Kei te monoa te Javascript i to kaitirotiro.Ko etahi ahuatanga o tenei paetukutuku ka kore e mahi ina monokia te javascript.
Rēhita me o taipitopito motuhake me te raau taero e tino paingia ana, a ka taurite matou ki nga korero ka tukuna e koe me nga tuhinga kei roto i ta maatau papaa raraunga ka tuku imeera ki a koe he kape PDF.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 1,2 o te Whare Wananga o te Whare Wananga o Cat Manzella, 7 o te Whare Wananga o Cat Manzella, 6, 7 Livia. ania, 95123, Itari;2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania , 95123, Italy;3 Medical Oncology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Itari;4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italy;5 Medicine Genetics, ASP, Syracuse, 96100, Italy;6 Department of Biomedical and Biotechnology Sciences, University of Catania, Medical Genetics, Catania, Italy, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italy Nga Whakawhitiwhiti: Stefania Stella, waea +39 095 378 1946, imeera [email protected];[email protected] Te kaupapa: Ko nga huringa o te Germline i BRCA1 me BRCA2 me te mate pukupuku uma (BC), ovary (OC) me etahi atu e pa ana ki te oranga mo te mate pukupuku. Ko te whakamatautau mo te ira BRCA he mea matua ki te aromatawai i te morearea takitahi, me te kimi tikanga aukati i roto i nga kaikawe hauora me te taatai ​​i nga maimoatanga mo nga turoro mate pukupuku. lian whanau, he rangahau e aro nui ana ki nga taupori o te rawhiti o Sicily. Ko te whainga o ta maatau rangahau he tirotiro i te pa me te tohatoha o nga huringa germline pathogenic BRCA i roto i te roopu o nga turoro BC mai i te rawhiti o Sicily me te aromatawai i to raatau hononga ki nga ahuatanga BC motuhake ma te whakamahi i nga reanga o muri-whakatupuranga. ic rerekē, 17 (49%) i roto i te BRCA1 me te 18 (51%) i BRCA2.BRCA1 whakarerekētanga he nui i roto i te toru-kino BC tūroro, te BRCA2 irakētanga he nui noa atu i roto i luminal BC tūroro. Whakatairitea ki te kore-kaikawe, kaupapa ki BRCA1 rerekētanga i tino teitei teitei kōeke tumo me te tūroro proliferasi i runga i te tohu BRCA te tohu huringa i runga i te tohu o te mate BRCA. cily me te whakapumau i te mahi o te tātari NGS ki te tautuhi i nga turoro me te BC.
Ko te mate pukupuku o te uma (BC) te tino mate kino puta noa i te ao me te mate pukupuku tino mate i roto i nga wahine.1 Ko nga ahuatanga koiora e whakatau ana i te tohu BC me te whanonga haumanu kua tino akohia, kua whakamaramatia i roto i te waa. Inaa, he maha nga tohu whakakapi e whakamahia ana i tenei wa ki te whakarōpū i te BC ki roto i nga momo momo molecular rereke. Ko te tohu o te reanga Ki-67 me te tohu tumo (G) .2 Ko te huinga o enei taurangi i tautuhi i nga waahanga BC e whai ake nei: 1) Ko nga pukupuku Luminal, e whakaatu ana i te ER me te / PgR ranei, i kiihia mo te 75% o nga BC. Ko enei pukupuku i wehewehea atu ki te Luminal A, i te mea kei raro a Ki-67 i te 20% me te HER2 te kino, me te HER2 kino o te ahua o te Ki-60, me te HER2 i runga ake i te ahua kino o te Ki-60 B, me te Ki-67 i runga ake o te amp, me te HER2 o te kino, me te HER2 i runga ake i te ahua kino, me te HER2 o te amp, me te HER2 i runga ake i te ahua kino. ahakoa he aha te taupū whakatipuranga;2) Ko nga pukupuku HER2+ he ER me te PgR kino engari e whakaatu ana i te whakanui HER2. Ko tenei roopu te 10% o nga pukupuku uma;3) Ko te mate pukupuku o te uma e toru-kino (TNBC), kaore e whakaatu ana i te whakaaturanga ER me te PgR me te whakanui i te HER2, e pa ana ki te 15% o nga mate pukupuku uma.2-4
I roto i enei momo-iti BC, ko te tohu tumo me te taurangi whakatipuranga e tohu ana i nga tohu koiora-waahanga e hono tika ana, e hono takitahi ana ki te pukuriri me te tohu tohu.5,6
