Ви благодариме што ја посетивте Nature.com. Верзијата на прелистувачот што ја користите има ограничена поддршка за CSS. За најдобро искуство, ви препорачуваме да користите ажуриран прелистувач (или да го исклучите режимот на компатибилност во Internet Explorer). Во меѓувреме, за да обезбедиме континуирана поддршка, ќе ја прикажеме страницата без стилови и JavaScript.
Производството на адитиви го менува начинот на кој истражувачите и индустријалците ги дизајнираат и произведуваат хемиските уреди за да ги задоволат нивните специфични потреби. Во оваа работа, го известуваме првиот пример на реактор со проток формиран со техника на ламиниране на метален лим во цврста состојба Ултразвучно производство на адитиви (UAM) со директно интегрирани каталитички делови и чувствителни елементи на UAM-технологијата, кои моментално се поврзани со прекумерно дејство. актери, но исто така значително ги зголемува можностите на таквите уреди. Серија биолошки важни 1,4-дисупституирани 1,2,3-триазолни соединенија беа успешно синтетизирани и оптимизирани со реакција на Huisgen 1,3-диполарна циклододавање со посредство на Cu со помош на UAM хемиско поставување и уникатните својства на UAM може да се обработуваат. реакции, истовремено обезбедувајќи повратни информации во реално време за следење и оптимизација на реакциите.
Поради своите значајни предности во однос на нејзиниот рефус колега, хемијата на проток е важно и растечко поле и во академските и во индустриските услови поради неговата способност да ја зголеми селективноста и ефикасноста на хемиската синтеза. Ова се протега од едноставно формирање на органски молекули1 до фармацевтски соединенија2,3 и природни производи4,5,6.Повеќе од 50% од реакциите во фината хемиска и фармацевтска индустрија можат да имаат корист од употребата на обработка со континуиран проток7.
Во последниве години, има растечки тренд на групи кои сакаат да ги заменат традиционалните стаклени садови или опремата за проточна хемија со речиси приспособливи „садови за реакција“ за хемиско производство (AM)8. Итеративниот дизајн, брзото производство и 3-димензионалните (3D) способности на овие техники се корисни за оние кои сакаат да ги прилагодат своите уреди за да ги приспособат специфичните услови за работа или да ги прилагодат своите уреди. ly на употребата на техники за 3D печатење засновани на полимер, како што се стереолитографија (SL) 9,10,11, моделирање со сплотено таложење (FDM) 8,12,13,14 и инкџет печатење 7, 15, 16. Недостатокот на робусност и способност на таквите уреди да вршат широк опсег на хемиска реакција 1,18,19, ограничувајќи се имплементација на АМ во оваа област17, 18, 19, 20 .
Due to the increasing use of flow chemistry and the favorable properties associated with AM, there is a need to explore more advanced techniques that enable users to fabricate flow reaction vessels with enhanced chemical and analytical capabilities.These techniques should enable users to choose from a range of highly robust or functional materials capable of handling a wide range of reaction conditions, while also facilitating various forms of analytical output from the device to allow for reaction monitoring and control.
Еден процес на производство на адитиви кој има потенцијал да развие хемиски реактори прилагодени е Ултразвучното производство на адитиви (UAM). Оваа техника на ламиниране на листови во цврста состојба применува ултразвучни осцилации на тенки метални фолии со цел да ги спои слој по слој со минимално големо загревање и висок степен на проток на пластика2АМ може да биде директно 21, повеќето интегрални технологии. со субтрактивно производство, познат како хибриден производствен процес, во кој ин-situ периодично компјутерско нумеричко управување (CNC) мелење или ласерска обработка го дефинира нето обликот на слој од врзан материјал 24, 25. Ова значи дека корисникот не е ограничен од проблемите поврзани со отстранувањето на резидуалниот суров материјал од 2 каналите и системите за градење на течен 2 канал, Оваа слобода на дизајнот се протега и на достапните избори на материјали - UAM може да ги поврзе термички слични и различни комбинации на материјали во еден чекор на процесот. може да го олесни вградувањето на механички/термички елементи помеѓу металните слоеви без оштетување.Вградените сензори со UAM можат да го олеснат доставувањето на информации во реално време од уредот до корисникот преку интегрирана аналитика.
