlech an der Trapani a Palermo Regiounen, woubäi c.5851_5854delAGTT PV an Stéit am Nordweste vun Sizilien observéiert gouf.D'8487+1G>A Variant war méi heefeg an Sujeten aus Messina, Palermo, an Caltanissetta.28 Rebbeck et al.virdrun beschriwwen der c.5851_5854delAGTT Ännerung an Colombia.37 Eng aner BRCA2 PV, c.631+1G>A, gouf zu BC an OC Patienten aus Sizilien (Agrigento, Siracusa an Ragusa) fonnt. déi mir ugeholl hunn, datt se am cis-Modus getrennt sinn, wéi virdru gemellt wéi dat.34,46 Dës BRCA2-Uble-Mutatioune ginn jo dacks an der italienescher Regioun observéiert an hu fonnt fir virzäiteg Stop-Codonen aféieren, déi Messenger-RNA-Splicing beaflossen an de BRCA2-Protein ausfalen.47,48
Mir kartéiert och BRCA1 an BRCA2 PVs zu putative OCCR an BCCR Regioune vun Protein Beräicher an Genen. Dës Regioune goufen duerch Rebbeck et al beschriwwen.als Risiko Beräicher fir Entwécklungslänner ovarian an Broscht Kriibs, respektiv.49 Allerdéngs, d'Beweiser iwwer d'Associatioun tëscht der Plaz vun germline Varianten an Broscht oder ovarian Kriibs Risiko bleift kontrovers.28,50-52 An eiser Populatioun, BRCA1 PVs waren haaptsächlech an der BCCR Regioun läit, iwwerdeems BRCA2 PVs waren an der Géigend vun all fonnt, an all Regiounen gesat, an der éischter Plaz fonnt. OCCR an BCCR Regiounen an BC Fonctiounen. Dëst kann wéinst der limitéierter Zuel vu Patienten mat BRCA1 /2 mutations.Vun engem Protein Domain Perspektiv, BRCA1 PVs sinn laanscht de ganze Protein verdeelt, an BRCA2 Ännerunge sinn preferentially am BRC widderhuelen Domain fonnt.
Endlech, korreléiert mir BC clinicopathological Fonctiounen mat BRCA1 /2 PV. Wéinst der limitéierter Zuel vu Patienten abegraff, hu mir nëmmen eng bedeitend Korrelatioun tëscht Ki-67 an entholl Schouljoer fonnt. Obwuel d'Bewäertung an Interpretatioun vun Ki-67 bleift e bësse kontrovers, et ass sécher, datt héich proliferative Tariffer mat erhéicht Risiko vun Krankheet Réckwee assoziéiert an "Ofschnëtt" fir d'Ofkierzung vun der Krankheet an "Ofschnëtt" Iwwerliewenspensioun. Low" Ki-67 ass 20%. Allerdéngs gëllt dëse Schwell net fir eis BRCA1/2 Mutatiounspatientenbevëlkerung, déi e mediane Ki-67 Wäert vun 25% huet. Dësen Trend an héije Ki-67 Tariffer kann erkläert ginn duerch d'Prévalence an eise luminal B an TNBC Kohorten, vun deenen e puer luminal A-Tumoren präsent sinn, e puer méi héich Beweiser fir Ki-60-7% schéngen, datt e méi héije Ki-60-Tumoren präsent waren. stratify Patienten no hirer Prognose.53,54 Vun de Resultater vun eiser Analyse, eng bedeitend Korrelatioun ass net iwwerraschend.Occurs between high Ki-67 and grades and the Presence of BRCA1 PV.Tatsächlech sinn BRCA1-Zesummenhang Tumoren typesch fir TNBC a weisen méi aggressiv Funktiounen.16,17
Am Conclusioun, gëtt dës Etude e Rapport iwwert d'mutational Status vun BRCA1/2 an engem BC Kohort aus ëstlech Sizilien. Allgemeng, eis Conclusiounen sinn konsequent mat preexisting Beweiser, souwuel am Sënn vun Mutatioun prevalence an clinicopathological Fonctiounen am BC. heefeg wéi BRCA1/2.Dëst erlaabt d'Identifikatioun an d'korrekt Gestioun vun der Erhéijung vun der Zuel vu Sujete mat engem erhéicht Risiko vu Kriibs duerch genetesch Mutatiounen.
Mir confirméiert datt Patienten informéiert Zoustëmmung ënnerschriwwen hir entholl Echantillon anonym fir Fuerschung Zwecker fräiginn.All Patienten ënnerschriwwen schrëftlech informéiert Zoustëmmung no der Deklaratioun vun Helsinki. Laut der Politik vun AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", dëser Etude war aus ethesch Iwwerpréiwung befreit well d'BRCA1/2 Analyse war no schrëftlech informéiert Praxis Donnéeën fir Patiente schrëftlech Zoustëmmung gesuergt an och d'Patienten zoustëmmen Benotzung vun der schrëftlecher Zoustëmmung Donnéeën. .
Mir soen dem Prof. Paolo Vigneri Merci fir seng Hëllef bei der Betreiung vu Broschtkriibspatienten wéi d'Ethikkommissioun gefrot huet.
Federica Martorana reports honoraria from Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer.Déi aner Auteuren erklären keng Interessekonflikter an dësem Wierk.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.