Dėkojame, kad apsilankėte Nature.com. Jūsų naudojama naršyklės versija turi ribotą CSS palaikymą. Kad galėtumėte naudotis visomis įmanomomis funkcijomis, rekomenduojame naudoti atnaujintą naršyklę (arba išjungti suderinamumo režimą „Internet Explorer“). Tuo tarpu, siekdami užtikrinti nuolatinį palaikymą, svetainę pateiksime be stilių ir „JavaScript“.
Karuselė, kurioje vienu metu rodomos trys skaidrės. Norėdami vienu metu pereiti per tris skaidres, naudokite mygtukus „Ankstesnis“ ir „Kitas“ arba slankiklio mygtukus gale, norėdami vienu metu pereiti per tris skaidres.
Adityvioji gamyba keičia tyrėjų ir pramonininkų cheminių prietaisų projektavimo ir gamybos būdus, kad atitiktų jų konkrečius poreikius. Šiame straipsnyje pateikiame pirmąjį srauto reaktoriaus, suformuoto ultragarso adityviosios gamybos (UAM) būdu laminuojant kietą metalo lakštą su tiesiogiai integruotomis katalizinėmis dalimis ir jutikliais, pavyzdį. UAM technologija ne tik įveikia daugelį apribojimų, šiuo metu susijusių su cheminių reaktorių adityviąja gamyba, bet ir labai išplečia tokių prietaisų galimybes. Nemažai biologiškai svarbių 1,4-disubstituotų 1,2,3-triazolo junginių buvo sėkmingai susintetinti ir optimizuoti naudojant Cu tarpininkaujamą 1,3-dipolinę Huisgeno cikloprijungimo reakciją, naudojant UAM chemijos įrenginį. Pasitelkdamas unikalias UAM savybes ir nepertraukiamo srauto apdorojimą, prietaisas gali katalizuoti vykstančias reakcijas, taip pat teikti grįžtamąjį ryšį realiuoju laiku, kad būtų galima stebėti ir optimizuoti reakcijas.
Dėl didelių pranašumų, palyginti su birių medžiagų chemija, srauto chemija yra svarbi ir auganti sritis tiek akademinėje, tiek pramonėje, nes ji gali padidinti cheminės sintezės selektyvumą ir efektyvumą. Tai apima nuo paprastų organinių molekulių1 iki farmacinių junginių2,3 ir natūralių produktų4,5,6 formavimo. Daugiau nei 50 % reakcijų smulkiosios chemijos ir farmacijos pramonėje gali būti naudingas nepertraukiamas srautas7.
Pastaraisiais metais vis labiau pastebima tendencija, kad grupės siekia tradicinius stiklinius indus ar srautinės chemijos įrangą pakeisti pritaikomais cheminiais „reaktoriais“8. Šių metodų iteracinis projektavimas, greita gamyba ir trimatės (3D) galimybės yra naudingos tiems, kurie nori pritaikyti savo įrenginius konkrečiam reakcijų, įrenginių ar sąlygų rinkiniui. Iki šiol šis darbas beveik išimtinai buvo sutelktas į polimerų pagrindu sukurtų 3D spausdinimo technologijų, tokių kaip stereolitografija (SL)9,10,11, lydyto nusodinimo modeliavimas (FDM)8,12,13,14 ir rašalinis spausdinimas7,15, 16, naudojimą. Tokių įrenginių patikimumo ir gebėjimo atlikti platų cheminių reakcijų / analizės spektrą stoka17, 18, 19, 20 yra pagrindinis ribojantis veiksnys, apsunkinantis platesnį AM taikymą šioje srityje17, 18, 19, 20.
Dėl didėjančio srautinės chemijos naudojimo ir palankių AM savybių reikia ieškoti geresnių metodų, kurie leistų vartotojams gaminti srautinės reakcijos indus su patobulintomis cheminėmis ir analitinėmis galimybėmis. Šie metodai turėtų leisti vartotojams rinktis iš įvairių didelio stiprumo arba funkcinių medžiagų, galinčių veikti įvairiomis reakcijos sąlygomis, taip pat palengvinti įvairių formų analitinių rezultatų gavimą iš įrenginio, kad būtų galima stebėti ir kontroliuoti reakciją.
