Javascript е моментално оневозможен во вашиот прелистувач. Некои функции на оваа веб-локација нема да работат кога Javascript е оневозможен.
Регистрирајте се со вашите специфични податоци и специфичен лек од интерес и ние ќе ги усогласиме информациите што ги давате со написите во нашата обемна база на податоци и веднаш ќе ви испратиме е-пошта во PDF копија.
作者 Стела С, Витале СР, Марторана Ф, Масимино М, Павоне Г, Ланзафаме К, Бјанка С, Барон Ц, Горгоне Ц, Фичера М, Манцела Л
Стефанија Стела, 1,2 Силвија Рита Витале, 1,2 Федерика Марторана, 1,2 Микеле Масимино, 1,2 Џулијана Павоне, 3 Катја Ланзафаме, 3 Себастиано Бјанка, 4 Кјара Бароне, 5 Кристина Горгоне, 6 Марко Фичеларик од одделот за Лига, ine, Универзитет во Катанија, Катанија, 95123, Италија;2 Центар за експериментална онкологија и хематологија, AOU Policlinico „G.Rodolico – San Marco“, Катанија, 95123, Италија;3 Медицинска онкологија, АОУ Поликлинико „Г.Родолико – Сан Марко“, Катанија, 95123, Италија;4 Медицинска генетика, АРНАС Гарибалди, Катанија, 95123, Италија;5 Медицинска генетика, ASP, Сиракуза, 96100, Италија;6 Оддел за биомедицински и биотехнолошки науки, Универзитет во Катанија, медицинска генетика, Катанија, Италија, 95123;7Оази Истражувачки институт-IRCCS, Троина, 94018, Италија Комуникации: Стефанија Стела, тел +39 095 378 1946, е-пошта [email protected];[email protected] Цел: герминативни мутации во BRCA1 и BRCA2 и воспоставен карцином на дојка (BC), јајчник (OC) и други поврзани со животен ризик од рак. Тестирањето за BRCA генот е клучно за проценка на индивидуалниот ризик, како и за пронаоѓање на методи за превенција кај здрави носители и приспособување третмани во различни региони на пациенти со рак.BRCA1 и иако постојат податоци за BRCA патогените варијанти во сицилијанските семејства, недостигаат студии кои конкретно ги таргетираат популациите во источна Сицилија. Целта на нашата студија беше да ја истражиме инциденцата и дистрибуцијата на BRCA патогените промени на герминативните линии кај група пациенти BC од источна Сицилија и да ја процени нивната поврзаност со специфичните карактеристики на BC со користење на следнава генерација ULTS: Севкупно, 35 пациенти (9%) имале BRCA патогена варијанта, 17 (49%) во BRCA1 и 18 (51%) во BRCA2. BRCA1 промените се распространети кај тројно-негативни BC пациенти, додека BRCA2 мутациите се почести кај луминалните BC пациенти. Заклучоци: Нашите наоди даваат преглед на BRCA мутациониот статус кај пациенти со BC од источна Сицилија и ја потврдуваат улогата на NGS анализата во идентификувањето на пациентите со наследен BC. Генерално, овие податоци се во согласност со претходните докази кои го поддржуваат BRCA скринингот за правилна превенција и третман на рак кај носители на мутации.