I tua atu i nga ahuatanga koiora kua whakahuahia ake nei, ko te mahi o nga whakarereketanga ira tuku iho e arahi ana ki te whakawhanaketanga o te BC kua tino nui ake i roto i nga tau kua pahure ake nei.7 Mo te 1 i roto i te 10 nga pukupuku o te uma ka riro mai na te whakarereketanga o te germline i roto i nga ira motuhake.8 E rua nga rangahau mate urutaru nui e uru atu ana ki te 180,000 wahine, kua tautuhia ake nei e te 180,000 wahine, BRCA2 ira ira, BRCA2, BRCA ira, BRCA2 ira, ira e rua (ie, e, BRCA, BRCA) Ko LB2, RAD51C, me RAD51D) te tino kawenga mo te BC tuku iho. I roto i enei ira, BRCA1 me BRCA2 (i muri nei ka kiia ko BRCA1 / 2) i whakaatu te hononga tino kaha ki te whakawhanaketanga o nga pukupuku o te uma. Mai i nga tau 13 ki te 80 tau, ko te 72% te nui o te mate o te BC i roto i nga wahine whai momo BRCA1 pathogenic (PV) me te 69% i nga wahine whai BRCA2 PV.14
Ko te mea nui, e kii ana te whakaputanga o mua tata nei ko te tupono o te BC kei runga i te momo PV. Inaa, ka whakatauritea ki nga momo momo tapahi pathogenic, ko nga momo rereke koretake, ina koa i te ira BRCA1, e pa ana ki te iti o te mate o te BC, ina koa i nga wahine pakeke.15
Ko te aroaro o BRCA1, BRCA2 PV ranei i hono ki nga ahuatanga koiora me te clinicopathological rereke. Ko nga pukupuku he nui ake i roto i te lumen B me te nuinga o nga wa ka puta i nga pakeke pakeke.16-18 Ko te mea nui, ko nga whakarereketanga i roto i te BRCA1 me te BRCA2 ka whakanui ake i te aro ki nga maimoatanga motuhake, tae atu ki nga tote konukawata me nga raau taero kua tohua penei i te poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).19,20
I roto i nga tau kua pahure ake nei, na te whakatinanatanga o nga reanga-whakatupuranga raupapa (NGS) i roto i nga mahi haumanu kua kaha te piki haere o nga turoro BC ki te whakamatau i nga rauropi mo nga mate whakaraeraetanga o te mate pukupuku, tae atu ki te BRCA1 / 2.21 I te wa ano, ko nga whakamaramatanga e pa ana ki nga paearu tika e pa ana ki te hitori o te whanau , te taupori, me nga ahuatanga clinicopathological kia pai ake ai te tautuhi i nga tangata e tika ana ki te BRCA12/2 te whakamatautau BRCA2. i roto i nga taupori motuhake, e whakaatu ana i nga rereketanga puta noa i nga rohe matawhenua.24-27 Ahakoa he ripoata mo te roopu BC i te uru o Sicily, he iti ake nga raraunga e waatea ana mo te tirotiro BRCA1 / 2 i te taha rawhiti o Sicily.28,29
Ka whakaahuahia e matou i konei nga hua o te tirotiro i te germline BRCA1/2 i nga turoro BC mai i te rawhiti o Sicily, me te hono ano i te aroaro o nga huringa BRCA1, BRCA2 ranei me nga ahuatanga clinicopathological matua o enei pukupuku.
I mahia he rangahau whakamuri i te "Center for Experimental Oncology and Hematology" i te Policlinico Hospital.Rodolico - San Marco i Catania.Mai i Hanuere 2017 ki Maehe 2021, he 455 nga turoro me te u me te ovarian, melanoma, pancreatic, prostate mate pukupuku ranei i tukuna ki to maatau taiwhanga ira ira BRCA / Decla. , me nga kaiuru katoa i tukuna he whakaaetanga tuhi i mua i te tātaritanga ngota.
Ko nga ahuatanga o te hitori me te koiora (ER, PgR, HER2 te mana, Ki-67, me te karaehe) o te BC i aromatawaihia i runga i te koiora matua, i nga tauira pokanga ranei, me te whakaaro ki nga waahanga pukupuku pukuriri anake. I runga i enei ahuatanga, ka whakarōpūhia nga BC e whai ake nei: luminal A (ER + me / ranei PgR +, HER2-, Ki-67-R +, HER2-, Ki-67<20%) me te PgR +, HER2-, Ki-67<20ER + ≥20%), luminal B-HER2+ (ER me/ranei PgR+, HER2+), HER2+ (ER me PgR-, HER2+) totoru ranei (ER me PgR-, HER2-).