Vienas iš adityvinės gamybos procesų, kurį galima naudoti kuriant individualius cheminius reaktorius, yra ultragarsinė adityvioji gamyba (UAM). Šis kietojo kūno lakštų laminavimo metodas taiko ultragarsines vibracijas plonoms metalinėms folijoms, kad jas sujungtų sluoksnis po sluoksnio, minimaliai kaitinant tūriu ir užtikrinant didelį plastiko tekėjimą 21, 22, 23. Skirtingai nuo daugumos kitų AM technologijų, UAM galima tiesiogiai integruoti su subtraktyviąja gamyba, vadinama hibridiniu gamybos procesu, kuriame periodinis in situ skaitmeninio valdymo (CNC) frezavimas arba lazerinis apdorojimas nustato sujungtos medžiagos sluoksnio grynąją formą 24, 25. Tai reiškia, kad naudotojas neapsiriboja problemomis, susijusiomis su likusių originalių statybinių medžiagų pašalinimu iš mažų skysčių kanalų, kas dažnai nutinka miltelių ir skysčių sistemose AM26, 27, 28. Ši projektavimo laisvė taip pat apima ir galimų medžiagų pasirinkimą – UAM gali sujungti termiškai panašių ir nepanašių medžiagų derinius viename proceso etape. Medžiagų derinių pasirinkimas ne tik lydymo procese reiškia, kad galima geriau patenkinti konkrečių pritaikymų mechaninius ir cheminius reikalavimus. Be kietojo sujungimo, kitas ultragarsinio sujungimo reiškinys yra didelis plastikinių medžiagų takumas esant santykinai žemai temperatūrai29,30,31,32,33. Ši unikali UAM savybė leidžia mechaninius / terminius elementus įdėti tarp metalo sluoksnių jų nepažeidžiant. Įdiegti UAM jutikliai gali palengvinti realaus laiko informacijos perdavimą iš įrenginio vartotojui per integruotą analizę.
Ankstesni autorių darbai32 parodė UAM proceso gebėjimą sukurti metalines 3D mikrofluidines struktūras su įterptomis jutimo galimybėmis. Šis įrenginys skirtas tik stebėjimo tikslams. Šiame straipsnyje pateikiamas pirmasis UAM pagaminto mikrofluidinio cheminio reaktoriaus pavyzdys – aktyvus įrenginys, kuris ne tik valdo, bet ir sukelia cheminę sintezę su struktūriškai integruotomis katalizinėmis medžiagomis. Įrenginys apjungia keletą su UAM technologija susijusių privalumų gaminant 3D cheminius įrenginius, pavyzdžiui: galimybę konvertuoti visą 3D projektą tiesiai iš kompiuterinio projektavimo (CAD) modelio į produktą; daugiamedžiagę gamybą, derinant didelį šilumos laidumą ir katalizines medžiagas, taip pat terminius jutiklius, įmontuotus tiesiai tarp reaguojančių medžiagų srautų, siekiant tiksliai kontroliuoti ir valdyti reakcijos temperatūrą. Siekiant parodyti reaktoriaus funkcionalumą, vario katalizuojamos 1,3-dipolinės Huisgeno cikloprijungimo būdu buvo susintetinta farmakologiškai svarbių 1,4-disubstituotųjų 1,2,3-triazolo junginių biblioteka. Šiame darbe pabrėžiama, kaip medžiagų mokslo ir kompiuterinio projektavimo panaudojimas gali atverti naujas chemijos galimybes vykdant tarpdisciplininius tyrimus.
Visi tirpikliai ir reagentai buvo įsigyti iš „Sigma-Aldrich“, „Alfa Aesar“, TCI arba „Fischer Scientific“ ir naudoti be išankstinio gryninimo. 1H ir 13C BMR spektrai, užfiksuoti atitinkamai 400 ir 100 MHz dažniuose, buvo gauti JEOL ECS-400 400 MHz spektrometru arba Bruker Avance II 400 MHz spektrometru, naudojant CDCl3 arba (CD3)2SO4 kaip tirpiklį. Visos reakcijos buvo atliktos naudojant „Uniqsis FlowSyn“ srauto chemijos platformą.
Visiems šiame tyrime naudojamiems įrenginiams pagaminti buvo naudojama UAM technologija. Technologija buvo išrasta 1999 m., o jos technines detales, veikimo parametrus ir pokyčius nuo išradimo galima nagrinėti naudojant šią publikuotą medžiagą34, 35, 36, 37. Įrenginys (1 pav.) buvo įdiegtas naudojant galingą 9 kW „SonicLayer 4000®“ UAM sistemą („Fabrisonic“, Ohajas, JAV). Srauto įrenginiui pasirinktos medžiagos buvo Cu-110 ir Al 6061. Cu-110 turi didelį vario kiekį (mažiausiai 99,9 % vario), todėl jis yra geras kandidatas vario katalizuojamoms reakcijoms ir todėl naudojamas kaip „aktyvus sluoksnis“ mikroreaktoriaus viduje. Al 6061 O naudojamas kaip „birioji“ medžiaga. , taip pat kaip interkaliacijos sluoksnis, naudojamas analizei; pagalbinių lydinio komponentų interkaliacija ir atkaitinta būsena kartu su Cu-110 sluoksniu. Nustatyta, kad jis chemiškai stabilus su šiame darbe naudojamais reagentais. Al 6061 O kartu su Cu-110 taip pat laikomas suderinamu medžiagų deriniu UAM ir todėl yra tinkama medžiaga šiam tyrimui38,42. Šie įrenginiai išvardyti 1 lentelėje.