Минатата работа на авторите32 ја покажа способноста на процесот UAM да создава метални 3D микрофлуидни структури со интегрирани способности за сензори. Ова е уред само за следење. Овој труд го претставува првиот пример на микрофлуиден хемиски реактор произведен од UAM;активен уред кој не само што ја следи, туку и предизвикува хемиска синтеза преку структурно интегрирани катализаторски материјали.мулти-материјална изработка за комбинирање на висока топлинска спроводливост и каталитички материјали;и вградување на термички сензори директно помеѓу струите на реагенсот за прецизно следење и контрола на температурата на реакцијата. За да се демонстрира функционалноста на реакторот, библиотека на фармацевтски важни 1,4-дисупституирани 1,2,3-триазолни соединенија беше синтетизирана со бакар катализиран Huisgen. до нови можности и можности за хемија преку мултидисциплинарни истражувања.
Сите растворувачи и реагенси беа купени од Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI или Fischer Scientific и беа користени без претходно прочистување. спектрите 1H и 13C NMR снимени на 400 MHz и 100 MHz, соодветно, беа добиени со помош на JEOL ECS-400 MHz Av4000z. и CDCl3 или (CD3)2SO како растворувач. Сите реакции беа изведени со помош на платформата за хемија на проток Uniqsis FlowSyn.
UAM беше искористен за изработка на сите уреди во оваа студија. Технологијата е измислена во 1999 година, а нејзините технички детали, работните параметри и развојот од неговиот изум може да се проучат преку следните објавени материјали34,35,36,37. Cu-110 и Al 6061.Cu-110 има висока содржина на бакар (минимум 99,9% бакар), што го прави добар кандидат за реакции катализирани од бакар и затоа се користи како „активен слој во микрореактор.Al 6061 O се користи како „обем“ материјал, исто така и слој за вградување кој се користи за анализа;Вградување на помошна компонента од легура и состојба на жарење во комбинација со слој Cu-110.Al 6061 O е материјал за кој се покажа дека е високо компатибилен со UAM процесите38, 39, 40, 41 и е тестиран и откриен дека е хемиски стабилен со реагенсите што се користат во оваа работа.Комбинацијата на Al 6061 O со Cu-110 исто така се смета за компатибилна комбинација на материјали за UAM и затоа е соодветен материјал за оваа студија.38,42 Овие уреди се наведени во Табела 1 подолу.
Фази на изработка на реакторот (1) Подлога Al 6061 (2) Изработка на долен канал поставен на бакарна фолија (3) Вградување на термопарови помеѓу слоевите (4) Горен канал (5) Влез и излез (6) Монолитен реактор.
Дизајнерската филозофија на патеката на течноста е да се користи испреплетена патека за да се зголеми растојанието што течноста патува во чипот, додека чипот се одржува на податлива големина. Ова зголемување на растојанието е пожелно за да се зголеми времето на интеракција на катализаторот/реагенсот и да се обезбедат одлични приноси на производот. Чиповите користат свиоци од 90° на краевите на правилната патека на уредот 4 за да се зголеми времето за мешање на течноста. ).За дополнително да се зголеми мешањето што може да се постигне, дизајнот на реакторот содржи два влеза за реагенс комбинирани на Y-спојот пред да влезат во делот за мешање на серпентина. Третиот влез, кој го пресекува потокот на половина пат низ неговата резиденција, е вклучен во дизајнот на идните повеќестепени реакциски синтези.
Сите канали имаат квадратен профил (без агли на влечење), резултат на периодичното CNC глодање што се користи за креирање на геометријата на каналот. Димензиите на каналот се избрани за да се обезбеди висок волумен (за микрореактор), додека се доволно мали за да се олеснат површинските интеракции (катализатори) за повеќето содржани течности. Соодветната големина се заснова на минатото искуство на авторите со внатрешната димензија на реакцијата x. 750 µm и вкупниот волумен на реакторот беше 1 ml. Интегриран конектор (1/4″-28 UNF нишка) е вклучен во дизајнот за да се овозможи едноставно поврзување на уредот со комерцијална хемиска опрема за проток.Големината на каналот е ограничена од дебелината на материјалот од фолија, неговите механички својства и параметрите за поврзување што се користат со ултразвук.На одредена ширина за даден материјал, материјалот ќе „опадне“ во креираниот канал.Во моментов не постои специфичен модел за оваа пресметка, така што максималната ширина на каналот за даден материјал и дизајн се одредува експериментално;во овој случај, ширината од 750 μm нема да предизвика попуштање.