I mua i te aromatawai i te mana whakarerekētanga BRCA1 me BRCA2, ka whakahaeretia e te roopu maataki maha tae atu ki te kaiao mate pukupuku, te tohunga iranga, me te kaimätai hinengaro i te whiriwhiringa ira pukupuku mo ia turoro ki te whakatau i te aroaro o BRCA1 me/ranei BRCA1.Ko nga tangata takitahi ranei he nui te mate o te PV i roto i te ira BRCA2. Ko te whiriwhiringa o nga turoro i mahia i runga i nga aratohu Italian Society of Medical Oncology (AIOM) me nga tohutohu a Sicilian rohe.30,31 Ko enei paearu ko: (i) te hitori o te whanau o nga momo pathogenic e mohiotia ana i roto i nga ira whakaraerae (hei tauira, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) nga tane me BC;(iii) te hunga whai BC me OC;(iv) nga wahine whai BC <36 tau, TNBC <60 tau, rua ranei BC <50 tau;(v) hītori hauora whaiaro o BC <50 tau me te iti rawa kia kotahi whanaunga tohu tuatahi: (a) BC < 50 tau;(b) kore-mucinous me te kore-taitapa OC ahakoa te pakeke;(c) taha taha BC;(d) tane BC;(e) mate pukupuku pancreatic;(f) mate pukupuku prostate;(vi) e rua, neke atu ranei nga hitori Whaiaro o BC> 50 tau me te hitori o te whanau o BC, OC, mate pukupuku pancreatic ranei mo nga whanaunga he whanaunga tohu tuatahi ki a raatau ano (tae atu ki nga whanaunga he whanaunga tohu tuatahi ia);(vii) He hitori whaiaro o OC me tetahi whanaunga tohu tuatahi: (a) BC <50 tau;(b) NOC;(c) taha taha BC;(d) tane BC;(vii) he wahine he OC serous teitei.
He tauira toto 20 mL i puta mai i ia turoro ka kohia ki roto i nga ngongo EDTA (BD Biosciences). I wehea te DNA Genomic mai i te 0.7 mL nga tauira toto katoa ma te whakamahi i te QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italy) i runga i nga tohutohu a te kaihanga me te whakawhiti i roto i te Qubitor® 3.0 i roto i te Qubitor , i puta mai i te Fluor ® , i puta i roto i te Qubitor , USA . ine.Ko te whakarangatira me te whakarite whare pukapuka e mahia ana e te Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, kua reri ki te utaina ki roto i te Kete Kaitao AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 mo te whakarite whare pukapuka aunoa kia rite ki nga tohutohu a te kaihanga. Kei roto i te kete e rua nga puna puna tuatahi PCR multiplex ka taea te whakamahi ki te ako i nga ira BRCA1 (NM_00730_0.3) katoa (NM_007300.0.3) me te BRCA1 (NM_00730.0.3.3) me te BRCA1. , 15 µL o ia tauira DNA diluted (10 ng) i tapirihia ki nga pereti kua tohua mo te whakarite whare pukapuka me nga reagents me nga paunga katoa i utaina ki runga i te taputapu Ion Chef™.Katahi ka mahia te whakarite wharepukapuka aunoa me te whakahiato i te kohinga tauira tauira i runga i te taputapu Ion Chef™. Ko te maha o nga whare pukapuka kua oti te whakarite ka aromatawaihia e te Qubitor® 3. Ko nga tohutohu a te kaihanga. Ka mutu, ka whakakotahihia nga whare pukapuka ki nga owehenga equimolar i roto i nga ipu tauira o te whare pukapuka Ion Chef™ (nga ngongo barcoded) ka utaina ki runga i te taputapu Ion Chef™. I mahia te raupapatanga ma te whakamahi i te taputapu Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) ma te whakamahi i te Ion 510 Scientific Scientific (Thermo Fisher Scientific) ma te whakamahi i te Ion 510Scientific Suite. Seq srl) me te Ion Reporter Software.