Reaktoriaus gamybos etapai (1) 6061 aliuminio lydinio substratas (2) Apatinio kanalo gamyba iš varinės folijos (3) Termoelementų įdėjimas tarp sluoksnių (4) Viršutinis kanalas (5) Įleidimo ir išleidimo angos (6) Monolitinis reaktorius.
Skysčio kanalo projektavimo filosofija – naudoti vingiuotą kelią, siekiant padidinti skysčio nukeliaujamą atstumą lustų viduje, išlaikant valdomą lustų dydį. Šis atstumo padidinimas yra pageidautinas norint pailginti katalizatoriaus ir reagento sąlyčio laiką ir užtikrinti puikų produkto išeigą. Lustai naudoja 90° posūkius tiesaus kelio galuose, kad sukeltų turbulencinį maišymą įrenginyje44 ir pailgintų skysčio sąlyčio su paviršiumi (katalizatoriumi) laiką. Siekiant dar labiau pagerinti maišymą, reaktoriaus konstrukcijoje numatytos dvi reagentų įleidimo angos, sujungtos Y formos jungtimi prieš patenkant į maišymo ritės skyrių. Trečiasis įėjimas, kuris kerta srautą pusiaukelėje, yra įtrauktas į būsimų daugiapakopių sintezės reakcijų planą.
Visi kanalai turi kvadratinį profilį (be kūginių kampų), kuris yra periodinio CNC frezavimo, naudojamo kanalo geometrijai sukurti, rezultatas. Kanalo matmenys parinkti taip, kad būtų užtikrintas didelis (mikroreaktoriui) tūrinis išeiga, tačiau pakankamai mažas, kad dauguma jame esančių skysčių galėtų sąveikauti su paviršiumi (katalizatoriais). Tinkamas dydis pagrįstas autorių ankstesne patirtimi su metalo-skysčio reakcijos įrenginiais. Galutinio kanalo vidiniai matmenys buvo 750 µm x 750 µm, o bendras reaktoriaus tūris – 1 ml. Į konstrukciją įtraukta įmontuota jungtis (1/4″-28 UNF sriegis), kad įrenginį būtų lengva sujungti su komercine srauto chemijos įranga. Kanalo dydį riboja folijos medžiagos storis, jos mechaninės savybės ir ultragarsu naudojami sujungimo parametrai. Esant tam tikram pločiui ir medžiagai, medžiaga „įsmuks“ į sukurtą kanalą. Šiuo metu nėra konkretaus šio skaičiavimo modelio, todėl maksimalus kanalo plotis tam tikrai medžiagai ir konstrukcijai nustatomas eksperimentiškai, tokiu atveju 750 µm plotis nesukels įdubimo.
Kanalo forma (kvadratinė) nustatoma naudojant kvadratinį pjaustytuvą. Kanalų formą ir dydį galima keisti CNC staklėse naudojant skirtingus pjovimo įrankius, kad būtų gauti skirtingi srauto greičiai ir charakteristikos. Išlenkto kanalo sukūrimo naudojant 125 µm įrankį pavyzdį galima rasti Monaghan45. Kai folijos sluoksnis uždedamas plokščiai, folijos medžiagos užtepimas ant kanalų turės plokščią (kvadratinę) paviršių. Šiame darbe kanalo simetrijai išsaugoti buvo naudojamas kvadratinis kontūras.
Gamybos metu, užprogramuotos pauzės metu, tarp viršutinės ir apatinės kanalų grupių (1 pav. – 3 etapas) tiesiai įrenginyje įmontuojami termoelementų temperatūros jutikliai (K tipo). Šie termoelementai gali valdyti temperatūros pokyčius nuo -200 iki 1350 °C.