Обликот (квадратот) на каналот се одредува со користење на квадратен секач. Обликот и големината на каналите може да се менуваат со CNC машини со користење на различни алатки за сечење за да се добијат различни стапки на проток и карактеристики. Пример за создавање канал за заоблен облик со помош на алатката 125 μm може да се најде во работата на Monaghan45. Кога фолијата ќе се наталожи врз модниот слој на каналот. .Во оваа работа, за да се одржи симетријата на каналот, користен е квадратен преглед.
За време на претходно програмираната пауза во производството, температурните сонди на термоспој (тип К) се вградени директно во уредот помеѓу горните и долните групи на канали (Слика 1 – Фаза 3). Овие термопарови можат да ги следат температурните промени од -200 до 1350 °C.
Процесот на таложење на металот се изведува со UAM рог користејќи метална фолија со ширина од 25,4 mm и дебела 150 микрони.големината на депонираниот материјал е поголема од финалниот производ бидејќи процесот на одземање ја произведува конечната форма на мрежата. CNC обработката се користи за обработка на надворешните и внатрешните контури на опремата, што резултира со завршна површина на опремата и каналите еднаква на избраната алатка и параметрите на процесот CNC (приближно 1,6 μm Ra во овој пример). осигурете се дека се одржува прецизноста на димензиите и готовиот дел ќе ги исполни нивоата на точност на глодање со завршна CNC. Ширината на каналот што се користи за овој уред е доволно мала за да се осигури дека материјалот од фолија не „попушта“ во каналот на течноста, па каналот одржува квадратен пресек.
Студиите покажаа дека мала елементарна дифузија се јавува на UAM поврзувачкиот интерфејс 46, 47 без дополнителен термички третман, така што за уредите во оваа работа, слојот Cu-110 останува различен од слојот Al 6061 и нагло се менува.
Инсталирајте претходно калибриран регулатор за повратен притисок (1724 kPa) од 250 psi (1724 kPa) на излезот од реакторот и пумпајте вода низ реакторот со брзина од 0,1 до 1 mL min-1. Притисокот на реакторот беше следен со помош на вградениот системски сензор за притисок FlowSyn за да се потврди дека системот можел да одржува константен притисок од температурата на системот. идентификување на какви било разлики помеѓу термоспојовите вградени во реакторот и оние вградени во грејната плоча на чипот FlowSyn. Ова се постигнува со менување на програмабилната температура на плочата за готвење помеѓу 100 и 150 °C во чекори од 25 °C и забележување на какви било разлики помеѓу програмираните и снимените температури со помош на податоци agger,PTech-ic. компанијата PicoLog софтвер.
Условите за реакција на циклоадиција на фенилацетилен и јодоетан беа оптимизирани (Шема 1- Циклоаддиција на фенилацетилен и јодоетан Шема 1- Циклоадиција на фенилацетилен и јодоетан). сооднос не:азид на 1:2.
Подготвени се посебни раствори на натриум азид (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), јодоетан (0,25 M, DMF) и фенилацетилен (0,125 M, DMF). Почетен материјал од фенилацетилен и определен со течна хроматографија со високи перформанси (HPLC). За конзистентност на анализата, сите реакции беа земени веднаш откако реакционата смеса го напушти реакторот. Опсегот на параметрите избрани за оптимизација се прикажани во Табела 2.
Сите примероци беа анализирани со користење на Chromaster HPLC систем (VWR, PA, USA) кој се состои од кватернарна пумпа, колона печка, УВ детектор со променлива бранова должина и автосемплер. 0:50 метанол:вода со брзина на проток од 1,5 mL.min-1. Волуменот на инјектирање беше 5 µL, а брановата должина на детекторот беше 254 nm. Областа на % на врвот за примерокот DOE беше пресметана од врвните области на резидуалниот алкин и триазол.