Ракот на дојка (BC) е најчестиот малигнитет ширум светот и најсмртоносниот рак кај жените.1 Биолошките карактеристики кои ја одредуваат прогнозата и клиничкото однесување на BC се опширно проучувани и делумно разјаснети со текот на времето. Всушност, неколку сурогат маркери моментално се користат за класификација на BC во различни молекуларни подтипови. HER2) засилување, индекс на пролиферација Ki-67 и степен на тумор (G).2 Комбинацијата на овие варијабли ги идентификуваше следните BC категории: 1) Луминалните тумори, кои покажуваат ER и/или PgR експресија, сочинуваат 75% од BCs. % и во присуство на HER2 засилување, без оглед на индексот на пролиферација;2) HER2+ тумори кои се ER и PgR негативни, но покажуваат HER2 засилување. Оваа група опфаќа 10% од сите тумори на дојка;3) Тројно-негативниот карцином на дојка (TNBC), кој не покажува ER и PgR експресија и HER2 засилување, претставува околу 15% од карциномот на дојка.2-4
Помеѓу овие подтипови BC, степенот на туморот и индексот на пролиферација претставуваат биомаркери со пресек кои се директно и независно поврзани со агресивноста и прогнозата на туморот.5,6
Покрај гореспоменатите биолошки карактеристики, улогата на наследените генетски промени што водат до развој на БК стана сè поважна во текот на изминатите неколку години.7 Околу 1 од 10 тумори на дојка се наследуваат поради промени во герминативните линии во специфични гени. BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C и RAD51D) примарно одговорни за наследниот BC. Меѓу овие гени, BRCA1 и BRCA2 (во понатамошниот текст BRCA1/2) покажаа најсилна корелација со развојот на тумори на дојка. вклучувајќи јајници, простата, панкреас, колоректален и меланом. Од 13 до 80 години, кумулативната инциденца на BC е 72% кај жени со BRCA1 патогена варијанта (PV) и 69% кај жени со BRCA2 PV.14
Имено, една неодамнешна публикација сугерира дека ризикот од BC зависи од типот на PV. Всушност, во споредба со патогените скратувачки варијанти, впечатливите погрешни варијанти, особено во генот BRCA1, се поврзани со намален ризик од BC, особено кај постарите жени.15
Присуството на BRCA1 или BRCA2 PV беше поврзано со различни биолошки и клиникопатолошки карактеристики.16,17 BRCA1-асоцираните BC имаат тенденција да бидат клинички агресивни, слабо диференцирани и високо пролиферативни. Овие тумори обично се тројно негативни и имаат рана возраст на почеток. Способни пролиферативни индекси. Овие тумори се почести во луменот Б и обично се јавуваат кај постарите возрасни лица.
Во текот на изминатите неколку години, имплементацијата на секвенционирањето од следната генерација (NGS) во клиничката пракса им овозможи на зголемен број пациенти со BC да подлежат на молекуларно тестирање за синдроми на подложност на рак, вклучително и BRCA1/2.21 Истовремено, дефинициите засновани на прецизни критериуми во врска со семејната историја, демографските и клиничкопатолошките карактеристики2, вреди да се идентификуваат подобро овој контекст2.BRCA1. множење на скринингот BRCA1/2 во одредени популации, истакнувајќи ги разликите помеѓу географските региони.24-27 Иако постојат извештаи за групата BC во западна Сицилија, достапни се помалку податоци за скринингот BRCA1/2 кај популацијата на источна Сицилија.28,29
Овде ги опишуваме резултатите од скринингот BRCA1/2 кај пациенти со BC од источна Сицилија, дополнително поврзувајќи го присуството на BRCA1 или BRCA2 мутации со главните клиникопатолошки карактеристики на овие тумори.
Оваа ретроспективна студија беше спроведена во „Центарот за експериментална онкологија и хематологија“ во болницата Policlinico. Rodolico – San Marco во Катанија. Од јануари 2017 до март 2021 година, вкупно 455 пациенти со дојка и јајчник, меланом, панкреасот или рак на простата биле упатени на нашата лабораторија за генетски тест CA2. беше спроведено во согласност со Декларацијата од Хелсинки, а сите учесници дадоа писмена информирана согласност пред молекуларната анализа.
Хистолошките и биолошките карактеристики (ER, PgR, HER2 статус, Ki-67 и степен) на BC беа оценети на биопсија на јадрото или хируршки примероци, земајќи ги предвид само агресивните туморски компоненти. Ki-67≥20%), луминален B-HER2+ (ER и/или PgR+, HER2+), HER2+ (ER и PgR-, HER2+) или тројно негативен (ER и PgR-, HER2-).