Metalo nusodinimo procesą atlieka UAM ragas, naudodamas 25,4 mm pločio ir 150 mikronų storio metalinę foliją. Šie folijos sluoksniai sujungti gretimų juostų serija, kad padengtų visą formavimo plotą; nusodintos medžiagos dydis yra didesnis nei galutinio produkto, nes atėmimo procesas sukuria galutinę švarią formą. CNC apdirbimas naudojamas išoriniams ir vidiniams įrangos kontūrams apdirbti, todėl įrangos ir kanalų paviršiaus apdaila atitinka pasirinktą įrankį ir CNC proceso parametrus (šiame pavyzdyje apie 1,6 µm Ra). Visame įrenginio gamybos procese naudojami nepertraukiami, nenutrūkstami ultragarso medžiagos purškimo ir apdirbimo ciklai, siekiant užtikrinti matmenų tikslumą ir tai, kad galutinė detalė atitiktų CNC smulkaus frezavimo tikslumo lygius. Šiam įrenginiui naudojamo kanalo plotis yra pakankamai mažas, kad folijos medžiaga „nesulinktų“ skysčio kanale, todėl kanalas turi kvadratinį skerspjūvį. Galimus folijos medžiagos tarpus ir UAM proceso parametrus eksperimentiškai nustatė gamybos partneris („Fabrisonic LLC“, JAV).
Tyrimai parodė, kad UAM junginio 46, 47 sąsajoje be papildomo terminio apdorojimo elementai mažai difuzuojasi, todėl šiame darbe naudojamiems įrenginiams Cu-110 sluoksnis išlieka skirtingas nuo Al 6061 sluoksnio ir smarkiai pasikeičia.
Pasroviui nuo reaktoriaus įrenkite iš anksto sukalibruotą priešslėgio reguliatorių (BPR), kurio slėgis būtų 250 psi (1724 kPa), ir pumpuokite vandenį per reaktorių 0,1–1 ml min-1 greičiu. Reaktoriaus slėgis buvo stebimas naudojant sistemoje įmontuotą „FlowSyn“ slėgio keitiklį, siekiant užtikrinti, kad sistema galėtų palaikyti pastovų stabilų slėgį. Galimi temperatūros gradientai srauto reaktoriuje buvo patikrinti ieškant skirtumų tarp reaktoriuje įmontuotų termoelementų ir termoelementų, įmontuotų „FlowSyn“ lusto kaitinimo plokštėje. Tai pasiekiama keičiant užprogramuotą kaitinimo plokštės temperatūrą nuo 100 iki 150 °C kas 25 °C ir stebint bet kokius skirtumus tarp užprogramuotos ir užregistruotos temperatūros. Tai buvo pasiekta naudojant duomenų kaupiklį „tc-08“ („PicoTech“, Kembridžas, JK) ir pridedamą „PicoLog“ programinę įrangą.
Optimizuotos fenilacetileno ir jodetano cikloprijungimo reakcijos sąlygos (1 schema – fenilacetileno ir jodetano cikloprijungimas, 1 schema – fenilacetileno ir jodetano cikloprijungimas). Šis optimizavimas atliktas naudojant pilno faktorinio eksperimentų planavimo (DOE) metodą, naudojant temperatūrą ir rezidavimo laiką kaip kintamuosius, o alkino ir azido santykį fiksuojant ties 1:2.
Buvo paruošti atskiri natrio azido (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodmetano (0,25 M, DMF) ir fenilacetileno (0,125 M, DMF) tirpalai. Kiekvieno tirpalo 1,5 ml alikvotinė dalis buvo sumaišyta ir pumpuojama per reaktorių norimu srauto greičiu ir temperatūra. Modelio atsakas buvo paimtas kaip triazolo produkto ir pradinės fenilacetileno medžiagos smailės ploto santykis ir nustatytas naudojant efektyviąją skysčių chromatografiją (HPLC). Siekiant analizės nuoseklumo, visos reakcijos buvo atliktos iš karto po to, kai reakcijos mišinys paliko reaktorių. Optimizavimui pasirinkti parametrų diapazonai pateikti 2 lentelėje.
Visi mėginiai buvo analizuojami naudojant „Chromaster HPLC“ sistemą (VWR, PA, JAV), kurią sudaro ketvirtinis siurblys, kolonėlės krosnis, kintamo bangos ilgio UV detektorius ir automatinis mėginių ėmiklis. Kolonėlė buvo „Equivalence 5 C18“ (VWR, PA, JAV), 4,6 x 100 mm, 5 µm dalelių dydis, palaikoma 40 °C temperatūroje. Tirpiklis buvo izokratinis metanolio ir vandens mišinys (50:50), srauto greitis – 1,5 ml·min-1. Įpurškimo tūris buvo 5 μl, o detektoriaus bangos ilgis – 254 nm. DOE mėginio smailės ploto procentas buvo apskaičiuotas tik pagal likusių alkinų ir triazolo produktų smailių plotus. Įvedus pradinę medžiagą, galima nustatyti atitinkamas smailes.