Спојувањето на излезот од анализата на реакторот со софтверот MODDE DOE (Umetrics, Малме, Шведска) овозможи темелна анализа на трендовите на резултатите и определување на оптимални услови за реакција за ова циклодополнување. Вклучувањето на вградениот оптимизатор и избирањето на сите важни термини за моделот дава збир на услови за реакција дизајнирани да ја максимизираат површината на максимумот на врвот на производот, додека ја намалуваат максималната површина на врвот на производот.
Оксидацијата на површинскиот бакар во комората за каталитичка реакција беше постигната со користење на раствор од водород пероксид (36%) што тече низ комората за реакција (брзина на проток = 0,4 mL min-1, време на престој = 2,5 мин) пред синтезата на секоја библиотека на триазолни соединенија.
Откако беше идентификуван оптималниот сет на услови, тие беа применети на опсег на деривати на ацетилен и халоалкан за да се овозможи составување на мала библиотечна синтеза, со што се воспостави способност да се применат овие услови на поширок опсег на потенцијални реагенси (Слика 1).2.
Подгответе посебни раствори на натриум азид (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), халоалкани (0,25 M, DMF) и алкини (0,125 M, DMF). од етил ацетат. Растворот на примерокот беше измиен со 3 × 10 mL вода. Водните слоеви беа комбинирани и екстрахирани со 10 mL етил ацетат;органските слоеви потоа беа комбинирани, измиени со 3 x 10 mL саламура, сушени над MgSO4 и филтрирани, а потоа растворувачот беше отстранет во вакуо. Примероците беа прочистени со колона хроматографија на силика гел со користење на етил ацетат пред анализата со комбинација на HPLC, 1H NMR, 13C NMHRromet висок резолуција.
Сите спектри беа добиени со помош на масен спектрометар со прецизен Orbitrap со резолуција Thermofischer со ESI како извор на јонизација. Сите примероци беа подготвени со користење на ацетонитрил како растворувач.
TLC анализата беше изведена на силика плочи со алуминиумска подлога. Плочите беа визуелизирани со УВ светлина (254 nm) или боење и загревање со ванилин.
Сите примероци беа анализирани со користење на VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) систем опремен со автосемплер, колона бинарна пумпа и детектор со единечна бранова должина. Колоната што се користеше беше ACE еквивалентност 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies, Bertlandenen).
Инјекциите (5 µL) беа направени директно од разредена сурова реакциона смеса (разредување 1:10) и анализирани со вода: метанол (50:50 или 70:30), освен за некои примероци со користење на системот на растворувачи 70:30 (означен како број на ѕвезди) со брзина на проток од 1,5 mL/min. Откривањето е 4.5 °C или 5 °C.
Површината % на врвот на примерокот беше пресметана од површината на врвот на преостанатиот алкин, само производот на триазол, а инјектирањето на почетниот материјал овозможи идентификација на релевантните врвови.
Сите примероци беа анализирани со помош на Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Сите стандарди за калибрација беа подготвени со користење на стандарден раствор од 1000 ppm Cu во 2% азотна киселина (SPEX Certi Prep).
УАМ користи ултразвучно заварување на метал како техника за поврзување на материјалот од метална фолија што се користи за изградба на финалниот склоп. , поврзување на целата област. Кога се применуваат притисок и вибрации, оксидите на површината на материјалот може да напукнат. Постојаниот притисок и вибрациите може да предизвикаат колапс на материјалот.исто така може да помогне во адхезијата преку промени во површинската енергија48. Природата на механизмот за поврзување надминува многу од проблемите поврзани со променливата температура на топењето и високите температурни последователни ефекти споменати во другите техники за производство на адитиви. Ова овозможува директно поврзување (т.е. без површинска модификација, полнила или лепила) на повеќе слоеви од различни материјали во една консолидирана структура.
Втор поволен фактор за UAM е високиот степен на пластичен проток забележан кај металните материјали, дури и при ниски температури, т.е. многу под точката на топење на металните материјали. од метална фолија, слој по слој. Елементите како оптички влакна 49, засилувања 46, електроника 50 и термопарови (оваа работа) се успешно вградени во UAM структури за да се создадат активни и пасивни композитни склопови.
Во оваа работа, и различните можности за поврзување на материјалот и интеркалација на UAM се искористени за да се создаде врвен микрореактор за следење на каталитичката температура.