Пред да се процени статусот на мутации на BRCA1 и BRCA2, мултидисциплинарен тим вклучувајќи онколог, генетичар и психолог спроведе консултации за туморско генетика за секој пациент за да се утврди присуството на BRCA1 и/или BRCA1.или индивидуи со висок ризик од PV во генот BRCA2. Изборот на пациентите беше извршен според упатствата на италијанското здружение за медицинска онкологија (AIOM) и локалните препораки на Сицилија.(ii) машки со BC;(iii) оние со BC и OC;(iv) жени со BC <36 години, TNBC <60 години или билатерални BC <50 години;(v) лична медицинска историја на п.н.е. <50 години и најмалку еден роднина од прв степен: (а) п.н.е < 50 години;(б) немуцинозен и неграничен OC од која било возраст;(в) билатерални BC;(г) машко п.н.е.;(д) рак на панкреасот;(ѓ) рак на простата;(vi) две или повеќе Лична историја на BC > 50 години и семејна историја на BC, OC или рак на панкреас за роднини кои се меѓусебно роднини од прв степен (вклучувајќи роднини со кои таа е роднина од прв степен);(vii) Лична историја на ОК и најмалку еден роднина од прв степен: (а) п.н.е. <50 години;(б) NOC;(в) билатерални BC;(г) машко п.н.е.;(vii) женско со висококвалитетен серозен OC.
Добиен е примерок од 20 mL периферна крв од секој пациент и собран во EDTA цевки (BD Biosciences). Геномската ДНК беше изолирана од 0,7 mL примероци од целосна крв со помош на комплетот за изолација QIAsymphony DSP DNA Midi (QIAGEN, Hilden, Италија) во согласност со упатствата на производителот. , MA, САД) Изведете квантификација.Збогатувањето на целта и подготовката на библиотеката ги врши Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, подготвен да се вчита во Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit за автоматска подготовка на библиотеката според упатствата на производителот. 059.3) гени. Накратко, 15 μL од секој разреден примерок ДНК (10 ng) беа додадени на баркодираните плочи за подготовка на библиотеката и сите реагенси и потрошен материјал беа вчитани на инструментот Ion Chef™. (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) во согласност со упатствата на производителот. Конечно, библиотеките се комбинираат во еквимоларни соодноси во цевките за примероци од библиотеката Ion Chef™ (цевки со баркод) и се вчитуваат на инструментот Ion Chef™. Секвенционирањето беше изведено со помош на Ion Torrent S5 (Thermo Fisherp) (Thermo Fisherp) mo Fisher Scientific).Анализата на податоците беше извршена од Amplicon Suite (SmartSeq srl) и Ion Reporter Software.
Целата номенклатура на варијанти ги следеше тековните упатства на Конзорциумот за варијации на човечки геном, достапни на интернет (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). Клиничкото значење на варијантите BRCA1/2 беше дефинирано со користење на класификацијата на Меѓународниот конзорциум ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting All Database. како што се ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD и UMD. Класификацијата вклучува пет различни категории на ризик: бенигна (категорија I), веројатно бенигна (категорија II), варијанта со несигурно значење (VUS, категорија III), веројатно патогена (категорија IV) и патогена анализа на протеинскиот ефект на V-функционална структура и V-категорија. пристап до 30 бази на податоци.32
За да се додели потенцијалното клиничко значење на секој VUS, беа користени следните пресметковни алгоритми за предвидување на протеини: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu.pph2.VhvgvD. gd_input.php).Варијантите класифицирани како класа 1 и 2 се сметаа за див тип.
Секвенционирањето на Sanger го потврди присуството на секоја патогена варијанта. Накратко, пар специфични прајмери ​​беше дизајниран за секоја откриена варијанта со користење на референтните секвенци на гените BRCA1 и BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 и NG_012772.3, соодветно, следено од PCR. Секвенционирање на Санџер.
Пациентите кои беа негативни на тестот за BRCA1/2 генот беа тестирани со мултиплексна лигација-зависна амплификација сонда (MLPA) во согласност со упатствата на производителот за да се процени присуството на големи геномски преуредувања (LGR). Накратко, примероците на ДНК се денатурирани и до 60 BRCA1 и BRCA2 се користат приближно. Производите за засилување, кои се состојат од уникатен сет на PCR ампликони, потоа беа анализирани со капиларна електрофореза и со софтверот Cofalyser.Net во врска со соодветните табели за Cofalyser специфични за серијата (www.mrcholland.com).