Reaktoriaus analizės rezultatų sujungimas su MODDE DOE programine įranga („Umetrics“, Malmė, Švedija) leido atlikti išsamią rezultatų tendencijų analizę ir nustatyti optimalias šios cikloprijungimo reakcijos sąlygas. Paleidus integruotą optimizavimo įrankį ir pasirinkus visus svarbius modelio terminus, sukuriamas reakcijos sąlygų rinkinys, skirtas maksimaliai padidinti produkto smailės plotą, tuo pačiu sumažinant acetileno žaliavos smailės plotą.
Vario paviršiaus oksidacija katalizinės reakcijos kameroje buvo pasiekta naudojant vandenilio peroksido tirpalą (36 %), tekantį per reakcijos kamerą (srauto greitis = 0,4 ml min-1, buvimo laikas = 2,5 min.) prieš kiekvieno triazolo junginio sintezę.
Nustačius optimalų sąlygų rinkinį, jos buvo pritaikytos įvairiems acetileno ir halogenalkano dariniams, siekiant sudaryti nedidelę sintezės biblioteką ir taip sudaryti galimybę taikyti šias sąlygas platesniam potencialių reagentų spektrui (1 pav.). 2).
Paruošti atskirus natrio azido (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halogenalkanų (0,25 M, DMF) ir alkinų (0,125 M, DMF) tirpalus. 3 ml kiekvieno tirpalo buvo sumaišyti ir pumpuojami per reaktorių 75 µl/min greičiu ir 150 °C temperatūroje. Visas tūris buvo surinktas į buteliuką ir praskiestas 10 ml etilo acetato. Mėginio tirpalas buvo plaunamas 3 x 10 ml vandens. Vandeniniai sluoksniai buvo sujungti ir ekstrahuoti 10 ml etilo acetato, tada organiniai sluoksniai buvo sujungti, plauti 3 x 10 ml druskos tirpalo, džiovinti MgSO4 ir filtruoti, tada tirpiklis buvo pašalintas vakuume. Mėginiai buvo išgryninti silikagelio kolonėlinės chromatografijos metodu, naudojant etilo acetatą, prieš analizę, naudojant HPLC, 1H BMR, 13C BMR ir didelės skiriamosios gebos masių spektrometrijos (HR-MS) derinį.
Visi spektrai buvo gauti naudojant „Thermofischer Precision Orbitrap“ masių spektrometrą su ESI kaip jonizacijos šaltiniu. Visi mėginiai buvo paruošti naudojant acetonitrilą kaip tirpiklį.
TLC analizė atlikta ant silikagelio plokštelių su aliuminio substratu. Plokštelės buvo vizualizuotos UV šviesa (254 nm) arba vanilino dažymu ir kaitinimu.
Visi mėginiai buvo analizuojami naudojant „VWR Chromaster“ sistemą („VWR International Ltd.“, Leighton Buzzard, JK) su automatiniu mėginių ėmikliu, dvejetainiu siurbliu su kolonėlės krosnimi ir vieno bangos ilgio detektoriumi. Buvo naudojama „ACE Equivalence 5 C18“ kolonėlė (150 x 4,6 mm, „Advanced Chromatography Technologies Ltd.“, Aberdynas, Škotija).
Injekcijos (5 µl) buvo atliekamos tiesiai iš praskiesto neapdoroto reakcijos mišinio (1:10 praskiedimas) ir analizuojamos su vandens ir metanolio mišiniu (50:50 arba 70:30), išskyrus kai kuriuos mėginius, naudojant 70:30 tirpiklių sistemą (pažymėtą žvaigždute ), esant 1,5 ml/min. srauto greičiui. Kolonėlė buvo laikoma 40 °C temperatūroje. Detektoriaus bangos ilgis yra 254 nm.
Mėginio smailės ploto procentas buvo apskaičiuotas pagal likusio alkino, tik triazolo produkto, smailės plotą, o pradinės medžiagos įvedimas leido nustatyti atitinkamas smailes.
Visi mėginiai buvo analizuojami naudojant „Thermo iCAP 6000 ICP-OES“. Visi kalibravimo standartai buvo paruošti naudojant 1000 ppm Cu standartinį tirpalą 2 % azoto rūgštyje („SPEX Certi Prep“). Visi standartai buvo paruošti 5 % DMF ir 2 % HNO3 tirpale, o visi mėginiai buvo 20 kartų praskiesti DMF-HNO3 mėginio tirpalu.