Ko nga ingoa rereke katoa i whai i nga aratohu o naianei a te Human Genome Variation Consortium, e waatea ana i runga ipurangi (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) .Ko te hiranga haumanu o nga momo BRCA1/2 i tautuhia ma te whakamahi i te whakarōpūtanga o te International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://orgmareni Alleles me te ARCA korero, https://org. HANGE , ClinVar, IARC_LOVD, me te UMD. Kei roto i te whakarōpūtanga e rima nga waahanga morearea motuhake: he pai (te waahanga I), he pai (te waahanga II), he rerekee te hiranga ohorere (VUS, te waahanga III), te pathogenic (waahanga IV), me te pathogenic (waahanga V). I tātarihia ano e VarSome te hanga me te whakamohiotanga o te taputapu3.
Hei tautapa i te hiranga haumanu pea ki ia VUS, i whakamahia nga huringa matapae pūmua rorohiko e whai ake nei: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) me Align.gvgD./httgvgd (.http://provean.jcvi.org/index.php) Ko nga ariants kua tohua hei akomanga 1 me te 2 i kiia he momo mohoao.
Ko te raupapa Sanger i whakapumau i te aroaro o ia momo pathogenic. He wa poto, i hangaia he takirua tuatahi mo ia momo rereke kua kitea ma te whakamahi i nga raupapa tohutoro ira BRCA1 me BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 me NG_012772.3, NM_000059.
Ko nga turoro i whakamatau kino mo te ira BRCA1/2 i whakamatauria e te multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) i runga i nga tohutohu a te kaihanga ki te aromatawai i te ahua o nga whakarereketanga ira nui (LGR). He poto, ka whakahekehia nga tauira DNA ka tae atu ki te 60 BRCA1 me BRCA2 te roanga o te ira-a-ira kua whakamahia i roto i te roanga o te roanga o te DNA. Ko nga hua, he huinga ahurei o nga amplicons PCR, katahi ka tātarihia e te electrophoresis capillary me te rorohiko Cofalyser.Net i te taha o nga ripanga Cofalyser e tika ana (www.mrcholland.com).
Ko nga taurangi clinicopathological kua tohua (koeke hitori me te Ki-67% taupū whakatipuranga) i hono ki te aroaro o BRCA1/2 PV, i tatauhia ma te whakamahi i te rorohiko Prism v. 8.4 ma te whakamahi i te whakamatautau tika a Fisher ki te whakaaro he nui te uara-p <0.05.
I waenga i te Hanuere 2017 me Maehe 2021, 455 nga turoro i tirotirohia mo te germline BRCA1 / 2 nga huringa. I mahia te whakamatautau rereke i te Policlinico Hospital's Center for Experimental Oncology and Hematology.E ai ki te aratohu a Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.hìtm, NV2.hìtm, Gen2.h002. ), te Rodolico o Catania – San Marco” whānui, 389 tūroro He mate pukupuku uma, 37 mate pukupuku ovarian, 16 mate pukupuku pancreatic, 8 mate pukupuku prostate me 5 melanoma.Ko te tohatoha o nga turoro e ai ki nga momo mate pukupuku me nga hua tātari ka whakaatuhia i te Whakaahua 1.
Ko te ahua 1 e whakaatu ana i te tūtohi rerenga e whakaatu ana i te tirohanga whanui o te rangahau.Ko nga turoro me te u, te mate pukupuku, te pancreatic, te prostate, te pukupuku ovarian ranei i whakamatauria mo nga huringa i roto i nga ira BRCA1 me BRCA2.
Whakapoto: PVs, momo pathogenic;VUS, he rereke te hiranga ohorere;WT, momo mohoao BRCA1/2 raupapa.
I whiria e matou a matou rangahau ki nga roopu mate pukupuku uma. Ko te tau waenga o nga turoro he 49 tau (te awhe 23-89) he wahine te nuinga (n=376, 97%).
I roto i enei kaupapa, 64 (17%) he BRCA1 / 2 whakarereke me he wahine katoa.E toru tekau ma rima (9%) he PV me 29 (7.5%) he VUS.Tekau ma whitu (48.6%) o nga momo pathogenic 35 i puta i roto i te BRCA1 me te 18 (51.4%) i BRCA2, i te BRCA2 2% i puta i te BRCA2 (8%) me te BRCA12 (12%). gures 1 and 2) .Karekau a LGR i te tātaritanga MLPA.