Во споредба со паладиумот (Pd) и другите вообичаено користени метални катализатори, катализата на Cu има неколку предности: (i) Економски, Cu е поевтин од многу други метали што се користат во катализата и затоа е атрактивна опција за индустријата за хемиска преработка (ii) Опсегот на реакции на вкрстено спојување катализирани со Cu се зголемува и се чини дека е малку комплементарен (25-5) Cu-катализираните реакции добро функционираат во отсуство на други лиганди. Овие лиганди се често структурно едноставни и евтини ако сакате, додека оние што се користат во хемијата на Pd се често сложени, скапи и чувствителни на воздух (iv) Cu, особено познат по неговата способност да ги врзува алкините во синтезата, на пример, биметаллично-гаширациклистичко соединување (ив. (v)Cu исто така може да промовира арилација на неколку нуклеофили во реакциите од типот на Улман.
Примери за хетерогенизација на сите овие реакции неодамна беа демонстрирани во присуство на Cu(0).
Pioneered by Huisgen in the 1960s57, the 1,3-dipolar cycloaddition reaction between acetylene and azide to 1,2,3-triazole is considered a synergistic demonstration reaction.The resulting 1,2,3 triazole moieties are of particular interest as pharmacophore in the field of drug discovery because of their biological applications and use in various therapeutic agents 58 .
Оваа реакција повторно дојде во фокусот кога Шарплес и другите го воведоа концептот за „хемија на кликнување“59. Терминот „хемија на кликнување“ се користи за опишување на робустен, сигурен и селективен сет на реакции за брза синтеза на нови соединенија и комбинаторни библиотеки преку хетероатомско поврзување (CXC) отпорност на кислород и вода, а одвојувањето на производите е едноставно61.
Класичната 1,3-диполна циклододавка на Хајсген не припаѓа на категоријата „хемија на кликнување“. Сепак, Медал и Шарплес покажаа дека овој настан на спојување азид-алкин се подложува од 107 до 108 во присуство на Cu(I) во споредба со некатализираниот механизам за реакција на 1,3 циклер6, 6, циклоад3, со подобрена стапка на азид-алкин. не бара заштитни групи или сурови услови на реакција и приноси блиску до целосна конверзија и селективност до 1,4-дисупституирани 1,2,3-триазоли (анти-1,2,3-триазол) на временска скала (Слика 3).
Изометриските резултати на конвенционалните и бакарно катализираните Huisgen циклододатоци. Cu(I)-катализираните Huisgen циклододатоци даваат само 1,4-дисупституирани 1,2,3-триазоли, додека термички индуцираните Huisgen циклододатоци обично даваат 1,54-трициклуси од a1,54-триази: золи.
Повеќето протоколи вклучуваат намалување на стабилните извори на Cu(II), како што е намалување на ко-комбинацијата на CuSO4 или Cu(II)/Cu(0) со натриумови соли.
Кинетичко и изотопско означување студии од Ворел и сор.65 покажа дека, во случај на терминални алкини, два еквиваленти на бакар се вклучени во активирањето на реактивноста на секоја молекула кон азид. Предложениот механизам продолжува преку шестчлен бакарен метален прстен формиран од координацијата на азид со σ-врзан бакар ацетилид со π-врзан бакар, кој може да се формира како сврзан бакар. преплавување, проследено со распаѓање на протон за да се обезбедат производи од триазол и да се затвори каталитичкиот циклус.
Иако придобивките од уредите за хемијата на протокот се добро документирани, постоеше желба да се интегрираат аналитички алатки во овие системи за следење на процесите во линија, in-situ66,67. UAM се покажа како соодветен метод за дизајнирање и производство на високо сложени реактори за 3D проток направени од каталитички активни, термички спроводливи елементи со директно чувствителност на сликата4).
Проточен реактор од алуминиум-бакар, изработен со производство на ултразвучни адитиви (UAM) со сложена внатрешна канална структура, вградени термопарови и комора за каталитичка реакција.
За да се осигура дека реакторите се фабрикуваат за идни органски реакции, растворувачите треба безбедно да се загреваат над точката на вриење;тие се тестираат на притисок и температура. Тестот за притисок покажа дека системот одржува стабилен и постојан притисок дури и со зголемен притисок во системот (1,7 MPa). Хидростатското тестирање беше изведено на собна температура користејќи H2O како течност.