UAM naudoja ultragarsinį metalo suvirinimą kaip metalinės folijos, naudojamos galutiniam surinkimui sukurti, sujungimo metodą. Ultragarsinis metalo suvirinimas naudoja vibruojantį metalinį įrankį (vadinamą ragu arba ultragarsiniu ragu), kad slėgtų foliją / anksčiau sutvirtintą sluoksnį, kuris bus sujungiamas / anksčiau sutvirtinamas vibruojant medžiagą. Nuolatinio veikimo metu sonotrodas yra cilindro formos ir rieda per medžiagos paviršių, suklijuodamas visą plotą. Kai veikiamas slėgis ir vibracija, oksidai ant medžiagos paviršiaus gali įtrūkti. Nuolatinis slėgis ir vibracija gali pažeisti medžiagos šiurkštumą 36. Glaudus sąlytis su lokalizuota šiluma ir slėgiu sukelia kietos fazės jungtį medžiagos sąsajose; tai taip pat gali skatinti sanglaudą, keisdama paviršiaus energiją 48. Sujungimo mechanizmo pobūdis išsprendžia daugelį problemų, susijusių su kintama lydymosi temperatūra ir aukštos temperatūros poveikiu, minimu kitose adityvinės gamybos technologijose. Tai leidžia tiesiogiai (t. y. be paviršiaus modifikavimo, užpildų ar klijų) sujungti kelis skirtingų medžiagų sluoksnius į vieną sutvirtintą struktūrą.
Antras palankus CAM veiksnys yra didelis plastiškumo tekėjimo laipsnis, stebimas metalinėse medžiagose net esant žemai temperatūrai, t. y. gerokai žemesnei už metalinių medžiagų lydymosi temperatūrą. Ultragarsinių virpesių ir slėgio derinys sukelia aukštą vietinės grūdelių ribos migracijos ir rekristalizacijos lygį be reikšmingo temperatūros padidėjimo, kuris tradiciškai siejamas su biriomis medžiagomis. Kuriant galutinį mazgą, šis reiškinys gali būti panaudotas aktyviems ir pasyviems komponentams įterpti tarp metalinės folijos sluoksnių, sluoksnis po sluoksnio. Tokie elementai kaip optinis pluoštas 49, armatūra 46, elektronika 50 ir termoelementai (šis darbas) buvo sėkmingai integruoti į UAM struktūras, siekiant sukurti aktyvius ir pasyvius kompozicinius mazgus.
Šiame darbe buvo panaudotos tiek skirtingos medžiagų jungimosi, tiek UAM interkaliacijos galimybės, siekiant sukurti idealų mikroreaktorių kataliziniam temperatūros valdymui.
Palyginti su paladžiu (Pd) ir kitais dažniausiai naudojamais metalų katalizatoriais, Cu katalizė turi keletą privalumų: (i) Ekonomiškai Cu yra pigesnis nei daugelis kitų katalizėje naudojamų metalų, todėl yra patrauklus pasirinkimas chemijos pramonei; (ii) Cu katalizuojamų kryžminių sujungimo reakcijų spektras plečiasi ir, atrodo, šiek tiek papildo Pd51, 52, 53 pagrįstas metodikas; (iii) Cu katalizuojamos reakcijos gerai veikia ir be kitų ligandų. Šie ligandai dažnai yra struktūriškai paprasti ir nebrangūs. Jei pageidaujama, tuo tarpu Pd chemijoje naudojami dažnai yra sudėtingi, brangūs ir jautrūs orui; (iv) Cu, ypač žinomas dėl savo gebėjimo sujungti alkinus sintezėje, pvz., Sonogashira bimetalinis katalizuojamas sujungimas ir cikloprijungimas su azidais (click chemija); (v) Cu taip pat gali skatinti kai kurių nukleofilų arilinimą Ullmanno tipo reakcijose.
Neseniai buvo pademonstruoti visų šių reakcijų heterogenizacijos pavyzdžiai, esant Cu(0). Tai daugiausia lėmė farmacijos pramonė ir didėjantis dėmesys metalinių katalizatorių atgavimui ir pakartotiniam naudojimui55,56.
1,3-dipolinė cikloprijungimo reakcija tarp acetileno ir azido į 1,2,3-triazolo, kurią pirmą kartą pasiūlė Huisgenas septintajame dešimtmetyje57, laikoma sinergetine demonstracine reakcija. Gauti 1,2,3 triazolo fragmentai yra ypač įdomūs kaip farmakoforas vaistų kūrimo procese dėl jų biologinio pritaikymo ir naudojimo įvairiuose terapiniuose agentuose58.