Whakaatu 2. Te tātaritanga o nga huringa BRCA1 me BRCA2 i roto i nga turoro mate pukupuku uma e 389.(A) Te tohatoha o nga momo pathogenic (PV) (whero), nga rereke o te hiranga ohorere (VUS) (karaka), me te WT (puru) i roto i te 389 nga turoro mate pukupuku uma;(B) 389 nga turoro mate pukupuku o te uma E toru tekau ma rima (9%) he BRCA1 / 2 nga momo pathogenic (PV).(C) 29 (7.5%) o nga kaupapa 389 i kawe VUS, 5 (17.2%) ira BRCA1 (karaka pouri) me te 24 (82.8%) ira BRCA2 (karaka marama).
Whakapoto: PVs, momo pathogenic;VUS, he rereke te hiranga ohorere;WT, momo mohoao BRCA1/2 raupapa.
I tirotirohia e matou i muri mai te nui o nga momo molecular BC i roto i nga turoro me te BRCA1 / 2 PV. Ko te tohatoha i uru ki te 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2 +, 2 (5.7%) HER2 + me te 13 (37.1%) HER2 + me te 13 (37.1%) BTNBC 1% nga turoro (37.1%) BTNBC 1. , Ko te 2 (11.8%) he mate HER2 +, me te 10 (58.8%) he TNBC. Ko nga pukupuku kahore he whakawhitinga BRCA1 he luminal A ranei luminal B-HER2 + ranei (Whakaahua 3) .I roto i te roopu iti BRCA2-pai, 10 (55.6%) nga pukupuku he luminal B, 3 (16.7%) me te 1 (16.7%) te rama B, 3 (16.7%). %) he luminal A (Whakaahua 3) .Karekau he pukupuku HER2+ i roto i tenei roopu. No reira, he nui nga huringa BRCA1 i roto i nga turoro TNBC, engari ko nga whakarereketanga BRCA2 kei te nuinga o te lumen B takitahi.
Whakaahua 3 Te nui o nga momo momo mate pukupuku mate pukupuku i roto i nga turoro me nga momo pathogenic i roto i te BRCA1 me te BRCA2.Histograms e whakaatu ana i te tohatoha o BRCA1- (whero pouri) me BRCA2- (whero marama) PV i roto i nga momo iti ngota o nga turoro mate pukupuku mate pukupuku.
Whakapoto: PVs, momo pathogenic;HER2+, tangata epidermal growth factor receptor 2 pai;TNBC, mate pukupuku u toru-kino.
I muri mai, i aromatawaihia e matou te momo me te waahi ira o BRCA1 me BRCA2 PVs.I roto i te BRCA1 PV, i kitea e matou e 7 nga momo nucleotide kotahi (SNVs), e 6 nga whakakorenga, e 3 nga taarua me te whakaurunga 1. Kotahi noa te rerekee (c.5522delG) e tohu ana i te kitenga hou.Ko te mea tino kitea ko te BRCA5del50delG50. .Ko tenei whakarereketanga ko te whakakorenga o nga nucleotides e rima (CTAAT) i roto i te BRCA1 exon 15, ka puta ko te whakakapinga o te leucine waikawa amino na te tyrosine i te codon 1679, a na te huringa anga whakamaoritanga me te tohu tohu aukati codon e arahi ana ki te tapahi pūmua o mua. Ko era atu huringa katoa o te waahi ka kitea i roto i te rohe kotahi anake. .4357+1G>T) (Ripanga 1).
Mo te BRCA2 PV, e 6 nga whakakorenga, e 6 nga SNV me nga taarua e 2. Karekau tetahi o nga huringa i kitea he mea hou.E toru nga huringa i hoki mai ano i roto i to taatau taupori, c.428dup me c.8487+1G>A i kitea i roto i nga kaupapa e 3, whai muri c.5851_5854delup altter2 e rua. i runga i te 5 o BRCA2, i matapaetia ka whakawaeheretia he porotini kua tapahia, kore-mahi.Ko te c.8487+1G>Ka puta te rerekeetanga i roto i te rohe o roto o BRCA2 intron 19 (± 1,2) ka pa ki te raupapa whakaaetanga whakahiatotanga, ka hua mai i te rerekeetanga o te hono ka puta he rerekee, he rerekee ranei i te 41_AG5858. te whakakorenga mai i nga tuunga nucleotide 5851 ki te 5854 i roto i te coding exon 10 o te ira BRCA2 me te hua o te huringa anga whakamaoritanga me te tohu mo te codon mutu rereke (p.S1951WfsTer).Ko te mea nui, pera i korero i mua, ko nga whakarereketanga e rua c.631G>A me c.7008-2A i kitea te whakakapinga tuatahi o te manawanui i roto i te mu o te mua. (A) i roto i te BRCA2 exon 7 me te guanine (G) kei roto i te nucleotide ka puta he huringa o te valine ki te isoleucine i te codon 211, isoleucine Ko te waikawa Amino he waikawa amino me nga ahuatanga tino rite. Ka pa tenei huringa ki te honohono mRNA noa. Ko te rereke tuarua kei roto i te rohe intronic me te hua ki te rua A ki te ira BR30 ex. 8-2A>Ka taea e te huringa T te whakaputa tuhinga maha he rereke te roa. I tua atu, i roto i te roopu o nga BRCA2 PVs, 4 o nga huringa 18 (22.2%) he mea hou.