Избраните клиникопатолошки променливи (хистолошка оценка и индекс на пролиферација Ki-67%) беа поврзани со присуството на BRCA1/2 PV, пресметани со користење на софтверот Prism v. 8.4 користејќи го точниот тест на Фишер, претпоставувајќи дека p-вредноста <0,05 е значајна.
Помеѓу јануари 2017 и март 2021 година, 455 пациенти биле скринирани за мутации на герминалната линија BRCA1/2. Тестирањето на мутацијата беше извршено во Центарот за експериментална онкологија и хематологија на болницата Поликлинико. Според упатството на Сицилија (http://www.gurs.regione.Itndiceia. 0 Gennaio 2020), Rodolico од Катанија – Сан Марко“ вкупно, 389 пациенти Имаше рак на дојка, 37 рак на јајниците, 16 рак на панкреас, 8 рак на простата и 5 меланом.Дистрибуцијата на пациенти според типот на рак и резултатите од анализата е прикажана на Слика 1.
Слика 1 покажува дијаграм на тек кој прикажува преглед на студијата. Пациентите со тумори на дојка, меланом, панкреас, простата или јајници беа тестирани за мутации во гените BRCA1 и BRCA2.
Кратенки: PVs, патогена варијанта;VUS, варијанта со неизвесно значење;WT, секвенца од див тип BRCA1/2.
Ние селективно ги фокусиравме нашите студии на групи на рак на дојка. Пациентите имаа средна возраст од 49 години (опсег 23-89) и беа претежно жени (n=376, или 97%).
Од овие испитаници, 64 (17%) имале BRCA1/2 мутации и сите биле женски. Триесет и пет (9%) имале PV и 29 (7,5%) имале VUS. Седумнаесет (48,6%) од 35-те патогени варијанти се појавиле во BRCA1 и 18 (51,4%) (51,4%) во BRCA2 и 7,4%) во BRCAUS2, додека 29 (7,5%) имале VUS. %) во BRCA2 (слики 1 и 2). LGR не беше присутен во MLPA анализата.
Слика 2. Анализа на BRCA1 и BRCA2 мутации кај 389 пациенти со рак на дојка.(Б) 389 пациенти со рак на дојка Триесет и пет (9%) имале BRCA1/2 патогени варијанти (PVs). Меѓу нив, 17 (48,6%) биле носители на BRCA1 PV (темно црвени) и 18 (51,4%) биле носители на BRCA2 (светло црвена);(В) 29 (7,5%) од 389 испитаници носеле VUS, 5 (17,2%) BRCA1 гени (темно портокалова) и 24 (82,8%) BRCA2 гени (светло портокалова).
Кратенки: PVs, патогена варијанта;VUS, варијанта со неизвесно значење;WT, секвенца од див тип BRCA1/2.
Следно ја истражувавме распространетоста на BC молекуларните подтипови кај пациенти со BRCA1/2 PV. Распределбата опфати 2 (5,7%) луминална А, 15 (42,9%) луминална B, 3 (8,6%) луминална B-HER2+, 2 (5,7%) HER2+ и 13 (NBC2,4.5%) пациенти (37,1.1%) луминална имале луминален B BC, 2 (11,8%) имале HER2+ болест, а 10 (58,8%) имале TNBC. Туморите без BRCA1 мутации биле или луминални A или луминални B-HER2+ (слика 3). Во BRCA2-позитивната подгрупа, 10 (55,6%) луминални B,7,3H) тумори биле 3. 16,7%) TNBC и 2 (11,1%) беа луминални А (Слика 3). Во оваа група не беа присутни тумори на HER2+. Така, BRCA1 мутациите се распространети кај пациентите со TNBC, додека BRCA2 промените се доминантни кај индивидуите на луменот Б.
Слика 3.
Кратенки: PVs, патогена варијанта;HER2+, човечки епидермален фактор на раст рецептор 2 позитивен;TNBC, тројно-негативен карцином на дојка.