Ši reakcija vėl sulaukė dėmesio, kai Sharpless ir kiti pristatė „spustelėjimo chemijos“ sąvoką59. Terminas „spustelėjimo chemija“ vartojamas apibūdinti patikimą ir selektyvų reakcijų rinkinį, skirtą greitai naujų junginių ir kombinatorinių bibliotekų sintezei naudojant heteroatominį ryšį (CXC)60. Šių reakcijų sintetinis patrauklumas priklauso nuo su jomis susijusių didelių išeigos rodiklių, paprastos sąlygos, atsparumas deguoniui ir vandeniui, o produktų atskyrimas paprastas61.
Klasikinė 1,3-dipolinė Huisgeno cikloprijungimo reakcija nepatenka į „spragtelėjimo chemijos“ kategoriją. Tačiau Medal ir Sharpless parodė, kad šis azido-alkino sujungimo įvykis, esant Cu(I), vyksta 107–108 laipsniais, palyginti su reikšmingu nekatalizinės 1,3-dipolinės cikloprijungimo greičio pagreitėjimu 62,63. Šiam pažangiam reakcijos mechanizmui nereikia apsauginių grupių ar griežtų reakcijos sąlygų ir jis laikui bėgant užtikrina beveik visišką konversiją ir selektyvumą į 1,4-disubstituotus 1,2,3-triazolus (anti-1,2,3-triazolus) (3 pav.).
Įprastinių ir vario katalizuojamų Huisgeno cikloprijungimo izometriniai rezultatai. Cu(I) katalizuojamos Huisgeno cikloprijungimo reakcijos duoda tik 1,4-disubstituotuosius 1,2,3-triazolus, o termiškai indukuotos Huisgeno cikloprijungimo reakcijos paprastai duoda 1,4- ir 1,5-triazolus kaip azolų stereoizomerų mišinį santykiu 1:1.
Daugumoje protokolų redukuojami stabilūs Cu(II) šaltiniai, pavyzdžiui, CuSO4 arba Cu(II)/Cu(0) junginys kartu su natrio druskomis. Palyginti su kitomis metalų katalizuojamomis reakcijomis, Cu(I) naudojimas turi pagrindinių privalumų – yra nebrangus ir lengvai valdomas.
Worrello ir kt. atlikti kinetiniai ir izotopiniai tyrimai65 parodė, kad galinių alkinų atveju du vario ekvivalentai dalyvauja aktyvuojant kiekvienos molekulės reaktyvumą azido atžvilgiu. Siūlomas mechanizmas vyksta per šešianarį vario metalo žiedą, susidarantį koordinuojant azidą su σ-ryšiu sujungtu vario acetilidu su π-ryšiu sujungtu variu kaip stabiliu donoriniu ligandu. Vario triazolilo dariniai susidaro dėl žiedo susitraukimo, po kurio seka protonų skilimas, sudarydami triazolo produktus ir uždarydami katalizinį ciklą.
Nors srauto chemijos prietaisų privalumai yra gerai dokumentuoti, atsirado noras integruoti analitinius įrankius į šias sistemas, kad būtų galima stebėti procesus realiuoju laiku in situ66,67. UAM pasirodė esąs tinkamas metodas projektuojant ir gaminant labai sudėtingus 3D srauto reaktorius iš kataliziškai aktyvių, termiškai laidžių medžiagų su tiesiogiai įmontuotais jutikliais (4 pav.).
Ultragarsinės adityvinės gamybos (UAM) būdu pagamintas aliuminio-vario srauto reaktorius su sudėtinga vidine kanalų struktūra, įmontuotais termoelementais ir katalizinės reakcijos kamera. Vidiniams skysčio keliams vizualizuoti taip pat parodytas skaidrus prototipas, pagamintas naudojant stereolitografiją.
Siekiant užtikrinti, kad reaktoriai būtų pritaikyti būsimoms organinėms reakcijoms, tirpikliai turi būti saugiai kaitinami virš jų virimo temperatūros; jie yra bandomi slėgiu ir temperatūra. Slėgio bandymai parodė, kad sistema palaiko stabilų ir pastovų slėgį net ir esant padidintam slėgiui sistemoje (1,7 MPa). Hidrostatiniai bandymai buvo atlikti kambario temperatūroje, naudojant H2O kaip skystį.