Na ka maatakihia e matou nga whakarereketanga kino o BRCA1 / 2 i roto i nga rohe mahi me nga rohe e herea ana ki te pūmua (Fig. 4). I roto i te ira BRCA1, 50% o nga PV i roto i te rohe o te pukupuku pukupuku mate pukupuku (BCCR), ko te 22% o nga whakawhitinga i roto i te rohe o te pukupuku pukupuku ovarian (OCCR) (Fig. 4A). Ko te % o nga whakawhitinga i roto i te OCCR (Fig. 4B). I muri mai, i aromatawaihia e matou te waahi o te PV i roto i te BRCA1 me te BRCA2 rohe pūmua. Mo te pūmua BRCA1, i kitea e matou e toru nga PV i roto i te kohanga me nga rohe porowhita porowhita, me nga huringa e rua i roto i te rohe BRCT (Fig. 4A). i roto i nga rohe oligo/oligosaccharide-binding (OB) me te pourewa (T) (Whakaahua 4B).
Whakaahua 4 Ko te ahua o te ahua o te BRCA1 me te BRCA2 pūmua me te waahi o nga momo pathogenic. Ko tenei ahua e whakaatu ana i te tohatoha o te BRCA1 (A) me te BRCA2 (B) nga momo pathogenic i roto i nga turoro mate pukupuku o te uma. Ko nga rereke rereke e whakaatuhia ana i te puru, i te wa e whakaatuhia ana nga rereke rereke i roto i te karaka. he raupapa rohe karihi (NLS), he rohe porowhita, he rohe huinga SQ / TQ (SCD), me te rohe BRCA1 C-terminal (BRCT).(B) Kei roto i te pūmua BRCA2 e waru nga tukurua BRC, he rohe here DNA me te rohe helical (Helical), e toru nga oligonucleotide / oligosaccharide-binding (LS) ki te taha o te rohe (N.Oligosaccharide-binding), me te C. ka whakaatuhia te rohe o te Waahanga Matepukupuku Uu (BCCR) me te Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR).
Na ka tirotirohia e matou nga ahuatanga clinicopathological BC e hono ana ki te aroaro o BRCA1 / 2 PV. I waatea nga rekoata haumanu katoa mo te 181 BRCA1 / 2-kino nga turoro (kaore i te kawe) me nga kaikawe katoa (n = 35).
I tatauhia e matou te tohatoha o te Ki-67 i runga i te tauwaenga o to taatau roopu (25%, te awhe <10-90%).Ko nga kaupapa me te Ki-67 <25% i tautuhia hei "Ki-67 iti", i te mea ko nga tangata whai uara ≥ 25% i kiia ko "Ki-67 teitei". g. 5A).
Whakaahua 5 Te hononga o te Ki-67 me te tohatoha tohu i nga wahine mate pukupuku u me te BRCA1 me te BRCA2 PV me te kore BRCA1 me te BRCA2.(A) Boxplot e whakaatu ana i nga uara waenga Ki-67 i roto i te 181 nga turoro BC kore kawe ki te BRCA1 (18) me te BRCA2 (17) nga turoro PV. Ko nga uara P kei raro iho i te 0.5B te tohu tohu mo ana roopu mate pukupuku i raro i te 0.5B. G2 me G3) e ai ki te mana whakarereke BRCA1 me BRCA2 (nga kaupapa WT, BRCA1 me BRCA2 PVs kaikawe).