Последователно, го проценивме типот и генската локализација на BRCA1 и BRCA2 PVs. Во BRCA1 PV, забележавме 7 единечни нуклеотидни варијанти (SNVs), 6 бришења, 3 дупликати и 1 вметнување. Само една мутација (c.5522delG) претставува најчеста појава во PV5. 039delCTAAT.Оваа промена вклучува бришење на пет нуклеотиди (CTAAT) во BRCA1 егзонот 15, што резултира со замена на аминокиселината леуцин со тирозин во кодонот 1679, а поради промена на рамката на преводот со предвиден алтернативен стоп-кодон, не беше забележано само еден друг случај на кратење на протеинот. консензуален регион за спојување (c.4357+1G>T) (Табела 1).
Во однос на BRCA2 PV, забележавме 6 бришења, 6 SNV и 2 дупликации. Ниту една од пронајдените промени не е нова. Три мутации се повторија кај нашата популација, c.428dup и c.8487+1G>A забележани кај 3 субјекти, проследени со c.5851, а потоа се вклучени c.5851-2 AG2-5854 повторувани случаи. на C во егзонот 5 од BRCA2, предвидено е да шифрира скратен, нефункционален протеин. Мутацијата c.8487+1G>A се јавува во интроничниот регион на BRCA2 интронот 19 (± 1,2) и влијае на консензусната секвенца на спојување, што резултира со изменета абдеална протеинска секвенца. ТТ патогената варијанта се должи на бришење на 4 нуклеотиди од нуклеотидните позиции 5851 до 5854 во кодираниот егзон 10 на генот BRCA2 и резултира со преобразување на рамката со предвиден алтернативен стоп-кодон (p.S1951WfsTer). кај истиот пациент.34 Првата мутација вклучува замена на аденозин (А) во BRCA2 егзонот 7 со гванин (G) кој содржи нуклеотид што резултира со промена на валин во изолеуцин во кодонот 211, изолеуцин Амино киселината е амино киселина со многу слични својства. Оваа промена влијае на нормалните резултати во твојата минтронска спличка. замена пред егзонот 13 на генот што го кодира BRCA2. Промената c.7008-2A>T може да генерира повеќе транскрипти со различна должина. Понатаму, во групата на BRCA2 PV, 4 од 18 промени (22,2%) беа интронски.
Потоа ги мапиравме штетните мутации на BRCA1/2 во функционалните домени и областите што се врзуваат за протеините (сл. 4). Во генот BRCA1, 50% од PV беа лоцирани во кластерскиот регион на рак на дојка (BCCR), додека 22% од мутациите беа лоцирани во регионот на кластерот на ракот на јајниците (OCCR) (Сл. BCCR регионот и 42,8% од мутациите беа лоцирани во OCCR (сл. 4B). Следно, ја проценивме локацијата на PV во доменот на протеинот BRCA1 и BRCA2. Беа откриени 3 интронични и 3 егзонични промени во домените кои се врзуваат за олиго/олигосахариди (OB) и кулата (T) (Слика 4Б).
Слика 4 Шематски приказ на протеините BRCA1 и BRCA2 и локализација на патогените варијанти. Оваа слика ја покажува дистрибуцијата на BRCA1 (A) и BRCA2 (B) патогените варијанти кај пациенти со рак на дојка. Егзоничните мутации се прикажани со сина боја, додека интроничните варијанти се прикажани со портокалова. Висината на шипката го претставува бројот на BRCA протеинот1 и нивните BRCA домени. BRCA1 протеинот содржи домен на јамка (RING) и секвенца за нуклеарна локализација (NLS), домен со свиткана намотка, SQ/TQ домен на кластерот (SCD) и BRCA1 C-терминален домен (BRCT). доменот на кулата (T) и An NLS на страната C. Областите наречени кластер на рак на дојка (BCCR) и регион на кластер на рак на јајниците (OCCR) се прикажани на дното.*Претставува мутации кои ги одредуваат стоп-кодоните.
Потоа ги испитавме клиникопатолошките карактеристики на BC кои може да корелираат со присуството на BRCA1/2 PV. Беа достапни комплетни клинички записи за 181 BRCA1/2-негативни пациенти (не-носители) и сите носители (n = 35). Имаше корелација помеѓу стапката на пролиферација на туморот и степенот.