Prijungus įmontuotą (1 pav.) termoelementą prie temperatūros duomenų kaupiklio, paaiškėjo, kad termoelemento temperatūra buvo 6 °C (± 1 °C) žemesnė už „FlowSyn“ sistemoje užprogramuotą temperatūrą. Paprastai 10 °C temperatūros padidėjimas padvigubina reakcijos greitį, todėl vos kelių laipsnių temperatūros skirtumas gali reikšmingai pakeisti reakcijos greitį. Šis skirtumas atsiranda dėl temperatūros nuostolių visoje reaktoriaus talpoje dėl didelio gamybos procese naudojamų medžiagų šiluminio difuziškumo. Šis šiluminis poslinkis yra pastovus, todėl į jį galima atsižvelgti nustatant įrangą, kad būtų pasiekta ir matuojama tiksli temperatūra reakcijos metu. Taigi, ši internetinė stebėjimo priemonė palengvina griežtą reakcijos temperatūros kontrolę ir prisideda prie tikslesnio proceso optimizavimo bei optimalių sąlygų sukūrimo. Šie jutikliai taip pat gali būti naudojami egzoterminėms reakcijoms aptikti ir nevaldomoms reakcijoms didelio masto sistemose užkirsti kelią.
Šiame straipsnyje pristatytas reaktorius yra pirmasis UAM technologijos taikymo cheminių reaktorių gamyboje pavyzdys ir sprendžia keletą pagrindinių apribojimų, šiuo metu susijusių su šių įrenginių AM/3D spausdinimu, pavyzdžiui: (i) Pastebėtų problemų, susijusių su vario ar aliuminio lydinių apdorojimu, įveikimas; (ii) geresnė vidinė kanalo skiriamoji geba, palyginti su miltelinio lydymo (PBF) metodais, tokiais kaip selektyvus lazerinis lydymas (SLM)25,69; prastas medžiagų srautas ir šiurkšti paviršiaus tekstūra26; (iii) žemesnė apdorojimo temperatūra, kuri palengvina tiesioginį jutiklių prijungimą, kas neįmanoma naudojant miltelinio lydymo technologiją; (v) prastų polimerinių komponentų mechaninių savybių ir jautrumo įvairiems įprastiems organiniams tirpikliams įveikimas17,19.
Reaktoriaus funkcionalumas buvo pademonstruotas atliekant seriją vario katalizuojamų alkinazidų cikloprijungimo reakcijų nepertraukiamo srauto sąlygomis (2 pav.). 4 pav. parodytas ultragarsinis spausdintas vario reaktorius buvo integruotas su komercine srauto sistema ir panaudotas įvairių 1,4-disubstituotų 1,2,3-triazolų azidų bibliotekai susintetinti, naudojant temperatūros kontroliuojamą acetileno ir alkilo grupės halogenidų reakciją, esant natrio chloridui (3 pav.). Nepertraukiamo srauto metodo taikymas sumažina saugos problemas, kurios gali kilti periodiniuose procesuose, nes šios reakcijos metu susidaro labai reaktyvūs ir pavojingi azidų tarpiniai produktai [317], [318]. Iš pradžių reakcija buvo optimizuota fenilacetileno ir jodetano cikloprijungimui (1 schema – fenilacetileno ir jodetano cikloprijungimas) (žr. 5 pav.).
(Viršuje kairėje) Schema, kurioje pavaizduota 3DP reaktoriaus įjungimo į srauto sistemą schema (viršuje dešinėje), gauta pagal optimizuotą (apatinę) Huisgen 57 cikloprijungimo schemą tarp fenilacetileno ir jodetano, skirtą optimizavimui, ir parodyti optimizuoti reakcijos konversijos greičio parametrai.
Kontroliuojant reagentų buvimo laiką reaktoriaus katalizinėje dalyje ir atidžiai stebint reakcijos temperatūrą tiesiogiai integruotu termoelemento jutikliu, reakcijos sąlygas galima greitai ir tiksliai optimizuoti sunaudojant minimaliai laiko ir medžiagų. Greitai nustatyta, kad didžiausia konversija pasiekta naudojant 15 minučių buvimo laiką ir 150 °C reakcijos temperatūrą. Iš MODDE programinės įrangos koeficientų grafiko matyti, kad ir buvimo laikas, ir reakcijos temperatūra yra laikomos svarbiomis modelio sąlygomis. Paleidus integruotą optimizavimo įrankį naudojant šias pasirinktas sąlygas, sukuriamas reakcijos sąlygų rinkinys, skirtas maksimaliai padidinti produkto smailių plotus, tuo pačiu sumažinant pradinės medžiagos smailių plotus. Šis optimizavimas davė 53 % triazolo produkto konversiją, kuri tiksliai atitiko modelio prognozę – 54 %.