Waihoki, i tirotirohia e matou mehemea ka hono te reanga pukupuku ki te aroaro o te BRCA1 / 2 PV. I te mea kua ngaro a G1 BC i roto i to taatau taupori, ka wehewehea e matou nga turoro ki nga roopu e rua (G2, G3 ranei). I runga ano i nga hua Ki-67, ka whakaatuhia e te tātaritanga he hononga nui i waenga i te reanga tumo me te huringa BRCA1, me te nui ake o te waahanga o nga pukupuku G3 (p50) i whakaritea ki te BRCA1 (p50). B ).
Ko nga ahunga whakamua i roto i te hangarau raupapa DNA kua taea te ahunga whakamua i mua i roto i te BRCA1 / 2 whakamatautau ira, me nga paanga nui mo nga turoro me te hitori o te whanau o te mate pukupuku. I tenei wa, tata ki te 20.000 BRCA1 / 2 nga momo rereke kua tautuhia me te whakarōpūtia e ai ki te American Society of Medical Genetics 35 me te punaha ENIGMA.35,36 BRCA kua tino mohiotia puta noa i te rohe matawhenua1/2 BRCA. Itari, ko te tere o BRCA1 / 2 PVs mai i te 8% ki te 37%, e whakaatu ana i te rereketanga o roto-whenua.38,39 Me te taupori tata ki te 5 miriona, ko Sicily te tuarima o nga rohe nui i Itari mo te maha o nga tangata.
Ko ta matou rangahau tetahi o nga purongo tuatahi mo te mate o te BRCA1/2 PV i roto i nga turoro BC i te rawhiti o Sicily.28 I arotahi matou ki ta matou tātaritanga ki te BC, no te mea koinei te mate tino noa i roto i to taatau roopu.
I te whakamatautau i nga turorotanga 389 BC, 9% i mau BRCA1 / 2 PVs, kua tohatohahia i waenganui i BRCA1 me BRCA2. Ko enei hua e rite ana ki nga korero o mua i roto i te taupori Itari.28 He mea whakamiharo, ko te 3% (13/389) o to tatou roopu he tane. He teitei ake tenei reeti i te tumanako mo te mate pukupuku o te u tane (1% o nga wa katoa e whakaatu ana i nga BCs mo te mate pukupuku o te u, 40 o te katoa o te BRCA o te BCs). Ko etahi o enei tangata i whakawhanake i te BRCA1/2 PV, no reira he kaitono ratou mo te wetewete i te rapoi hei whakakore i te ahua o nga whakarereketanga iti noa penei i te PALB2, RAD51C me D, me era atu. I tikina nga momo rereke i roto i te 7% o nga kaupapa i kitea ai te BRCA2 VUS. Ahakoa he rite tonu tenei hua ki nga taunakitanga o mua.2,41.
I te wa i tirotirohia e matou te tohatoha o nga momo molecular BC i roto i nga wahine mutant BRCA1 / 2, i whakapumautia e matou nga hononga e mohiotia ana i waenga i te TNBC me te BRCA1 PV (58.8%) me waenganui i te luminal B BC me te BRCA2 PV (55.6%).16,43 Ko nga pukupuku luminal A me te HER2 + i roto i te BRCA1 me te BRCA2 PV PV kei te rite tonu ki nga korero a BRCA1 me BRCA2 PV 16.