Поврзувањето на вградениот термоспој (слика 1) со температурниот логерот на податоци покажа дека термоспојот бил за 6 °C (± 1 °C) поладен од програмираната температура на системот FlowSyn. Вообичаено, зголемувањето на температурата за 10 °C резултира со удвојување на брзината на реакцијата, така што температурната разлика од само неколку степени може да биде значајна разликата поради температурата на телото. висока термичка дифузност на материјалите што се користат во производниот процес. Овој термички нанос е конзистентен и затоа може да се земе предвид во поставувањето на опремата за да се осигури дека точните температури се постигнуваат и се мерат за време на реакцијата. Затоа, оваа алатка за следење преку Интернет ја олеснува строгата контрола на температурата на реакцијата и ја олеснува попрецизната оптимизација на процесот и развојот на оптимални услови.
Реакторот претставен во оваа работа е првиот пример за примена на UAM технологијата за производство на хемиски реактори и се занимава со неколку главни ограничувања кои моментално се поврзани со AM/3D печатењето на овие уреди, како што се: (i) надминување на пријавените проблеми поврзани со обработката на бакар или легура на алуминиум (ii) подобрена резолуција на внатрешната канал во споредба со фузија на прав (PB5SLM) текстура на груба површина26 (iii) Намалена температура на обработка, што го олеснува директното поврзување на сензорите, што не е возможно во технологијата на креветот во прав, (v) ги надминува лошите механички својства и чувствителноста на компонентите на компонентите базирани на полимер на различни вообичаени органски растворувачи17,19.
Функционалноста на реакторот беше демонстрирана со серија реакции на циклоаддиција на алкин азид катализирани со бакар под услови на континуиран проток (сл. 2). тиленските и алкилните групи халиди во присуство на натриум хлорид (слика 3). Употребата на пристап на континуиран проток ги ублажува безбедносните проблеми што може да се појават во процесите на серија, бидејќи оваа реакција произведува високо реактивни и опасни азидни посредници [317], [318]. 1 – Циклоадирање на фенилацетилен и јодоетан) (види Слика 5).
(Горно лево) Шема на поставувањето што се користи за инкорпорирање на 3DP реакторот во системот за проток (горе десно) добиена во оптимизираната (долу) шема на шемата Huisgen циклоаддиција 57 помеѓу фенилацетилен и јодоетан за оптимизација и прикажување на оптимизираните параметри стапка на конверзија на реакцијата.
Со контролирање на времето на престој на реагенсите во каталитичкиот дел на реакторот и внимателно следење на температурата на реакцијата со директно интегрирана сонда за термоспој, условите на реакцијата може да се оптимизираат брзо и прецизно со минимална потрошувачка на време и материјал. Брзо беше утврдено дека највисоките конверзии се добиени кога се користело време на престој од 15 минути, а софтверот за реакција од 00 °C. да се види дека и времето на престој и температурата на реакцијата се сметаат за важни поими за моделот. Вклучувањето на вградениот оптимизатор со користење на овие избрани термини генерира збир на услови за реакција дизајнирани да ги максимизираат површините на врвот на производот додека ги намалуваат површините на врвот на почетниот материјал. Оваа оптимизација даде 53% конверзија на производот на триазол, што многу се совпаѓа со предвидувањето на моделот од 54%.
Врз основа на литературата која покажува дека бакар(I) оксидот (Cu2O) може да дејствува како ефективен каталитички вид на нултавалентни бакарни површини во овие реакции, испитана е способноста за преоксидација на површината на реакторот пред да се изврши реакцијата при проток70,71. резултираше со значително зголемување на конверзијата на почетниот материјал, што беше пресметано дека е >99%. Сепак, следењето со HPLC покажа дека оваа конверзија значително го намалува прекумерно продолженото време на реакција до приближно 90 минути, при што активноста се чинеше дека се израмнува и достигнува „стабилна состојба“. Ова набљудување сугерира дека изворот на кооксидативната каталитичка активност е повеќе нулта C. u металот лесно се оксидира на собна температура за да формира CuO и Cu2O кои не се самозаштитни слоеви. Ова ја елиминира потребата од додавање помошен бакарен (II) извор за косоставување71.