Ја пресметавме дистрибуцијата на Ki-67 врз основа на средната вредност на нашата група (25%, опсег <10-90%). Субјектите со Ki-67 < 25% беа дефинирани како „низок Ki-67“, додека поединците со вредности ≥ 25% се сметаа за „високи Ki-67″. Значајни P1 помеѓу автомобилот (1p, CA) кои не се пронајдени. риери (сл. 5А).
Слика 5 Корелација на Ki-67 со степен на дистрибуција кај жени со карцином на дојка со и без BRCA1 и BRCA2 PVs. (A) Boxplot покажува медијални вредности на Ki-67 кај 181 BC пациенти кои не се носители наспроти BRCA1 (18) или BRCA2 (17) PV пациенти. Пациентите со рак на BC во групи од хистолошки степен (G2 и G3) според статусот на мутации BRCA1 и BRCA2 (WT субјекти, BRCA1 и BRCA2 PV носители).
Исто така, испитавме дали степенот на туморот е корелиран со присуството на BRCA1/2 PV. Бидејќи G1 BC беше отсутен во нашата популација, ги поделивме пациентите во две групи (G2 или G3). Во согласност со резултатите од Ki-67, анализата откри статистички значајна корелација помеѓу степенот на туморот и BRCA1 мутацијата на ненамерен карцином. 005) (Слика 5Б).
Напредокот во технологијата за секвенционирање на ДНК овозможи невиден напредок во генетското тестирање BRCA1/2, со суштински импликации за пациентите со семејна историја на рак. румот варира во голема мера низ географските региони.37 Во Италија, стапката на BRCA1/2 PV се движеше од 8% до 37%, што покажува широка варијабилност во земјата.38,39 Со население од речиси 5 милиони, Сицилија е петти по големина регион во Италија во однос на бројот на жители. заден дел од островот.
Нашата студија е еден од првите извештаи за инциденцата на BRCA1/2 PV кај пациенти BC во источна Сицилија.28 Ние ја фокусиравме нашата анализа на BC, бидејќи ова е далеку најчеста болест во нашата група.
При тестирање на 389 пациенти п.н.е., 9% носеле BRCA1/2 PV, рамномерно распоредени помеѓу BRCA1 и BRCA2. Овие резултати се конзистентни со оние претходно пријавени кај италијанската популација.28 Интересно е што 3% (13/389) од нашата група беа машки. Ризик од мутација. Сепак, ниту еден од овие мажи не разви BRCA1/2 PV, така што тие беа кандидати за понатамошна молекуларна анализа за да се исклучи присуството на поретки мутации како што се PALB2, RAD51C и D, меѓу другите.
Кога ја анализиравме дистрибуцијата на BC молекуларните подтипови кај BRCA1/2 мутантните жени, потврдивме познати асоцијации помеѓу TNBC и BRCA1 PV (58,8%) и помеѓу луминалниот B BC и BRCA2 PV (55,6%).
Потоа се фокусираме на типот и локацијата на BRCA1/2 PV. Во нашата група, најчестиот BRCA1 PV беше c.5035_5039delCTAAT. Иако Incorvaia et al.не ја опишаа оваа варијанта во нивната група од Сицилија, други автори ја пријавија како герминална линија BRCA1 PV.34 Неколку BRCA1 PV беа пронајдени во нашата група - на пр. c.181T>G, c.514del, c.3253dupA и c.5266dupC - кои се забележани во две BRCA1, Sici. G и c.5266dupC) најчесто се наоѓаат кај Ашкенази Евреите од Источна и Централна Европа (Полска, Чешка), словенечки, австриски, унгарски, белоруски и германски), 44,45 и, во Соединетите Американски Држави и Аргентина, неодамна беше дефинирана како „повторлива герминативна варијанта“ кај италијански пациенти со BC и OC. во Палермо и Месина. Интересно, дури и Инкорваја и сор.ја најде варијантата c.3253dupA во некои семејства во Катанија.28 Најрепрезентативните BRCA2 PVs се c.428dup, c.5851_5854delAGTT и интроничната варијанта c.8487+1G>A, кои се подетално пријавени 28 кај пациент во Палермо, беше забележан во Палермо585AG1,TT585, c. домаќинствата во северозападна Сицилија, главно во регионите Трапани и Палермо, додека c.5851_5854delAGTT PV беше забележана во домаќинствата во северозападна Сицилија. Варијантата 8487+1G>A беше почеста кај субјектите од Месина, Палермо и Калтанисет.28 Rebbe.претходно опишана промена на c.5851_5854delAGTT во Колумбија.37 Друга BRCA2 PV, c.631+1G>A, е пронајдена кај пациенти со BC и OC од Сицилија (Агриџенто, Сиракуза и Рагуза).28 Имено, забележавме коегзистенција на две BRCA2>c. ) кај истиот пациент, за кој претпоставувавме дека е сегрегиран во цис режим, како што претходно беше пријавено така.34,46 Овие BRCA2 uble мутации се навистина често забележани во италијанскиот регион и беше откриено дека воведуваат предвремени стоп-кодони, кои влијаат на спојувањето на гласникот РНК и предизвикувајќи неуспех на BRCA2 протеинот48.