Ka arotahi matou ki te momo me te waahi o te BRCA1/2 PV.I roto i ta matou roopu, ko te BRCA1 PV tino noa c.5035_5039delCTAAT.Ahakoa Incorvaia et al.Kaore i whakaahuahia tenei momo rereke i roto i ta raatau roopu Sicilian, kua korero etahi atu kaituhi hei germline BRCA1 PV.34 He maha nga BRCA1 PVs i kitea i roto i to taatau roopu - hei tauira c.181T>G, c.514del, c.3253dupA me c.5266dupC - kua kitea i roto i enei BRCA1 me te rua o nga c. .5266dupC) e tino kitea ana i roto i nga Hurai Ashkenazi o Eastern me Central Europe (Poland, Czech), Slovenian, Austrian, Hungarian, Belarusian me Tiamana ), 44,45 me, i roto i te United States me Argentina, i tautuhia tata nei hei "rerekenga germline" i roto i nga turoro Itari me te BC me te OC. tino pai, ara ko Incorvaia et al.kitea te momo c.3253dupA i etahi whanau i Catania.28 Ko nga PV BRCA2 te nuinga he c.428dup, c.5851_5854delAGTT me te rereke intronic c.8487+1G>A, kua korerohia i roto i nga korero 28 i roto i te manawanui i Palermo me c.5858dup PV, c.5858dup. i roto i te hauauru o Sicily, te nuinga i roto i te rohe Trapani me Palermo, engari c.5851_5854delAGTT PV i kitea i roto i nga whare i roto i te hauauru raki Sicily.Ko te 8487+1G>He rereke te nuinga o nga kaupapa mai i Messina, Palermo, me Caltanissetta.28 Rebbeck et al.i whakaahuatia i mua i te whakarereketanga c.5851_5854delAGTT i Colombia.37 Ko tetahi atu BRCA2 PV, c.631+1G>A, kua kitea i roto i nga turoro BC me OC mai i Sicily (Agrigento, Siracusa me Ragusa). i whakaarohia e matou kua wehea i roto i te ahua cis, pera i nga korero o mua penei.34,46 Ko enei huringa BRCA2 uble e tino kitea ana i roto i te rohe o Itari, a kua kitea ki te whakauru i nga codons mutu wawe, e pa ana ki te RNA messenger splicing me te kore o te pūmua BRCA2.47,48
I tohuhia ano e matou nga BRCA1 me BRCA2 PVs i roto i nga rohe OCCR me te BCCR putative o nga rohe pūmua me nga ira.I whakaahuahia enei rohe e Rebbeck et al.hei waahi morearea mo te whakawhanake i te mate pukupuku ovarian me te mate pukupuku uma.49 Heoi, ko nga taunakitanga e pa ana ki te hononga i waenga i te waahi o nga momo germline me te mate pukupuku o te u me te mate pukupuku ovarian ka noho tonu. s and BC features.Ko tenei pea na te iti o nga turoro me nga huringa BRCA1 / 2. Mai i te tirohanga o te rohe pūmua, ka tohatohahia nga BRCA1 PV i te taha o te pūmua katoa, a ka kitea nga whakarereketanga BRCA2 i roto i te rohe tukurua BRC.
I te mutunga, ka honoa e matou nga ahuatanga clinicopathological BC me BRCA1 / 2 PV. Na te iti o nga turoro i whakauruhia, ka kitea noa e matou he hononga nui i waenga i te Ki-67 me te taumata pukupuku. 20%.Heoi, karekau tenei paepae e pa ki to tatou taupori mate rerekee BRCA1/2, e 25% te uara o waenga Ki-67. Ko tenei ahuatanga o nga reiti Ki-67 teitei ka taea te whakamarama e te nui o o taatau roopu B me te TNBC, he iti nei nga pukupuku luminal A i kitea. 53,54 Mai i nga hua o ta maatau tātaritanga, kaore i te miharo he hononga nui.Ka puta i waenga i te Ki-67 teitei me nga tohu me te aroaro o BRCA1 PV.Ko te tikanga, ko nga pukupuku e pa ana ki te BRCA1 he ahua o te TNBC me te whakaatu i nga ahuatanga kaha ake.16,17
Hei mutunga, ko tenei rangahau he ripoata mo te ahua rereke o BRCA1 / 2 i roto i te roopu BC mai i te rawhiti o Sicily. nt atu i te BRCA1 / 2. Ma tenei ka taea te tautuhi me te whakahaere tika i te piki haere o nga marau ka nui ake te mate o te mate pukupuku na te whakarereketanga ira.
I whakapumautia e matou ko nga turoro i haina i te whakaaetanga mohio ki te tuku i o raatau tauira puku mo nga kaupapa rangahau. Ko nga turoro katoa i haina i te whakaaetanga tuhi i runga i te Whakapuakanga o Helsinki. E ai ki te kaupapa here a AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", i whakakorehia tenei rangahau i te arotake matatika na te mea i tukuna e te BRCA1 / 2 nga mahi a te hunga mate ki te whakamahi i nga mahi haumanu i runga i te whakaaetanga a te BRCA1 / 2. o ratou raraunga mo nga kaupapa rangahau.
Ka mihi matou ki a Ahorangi Paolo Vigneri mo tana awhina ki te tiaki i nga turoro mate pukupuku u i tonohia e te Komiti Matatika.
Ko Federica Martorana e whakaatu ana i nga honore mai i Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Ko etahi atu kaituhi e kii ana kaore he tautohetohe mo tenei mahi.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Tatauranga Matepukupuku o te Ao 2020: Ka whakatauhia e GLOBOCAN te mate me te mate o nga mate pukupuku 36 i roto i nga whenua 185 huri noa i te ao.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3222/6caac.