Ние, исто така, ги мапиравме BRCA1 и BRCA2 PV во наводните OCCR и BCCR региони на протеински домени и гени. Овие региони беа опишани од Rebbeck et al.како ризични области за развој на рак на јајниците и на дојката, соодветно.49 Сепак, доказите за поврзаноста помеѓу локацијата на варијантите на герминалната линија и ризикот од рак на дојка или јајници остануваат контроверзни.28,50-52 Во нашата популација, BRCA1 PVs беа претежно лоцирани во регионот BCCR, додека BRCA2 PVs беа претежно лоцирани во регионот на BCCR. OCCR и BCCR региони и карактеристики на BC. Ова може да се должи на ограничениот број на пациенти со BRCA1/2 мутации. Од перспектива на протеинскиот домен, BRCA1 PVs се дистрибуирани по целиот протеин, а BRCA2 измените се преференцијално пронајдени во доменот на повторување на BRC.
Конечно, ги поврзавме клиникопатолошките карактеристики на BC со BRCA1/2 PV. Поради ограничениот број на вклучени пациенти, откривме само значајна корелација помеѓу Ki-67 и степенот на туморот. Ки-67 е 20%. Сепак, овој праг не се однесува на нашата популација на пациенти со мутација BRCA1/2, која има средна вредност на Ки-67 од 25%. Овој тренд на високи стапки на Ки-67 може да се објасни со преваленцата во нашите луминални Б и ТНБЦ групи, од кои неколку луминални А тумори може да сугерираат дека некои 230-6 подобри докази биле присутни). раслојувајте ги пациентите според нивната прогноза.53,54 Од резултатите од нашата анализа, значајна корелација не е изненадувачка. Се јавува помеѓу високите Ki-67 и оценките и присуството на BRCA1 PV. Всушност, туморите поврзани со BRCA1 се типични за TNBC и покажуваат поагресивни карактеристики.16,17
Како заклучок, оваа студија обезбедува извештај за мутациониот статус на BRCA1/2 во група BC од источна Сицилија. Севкупно, нашите наоди се конзистентни со постоечките докази, како во однос на преваленцата на мутации така и во однос на клиникопатолошките карактеристики во BC. кои се различни и поретки од BRCA1/2. Ова ќе овозможи идентификација и правилно управување со зголемениот број субјекти со зголемен ризик од рак поради генетски мутации.
Потврдивме дека пациентите потпишале информирана согласност за ослободување на нивните примероци од тумор анонимно за истражувачки цели. Сите пациенти потпишале писмена информирана согласност во согласност со Декларацијата на Хелсинки. Според политиката на AOU Policlinico „G.Rodolico – S.Marco“, оваа студија беше изземена од етички преглед бидејќи BRCA1/2 им даде согласност на писмената клиничка употреба на сите пациенти. на нивните податоци за истражувачки цели.
Му благодариме на проф. Паоло Вињери за помошта во грижата за пациентите со рак на дојка како што побара Етичкиот комитет.
Федерика Марторана известува за хонорари од Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Другите автори не изјавуваат дека нема конфликт на интереси во ова дело.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN ја проценува инциденцата и смртноста на 36 видови на рак во 185 земји низ светот.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi:32226/doi: